1 Consideraciones Especiales de la Investigación en Niños Pat Flynn, M.D. Departamento de Enfermedades Infecciosas St. Jude Children’s Research Hospital Traducida y Narrada al español por Gabriela Maron, M.D.

2 ¿Por qué hacer investigación en niños? Desarrollo de tratamientos de enfermedades de la infancia:  Retinopatía del prematuro  Fibrosis quística  LLA Los datos de las investigaciones en adultos no pueden generalizarse:  Puede resultar en sobre o infra dosificación de medicamentos.  La fisiopatología puede ser diferente. (Ej. hipertensión)  Las toxicidades pueden ser diferentes.

3 Regulaciones Federales en EEUU 1997- Acta de Modernización de la FDA  Requiere que los fabricantes de nuevos medicamentos que puedan beneficiar a niños presenten datos sobre su seguridad y efectividad antes de su aprobación.  Si el estudio propuesto es para una droga que ya está en el mercado, ésta adquiere 6 meses adicionales de exclusividad. 1998 – Políticas del Instituto Nacional de Salud (NIH) para la inclusión de niños en investigación  Todo las investigaciones financiadas por el Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS) deben incluir niños, a menos de que existan criterios de exclusión justificados. Chesney and Christensen, Pediatrics 113:1128-32, 2004

4 Regulaciones Federales en EEUU 1998 - La Regla Final: Investigación en Niños  Requiere que los fabricantes de medicamentos que están ya en el mercado presenten datos de estudios realizados en niños que muestren beneficio terapéutico sustancial, mejoría significativa en la terapéutica o un uso considerable (>50,000 pacientes). 2002- Acta para Mejores productos farmacéuticos en Niños  Creación de la Oficina de Terapéutica Pediátrica del NHI para investigaciones de medicamentos en niños. Chesney and Christensen, Pediatrics 113:1128-32, 2004

5 Consideraciones en la Investigación Pediátrica La designación “vulnerable” agrega un nivel de protección, y al mismo tiempo niega el libre acceso. Los niños no tienen la capacidad legal de dar consentimiento. Muchos de ellos son incapaces de entender lo que es una investigación. Los ensayos clínicos en la edad pediátrica son mas difíciles de completar.

6 Los Niños Definidos como Población Vulnerable 45cfr46 subparte D Sección 46.404 La investigación no debe involucrar un riesgo mayor al mínimo para los niños.  ¿Pero qué es riesgo mínimo?  Y ¿se refiere esto a niños sanos, o a la población blanco de una investigación? http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.htm#subpartd

7 ¿Qué es un Riesgo Mínimo? “La probabilidad y la magnitud del daño o incomodidad anticipada en la investigación no es mayor que la enfrentada en la vida diaria o en la ejecución de un examen físico, prueba psicológica, o exámenes de rutina” Esto incluye los procedimientos que son parte de la atención pediátrica rutinaria, exámenes no invasivos de laboratorio, extracción de sangre, inmunizaciones con vacunas con licencia, y exámenes en mesas inclinadas. http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.htm#subpartd

8 ¿A Cuáles Niños nos Referimos? Los estándares de riesgo mínimo deben aplicarse utilizando como referencia niños promedio, que sean normales y sanos. El caso de Grimes vs. Kennedy Krieger Institute apoya esta interpretación. http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.htm#subpartd

9 ¿A Cuáles Niños nos Referimos? Sección 46.405  Las investigaciones que involucran un riesgo mayor al mínimo pero el riesgo está justificado por el beneficio anticipado a los participantes, y en las cuales la relación riesgo-beneficio anticipada es al menos tan favorable como la que presentan los procedimientos alternativos disponibles.  La interpretación es bastante subjetiva y probablemente es interpretada en forma diferente por los distintos comités de ética en investigación. http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.htm#subpartd

10 ¿A Cuáles Niños nos Referimos? Sección 46.406  Las investigaciones que involucran un riesgo mayor al mínimo sin una expectativa de beneficio directo, pero en las que (a) el riesgo representa un incremento muy leve al riesgo mínimo (b) la investigación involucre una experiencia razonablemente proporcional a aquéllas inherentes a la atención médica, dental, psicológica, de situaciones sociales o educativas, y (c) la investigación probablemente produzca conocimiento de importancia vital y generalizable sobre la enfermedad o condición del niño.  En este caso se requiere el consentimiento informado de ambos padres o guardianes. http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.htm#subpartd

11 ¿A Cuáles Niños nos Referimos? Sección 46.407  Las investigaciones que no son aprobables pero en las cuales el Comité de Ética y la Secretaría del Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS) determinan que estas representan una oportunidad para entender, prevenir, o aliviar un problema serio que afecta la salud o el bienestar de los niños, y que se conducirán de acuerdo a principios éticos sólidos.  Estos casos requieren consentimiento informado de padres o guardianes. http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.htm#subpartd

12 ¿A Cuáles Niños nos Referimos? Sección 46.407  Las guías actuales exigen un proceso muy complejo y que consume mucho tiempo. La secretaría del DHHS consulta con un panel de expertos. Luego existe un periodo para comentarios públicos. Los comentarios públicos pueden requerir que se revelen datos que podrían perjudicar al investigador. La mayoría de los estudios sometidos están en espera de la decisión de la secretaría del DHHS. http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.htm#subpartd

13 ¿Qué sabemos de este terreno? Se realizaron entrevistas telefónicas a 188 presidentes de Comités de Ética Institucionales en EEUU. Consistía en 21 preguntas acera de la interpretación de riesgo-beneficio en el área de la investigación pediátrica:  62% aplicaron le evaluación del riesgo basándose en experiencias pasadas del niño (Ej.: PL con sedación consiente se consideraba como riesgo mínimo en niños enfermos al compararlos con niños sanos). Shah S et al. JAMA 291:476-82,2004

14 Categorización de Riesgo Mínimo por Presidentes de los CEI Shah S et al. JAMA 291:476-82,2004

15 Evaluación de los Beneficios Directos 60% de los encuestados consideraron que la consejería psicológica adicional no era necesaria para los propósitos de la investigación ni para ofrecer un prospecto de beneficio directo. El examen médico adicional y las medicinas no son necesarias para los propósitos de la investigación, ni consideradas como un beneficio directo según el 51% de los encuestados. El pago por participar fue considerado como un beneficio directo por el 10%.

16 Hallazgos Adicionales Los presidentes de comités de ética institucional mayores de 60 años fueron más propensos a colocar los procedimientos en una categoría de menor riesgo. Los presidentes que se basaban más fuertemente en la definición federal de riesgo mínimo colocaban los procedimientos en una categoría más alta de riesgo. Los presidentes de comités de ética independientes eran más propensos a considerar el pago como un beneficio directo.

17 Problemas con las Regulaciones No hay suficiente asesoramiento gubernamental acerca de la interpretación e implementación de las regulaciones. Existe un déficit en cuanto a datos sobre la implementación de las regulaciones. Existe mucha variabilidad entre las interpretaciones del investigador y del comité de ética en cuanto a los criterios para aprobar las investigaciones.

18 Los niños no tienen capacidad para dar consentimiento legal Los padres tienen la responsabilidad de proteger los intereses de los niños. Permiso de los padres y asentimiento del niño Consentimiento ADULTOSNIÑOS

19 Asentimiento Se define como el acuerdo afirmativo del niño para participar en una investigación. Provee información a la persona joven. Ofrece una toma de decisión compartida con los padres. Respeta la transición del niño hacia la madurez. Les permite tener alguna influencia sobre lo que les pueda suceder. Honra la opción de la persona joven de disentir. Este es un proceso activo y no es un fracaso el decir “no”.

20 Desarrollo del Juicio Moral Los niños sólo tienen derechos si los adultos se los permiten. Los derechos se basan en la justicia elemental y se asocian a ser “buenos”. El concepto de “derecho” es abstracto.

21 Proceso para solicitar Asentimiento Debe ser apropiado según el desarrollo, la edad, y otras características específicas del niño que se va a abordar. Debe proveer oportunidades para que los niños expresen y discutan su voluntad o no de participar. Debe aclarar a los padres y a los niños (según sea lo apropiado) el grado de control que cada uno tendrá sobre la decisión de participar. Cuando sea apropiado, se debe les describir a los niños y a sus padres el tipo de información acerca del niño, que se va a compartir o no con los padres. IOM, Ethical Conduct of Clinical Research Involving Children, Marzo, 2003

22 Autoridad para Asentir Investigaciones terapéuticas con un beneficio directo disponible únicamente dentro del contexto de la investigación. NO Investigaciones terapéuticas sin beneficio directo. SI Investigaciones no terapéuticas. SI

23 Prácticas de los Comités de Ética Institucionales acerca del Asentimiento Entrevista telefónica de 188 presidentes de comités institucionales de ética en EEUU. ¿Cuáles niños tienen capacidad de asentir? 91 Comités tenían un método para decidir.  La edad era el criterio más común (88%), la mayoría acordaban en niños de 7 años y mayores.  Juicio del investigador - 25%  Examen cognoscitivo - 1%  Otros – 12% Whittle et al. Pediatrics 113:1747-52, 2004

24 Adolescentes, Emancipación, Menores con Madurez y Condiciones para Prescindir del Consentimiento Emancipación – Menores que son tratados como adultos para todos los propósitos:  Se mantienen a si mismos y/o no viven en casa de sus padres.  Casados.  Embarazada o padre/madre.  Servicio militar.  Declarado como emancipado por un tribunal.

25 Emancipación vs. Menor con Madurez El menor con madurez no está emancipado, pero tiene la capacidad de tomar decisiones o está buscando tratamiento para ciertas condiciones médicas para las cuales no buscaría tratamiento si se requiriera el permiso de sus padres.  ITS, embarazo, uso de drogas, abuso de alcohol. La ley varía según el estado en EEUU. Esta ley es únicamente para el cuidado clínico, no existe información sobre su aplicación en la investigación.

26 Condiciones para Prescindir del Consentimiento Informado - 46.116 (d) Las investigaciones que no involucran riesgo mayor que el mínimo. El prescindir del consentimiento no afectará adversamente los derechos ni el bienestar del sujeto. La investigación no se puede llevar a cabo de manera práctica si no se prescinde del consentimiento. Cuando sea apropiado, a los participantes se les brindará información adicional después de su participación. http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.htm#subpartd

27 Condiciones para Prescindir del Consentimiento Informado - 46.408 Los Comités pueden desistir del consentimiento de los padres cuando:  La investigación esta diseñada bajo condiciones, o para una población en la cual el permiso de los padres no es un requisito razonable para proteger a un sujeto.  Existe un mecanismo apropiado para proteger a los niños que van a participar.  Los mecanismos dependen de las intervenciones de la investigación, el riesgo/beneficio, la edad del participante y su madurez, estado civil o condición de base.  El prescindir del consentimiento no va en contra de ninguna ley. http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.htm#subpartd

28 Aplicaciones Prácticas La mayoría de Comités de Ética en Investigación considerarán aprobar investigaciones con consentimiento únicamente del emancipado o menor con madurez si éstas involucran intervenciones a las cuales el adolescente sería legalmente capaz de consentir en circunstancias ajenas a la investigación. El investigador y el Comité de Ética deben actuar muy cuidadosamente para proteger el bienestar del menor. Si el menor puede legalmente dar su consentimiento para ser tratado, el requerir permiso de su padres podría constituir una violación a su privacidad.

29 Requerimientos del Comité de Ética para Consentimiento de los Padres (n=183) Mammel KA and Kaplan DW, J Adolesc Health:323-30, 1995 Escenario Requerido (%) Prescindieron (%) Encuesta longitudinal sobre prácticas sexuales 7228 Seroprevalencia del VIH7030 Tto. De Clamydia con dosis única6139 Abuso sexual y dx. Psicológico5842 Métodos de planificación familiar5248 Entrevista sobre aborto3466 Encuesta sobre aborto2278

30 ¿Por qué Participan los Niños y Adolescentes en Estudios de Investigación? Rothmier et al, Pediatrics 111: 1037-41, 2003 Para conocer más de la enfermedad3.56 Ayudar al conocimiento médico3.52 Acceso a un tto. Nuevo3.2 Relación con el personal2.95 Beneficio económico2.68 Medicamentos gratuitos2.65 Estimulado por el doctor2.63 Visitas médicas gratuitas2.61

31 Reclutamiento y Retención de Adolescentes Estudio de participantes en el proyecto REACH (Respuestas del 1 al 10, desde nunca hasta siempre es cierto para mi). 438 participantes, 291 infectados con VIH, y 147 con alto riesgo, pero no infectados con VIH al momento. Estudio complejo, requiriendo visitas trimestrales durante 4 años, con duración de 1 a 4 horas que incluían entrevistas, examen físico, y evaluación ginecológica. En general se logró retener al 85% - 90% Se otorgó una compensación por el tiempo y esfuerzo invertido de acuerdo a las normas del Comité de Ética locales.

32 Razones para Reclutarse 1 = “nunca es cierto para mi”; 10 = “siempre es cierto para mi” Calidad de la atención9.5 Personal que se preocupa9.4 Educación en salud9.4 Respeto a la privacidad9.3 Altruismo9.3 Atención personal9.1 Compensación4.6 Transporte2.7 Refrigerio/comidas2.1

33 Compensación Se debe distinguir entre el reembolso y la compensación:  El reembolso reemplaza los recursos que el participante invierte – parqueo/estacionamiento, transporte, pagar a una niñera.  La compensación es un pago por participar en el estudio, el cual se puede dar en dinero o en fichas.

34 Pago por Participar La mayor preocupación es que esto puede influenciar indebidamente y distorsionar la decisión de participar – coerción. Sin embargo, respeta el tiempo y esfuerzo que cada participante invierte en la investigación. Se deben tener consideraciones especiales cuando se trata de niños.

35 Los participantes de una investigación vistos como trabajadores Las condiciones bajo las cuales los trabajadores realizan sus actividades no deben representar riesgos evitables ni serios a su bienestar general. Los participantes en investigaciones no deben ser expuestos a intervenciones que tengan una relación riesgo/beneficio que les sea desfavorable.

36 Los participantes de una investigación vistos como trabajadores Los trabajadores deben recibir al menos un sueldo que les permita subsistir. Los participantes de una investigación están realizando una labor no especializada a tiempo parcial (medio tiempo), y por lo tanto debieran recibir una compensación al menos equivalente al sueldo mínimo.

37 Los participantes de una investigación vistos como trabajadores El salario debe incrementarse en proporción a lo arduo del trabajo desempeñado. La naturaleza, duración, y frecuencia de las intervenciones realizadas se deberán considerar al determinar la compensación.

38 Los participantes de una investigación vistos como trabajadores El salario debe ser proporcional al valor social del trabajo desempeñado. Es permitido el establecer salarios para el participante de una investigación, comenzando a un nivel por encima del sueldo mínimo, según sea necesario para lograr reclutar un número suficiente de participantes en una forma oportuna.

39 Los participantes de una investigación vistos como trabajadores Los trabajadores deben contar con un seguro en caso de lesiones imprevistas. La sociedad debe proveer compensación adecuada en caso de que existan daños a los participantes de una investigación. Ackerman, IRB 11, 1989

40 Guías para la Compensación Habrá que determinar quien recibirá el pago, el padre o el niño. Si el padre es quien recibe el pago, este debe ser utilizado para el beneficio del niño. Un monto razonable no debe exceder el doble del sueldo mínimo establecido por el gobierno, calculado con incrementos de 4 horas. (Children’s Memorial Hospital, Chicago). El investigador propone, el Comité de Ética en Investigación aprueba.

41 La Compensación en la Práctica Encuesta a 128 instituciones que llevan a cabo investigaciones clínicas en pediatría.  66% permitieron una compensación.  La mayoría requerían que se brindara información sobre compensación en el proceso del consentimiento informado.  El Comité de Ética en Investigación hizo las recomendaciones en cuanto a cantidad, pro-rateo, y a quien se debe pagar. Weise et al. Pediatrics 110:577-82, 2002

42 Conclusiones Los avances en el cuidado de la salud en Pediatría únicamente pueden ser alcanzados a través de la investigación. Aun cuando se requieren protecciones adicionales en esta población, esto no debe constituir una barrera para el desarrollo de investigaciones. Las guías disponibles actualmente son interpretadas de formas muy distintas por los diferentes Comités de Ética en Investigación. Los estudios sobre la investigación en niños pueden proporcionar información a los Comités de Ética y a nivel de regulaciones federales.

43 Gracias