1 Control del Dolor en NiñosMetadona y Control del Dolor en Niños Dra. Lisbeth Quesada Tristán Congreso Médico Nacional, Nov. 2014

2 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoLos mismos principios que se usan en adultos, se usan en niños, con honrosas excepciones en los neonatos

3 “El Dolor es más terrible para la humanidad que la misma muerte”Metadona en Cuidado Paliativo Pediátrico “El Dolor es más terrible para la humanidad que la misma muerte” Albert Schweitzer Premio Nobel de la Paz 1952

4 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoOpioide sintético fuerte, descubierto en Alemania en 1937 Introducida en 1948 oral en 1950 Propiedades farmacocinéticas no se conocieron hasta 14 años después. Nombres comerciales: Dolophine Methadone Intensol Diskets Methadose

5 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoPasó de fármaco indeseable ( 1987) a fármaco providencial gracias a las políticas gubernamentales y el apoyo de los terapeutas y compañías farmacéuticas que la producen.  Dolfina proviene del término alemán Dolphium. El nombre deriva del término dolor -oris (dolor en latín) y fīnis, (fin en latín) con el significado de "fin del dolor".

6 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoPresentación Comercial: Tabletas Solución oral Parenteral Usos: Manejo del dolor intenso En programas de desintoxicación por opioides Tratamiento de dependencia iatrogénica a opioides.

7 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoLiposoluble, circula en sangre unida en un 90% otros dicen 80 a85%, a proteínas plasmáticas acumulación y lenta desaparición. No parece conjugarse con ácido glucorónico, por riñón se excreta por filtración glomerular y se reabsorbe por los túbulos; si se baja el pH < 6 del fluido tubular, disminuye la reabsorción y se facilita la eliminación.

8 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoCircula bien en tubo digestivo y se detecta en plasma a los 30 minutos por VO La concentración máxima se alcanza en 4 horas Se distribuye bien por el organismo y pasa con facilidad la barrera hemato-encefálica La unión con tejidos y cerebro es relativamente firme.

9 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoLa semivida plasmática aparente es de hrs con una media de 35 hrs. Ampliamente metabolizada en el hígado. Se excreta por la orina y bilis, hay pequeñas cantidades del fármaco inmodificado ( 10%)

10 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoMecanismo de Acción: Agonista opiáceo puro de origen sintético con potencia (10) ligeramente superior a la morfina en laboratorio, con el paciente, decimos que es (3) veces mas potente que la morfina, mayor duración de acción y menor efecto euforizante.

11 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoMecanismo de Acción: . Presenta afinidad y marcada actividad en los receptores µ. –mu- causando inhibición de las vías ascendentes del dolor, alterando la percepción y respuesta al dolor.

12 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoMecanismo de Acción:  La metadona es un potente agonista del receptor µ-opioide. Los receptores opiáceos incluyen µ (mu), kappa (kappa) y delta (delta), que han sido reclasificados por la Unión Internacional de Farmacología subcomité como OP1 (delta), OP2 (kappa) y OP3 (µ) Se han descrito cinco tipos diferentes de receptores opioides: mu, kappa, delta, sigma y épsilon; 

13 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoMecanismo de Acción: Los receptores µ  median los efectos clásicos de la morfina; se han descrito dos subtipos: los µ1 producen analgesia a nivel espinal y supraespinal, sedación, miosis, náuseas y vómitos, estreñimiento, retención urinaria, prurito, tolerancia y los µ2 se asocian a la depresión respiratoria y al desarrollo de tolerancia y dependencia física 

14 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoEfectos Adversos: Hipotensón, bradicardia, vasodilatación periférica. Depresión SNC, eleva presión intracraneana Mareo, sedación, somnolencia, liberación de hormona antidiurética. Efecto estabilizante con el uso crónico sobre en período menstrual.

15 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoEfectos Adversos: Náusea, vòmito, constipación, espasmo el tracto biliar, espasmo del trato urinario, miosis, liberación de histamina, dependencia física, depresión respiratoria. **Relajación muscular, aumento de la temperatura, aumento de concentración de glucosa en sangre. **Pesadillas ( No todos)

16 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoLa metadona como analgésico, después de la II Guerra Mundial. Las propiedades narcóticas y analgésicas fueron sorpresa para los científicos, dado que su estructura molecular no se parecía en nada a la de los opioides conocidos. No es ansiolítico.

17 Metadona en Cuidado Paliativo Pediátrico1947, en JAMA aparecen los primeros resultados del uso como Tx. del síndrome de abstinencia de la morfina. Era la primera referencia en la literatura médica que planteaba la sustitución de la morfina por la metadona

18 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoComo analgésico, la metadona es 3 veces más potente que la morfina, pero tiene sólo la cuarta parte de sus acciones sedantes y la euforia es mínima. ** Hemos observado que la constipaciòn es menos intensa comparada con la morfina.

19 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoFarmacodinamia: **Via Oral- 30 a 60 minutos/ 6-8hrs, después de dosis repetidas se incrementa hrs. Parenteral- 10 a 20 minutos, efecto máximo 1-2 hrs Farmacoquinesia: Pasa placenta, barrera hemato-encefálica, Se pega a las proteínas plasmáticas en un 80-85%, metaboliza en hígado

20 Nuestra Experiencia Ada Rogers, RN1987 uso infrecuente de metadona en niños, en el mundo SI en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de New York Ada Rogers, RN

21 La recomendación de Ada Rogers fue: MetadonaNuestra Experiencia Elvia Adolescente portadora de un Ca de nasofaringe que creció hacia la base del cerebro Dolor muy severo y casi agotamos la morfina del hospital en un fin de semana La recomendación de Ada Rogers fue: Metadona

22 Nuestra Experiencia El mecanismo de acción era casi desconocidoLa recomendación fue para dolor del SNC, pero ??? Sabíamos que pasaba la barrera hemato-encefálica casi en un 100%, pero nada más… Ministerio de Salud, solo ampollas y nadie tenía experiencia como para preguntar. Donaron 2000 ampollas a la farmacia del HNN porque las iban a destruir, nadie las usaba.

23 La respuesta fue - MAGICA-Nuestra Experiencia No existía la experiencia de su uso subcutáneo, y menos en niños en Costa Rica . Solo se aplicaba IM o IV. Escogimos ruta IV La respuesta fue - MAGICA-

24 Nuestra Experiencia **Es antagonista de los receptores NMDA,por eso su respuesta al dolor neuropàtico . **Los receptores NMDA o NMDAr (de N-metil-D-aspartato) son receptores ionotrópicos de glutamato, un neurotransmisor, que actúan como componentes prioritarios en la  plasticidad neuronal y memoria.

25 Nuestra Experiencia El segundo paciente fue un pre adolescente portador de un osteo sarcoma, que requiriò una amputaciòn de miembro inferior. Posteriormente presento dolor de miembro fantasma. Se trato con: 1-Adjuvantes 2- Metadona. Falleciò sin dolor

26 Nuestra Experiencia Pacientes con enfermedades crònicas no progresivas, PCI, neurodegenerativas y que presentan espasticidad. **Empezamos a usar metadona como analgèsico y con mejor resultado que con morfina. **

27 Nuestra Experiencia **En este efecto adverso: El tono del músculo liso urinario también se incrementa por los agonistas opioides . Se incrementa el tono del músculo detrusor de la vejiga, los uréteres y del esfínter vesical, lo que a veces causa la retención urinaria.

28 Nuestra Experiencia **Se resolviò :Betanecol, ( urecolina) 0.2 a 1mgr Kgr. Dosis cada 6-8hrs, máximo 50mgr / dosis El betanecol es usado la retención urinaria   por lo uròlogos. Es un  medicamento parasimpaticomimético del tipo éster de colina que actúa como un agonista selectivo de los receptores muscarínicos del sistema nervioso parasimpático 

29 Nuestra Experiencia La Metadona es la droga de PRIMERA ELECCIÓN EN:1- En tumor o masa cerebral 2-Infiltración al SNC o compresión dolorosa 3- Dolor de miembro fantasma + adjuvantes 4-Dolor Neuropático puro y mixto 5- Infiltración meníngea por leucemia

30 Nuestra Experiencia tolerancia cruzada que es imcompletaPor prurito asociado a morfina,que no cede con tx. convencional Su antagonista, la naloxona 1 microgramo/kgr Los efectos se revierten, pero puede caer en sopor nuevamente Metadona como droga de rotaciòn Intolerancia a la morfina al escalar dosis, por efectos secundarios Por evolución de la enfermedad y que hace infiltración al SNC tolerancia cruzada que es imcompleta

31 Nuestra Experiencia o.1mgr/kgrDosis inicial PRN por 3 días luego se formula esquema Se impregna IV o IM o Subt. Luego preferiblemente oral Efectos indeseables, reducir dosis en 50% y ampliar intervalos Intervalos pueden variar de 4 a 12 hrs

32 Nuestra Experiencia Número Total de Recetas por Año 20072008 2009 2010 Número Total de Recetas por Año Morfina Metadona

33 Nuestra Experiencia Número Total de Recetas por Año 20112012 2013 2014 Número Total de Recetas por Año Morfina Metadona Setiembre

34 Metadona en Cuidado Paliativo Pediátrico

35 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoCon precaución Si hay asma, o bronquitis crónica o enfisema, el uso prologado de metadona puede causar importante dificultad respiratoria, espesamiento de flemas y supresión de la tos. No se recomienda en la literatura usamos en presencia de trauma cráneo encefálico Sin embargo se ha usado… Con precaución Si hay asma, o bronquitis crónica o enfisema, el uso prologado de metadona puede causar importante dificultad respiratoria, espesamiento de flemas y supresión de la tos. No se recomienda en la literatura usamos en presencia de trauma cráneo encefálico Sin embargo se ha usado…

36 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoIntensifica los efectos tóxicos del alcohol Con fumado de marihuana, se incrementa la somnolencia Presente en la leche materna Mejor no manejar auto o cualquier otra máquina que requiera concentración y estado de alerta. Evitar alturas, y no escaleras

37 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoAumenta el efecto de la cocaína Aumenta el efecto sedante de los antidepresivos, los antihistamínicos, de otros opioides, sedantes, inductores del sueño, tranquilizantes, benzodiasepinas La fenitoína( Dilantin), Rifampicina disminuyen los efectos de la metadona

38 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoNo usamos por ejemplo fentanil y metadona juntos, dos drogas de vida media prolongada, sin embargo… en neonatos con síndrome de abstinencia. No usar mientras se toma antidepresivos inhibidores de la Mono Amino Oxidasa (MAO) Insuficiencia renal o hepática… sin embargo

39 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoSin Problemas NO hay restricciones de exposición al sol Se puede tomar con leche Se pueden pulverizar las tabletas o ingerir con comida o después de ella. No se esperan interacciones con el tabaco

40 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoAhora si podemos combinar dos agonistas fuertes: Metadona + Morfina. Tratamiento con metadona y los rescates de morfina. La tolerancia es cruzada pero incompleta

41 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoQuiero ir al baño todos los días así que no se te olvide darme mi laxante diario cuando me prescribas : codeína, tramal, morfina, metadona o cualquier otro opioide

42 Metadona en Cuidado Paliativo PediátricoEspero que hagan caso porque todo lo que se les dijo es cierto. Todos los niños somos especiales, ninguno se parece a otro, y …. Si me doy cuenta que alguno no hace caso, lo siento en esta silla castigado por toda la tarde

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44 Feliz Navidad Gracias

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46 Tabla 7. Fármacos contraindicados en tratamientos de mantenimiento con metadona por precipitar la abstinencia

47 Metadona en Cuidado Paliativo Pediátrico*Tabla 2. Dosis equivalentes entre los distintos opiáceos y la metadona Opiáceo Dosis equivalente de Metadona Diacetilmorfina 10 mg mg Morfina 10 mg mg Petidina 50 mg mg Buprenorfina 0,2 mg mg Pentazocina 25 mg mg Dihidrocodeína 30 mg mg Codeína fosfato 15 mg mg Adaptado de Preston (1996) y Seivewright (2000) *Tratamiento de mantenimiento con metadona. Manual de práctica clínica, pág 38

48 Tabla 3. Interacciones entre fármacos antidepresivos y metadona Fármaco Mecanismo de acción Efecto Recomendación Fluoxetina Inhibición enzimática Ligero aumento MTD Sin relevancia clínica Fluvoxamina Inhibición enzimática Aumento MTD y SAO Disminuir dosis MTD Desipramina Inhibición enzimática Aumento desipramina Disminuir dosis desipramina Imipramina Inhibición enzimática Aumento MTD Disminuir dosis MTD Nortriptilina Inhibición enzimática Aumento MTD Disminuir dosis MTD Maprotilina Inhibición enzimática Aumento MTD Disminuir dosis MTD Clomipramina Inhibición enzimática Aumento MTD Disminuir dosis MTD Sertralina Inhibición enzimática Ligero aumento MTD Sin relevancia clínica Paroxetina Inhibición enzimática Ligero aumento MTD Sin relevancia clínica Citalopram Inhibición enzimática Ligero aumento MTD Sin relevancia clínica Abreviaturas: (MTD) metadona, (SAO) síndrome de abstinencia a opiáceos

49 Tabla 8. Fármacos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de la metadona o sus efectos Fármaco Acción farmacológica y uso Naltrexona Bloqueo de los efectos opioides/antagonista opioide utilizado en el tratamiento del alcoholismo y la dependencia de opiáceos Buprenorfina Agonista parcial Butorfanol Medicamento analgésico con actividad antagonista opioide Pentazocina Agonista parcial Tramadol Analgésico sintético (no se considera un antagonista opioide, pero disminuye las concentraciones de opiáceos) Naloxona Antagonista opioide. Revierte los efectos opiáceos/tratamiento de la intoxicación aguda por opiáceos

50 Tabla 7. Fármacos contraindicados en tratamientos de mantenimiento con metadona por precipitar la abstinencia