1 CROI 2017 Seattle (EE.UU.) 13-16 Febrero 2017

2 Advertencia de ACC VIH sobre el uso de estas diapositivasEstas diapositivas se han realizado, bajo la coordinación de un grupo de colaboradores independientes, que han revisado los estudios más relevantes presentados en el Congreso CROI 2017, que ha tenido lugar del 13 al 16 de febrero de 2017 en Seattle (EE.UU). Expresamos nuestro agradecimiento a los autores de los trabajos presentados. Estas diapositivas pueden ser utilizadas, con fines docentes y de formación, en sus presentaciones por aquellos médicos o investigadores que lo deseen. Sin embargo, se ruega no cambiar el contenido ni la atribución de las mismas. El contenido de este material refleja el punto de vista de los autores y no el de ACC VIH. Esta actividad docente puede contener datos sobre fármacos o productos que no estén aprobados por la EMEA y las autoridades sanitarias españolas o de otros países. ACC VIH no recomienda utilizar ningún fármaco fuera de las recomendaciones realizadas por dichos organismos. Por ello, ACC VIH advierte a los lectores que deben consultar las recomendaciones y las informaciones que proporcionan las autoridades sanitarias, los comités de expertos y los fabricantes de los diferentes productos sobre la correcta utilización de los fármacos (indicaciones, dosificaciones, contraindicaciones, efectos adversos, interacciones, etc).

3 CROI 2017– Seattle (EE.UU.) 13-16 Febrero 2017ÍNDICE Coinfección por virus de la hepatitis Prevención del VIH Tratamiento antirretroviral (I) Tratamiento antirretroviral (II) Avances en la cura del VIH Otros temas destacados CROI 2017– Seattle (EE.UU.) Febrero 2017

4 CROI 2017 Prevención del VIH

5 CROI 2017. Seattle. Estados UnidosPrevención del VIH. Índice Datos epidemiológicos (comunicación oral 34) Nuevas estrategias (“PrEP without borders”) Implantes rellenables subcutáneos (póster 422LB) Implantes de TAF (póster 420) Potencial del MK-8591 (póster 435) TMC278 LA (póster 421LB) Profilaxis antibiótica de ITS (comunicación oral 91LB) Dificultades: características de las personas que han seroconvertido durante la PrEP (póster 955 y 953) CROI Seattle. Estados Unidos

6 Prevención combinada de VIH e incidencia en Rakai (Uganda)Prevención combinada de VIH (PCV): Se define como la implantación simultánea de múltiples intervenciones para reducir la incidencia del VIH. Biomédicas: terapia antirretroviral, circuncisión masculina. De comportamiento: extender la prueba del VIH y el consejo, promover uso de condón, etc. La efectividad de esta combinación de medios para controlar el VIH, es desconocida debido a que se tienen que implementar de manera creciente, y se necesitan medios para medir los cambios a nivel poblacional a lo largo del tiempo. Grabowski MK et al. CROI Seattle, febrero 2017 #34

7 Grabowski MK et al. CROI 2017. Seattle, 13-16 febrero 2017 #34Objetivos Evaluar el impacto de la PCV en el mundo real y el impacto en el control del VIH, a través de las tendencias de la incidencia del VIH y su asociación con: Cambios en el comportamiento sexual. Aplicación de TAR y circuncisión masculina. Cambios en la CV poblacional. Realizado en Rakai (Uganda) con prevalencia de VIH del 13%. Se incluyeron personas con seguimiento de más de 15 años, y con aparición de 931 casos incidentes. Grabowski MK et al. CROI Seattle, febrero 2017 #34

8 Resultados: comportamiento sexualSólo se observaron cambios significativos en comportamiento sexual en adolescentes (15-19 años). Los adolescentes varones comunicaron un 50% menos de relaciones con múltiples parejas (40% en 1999 vs 19% en 2016). No hubo cambios en el uso de condones en las relaciones no maritales. Grabowski MK et al. CROI Seattle, febrero 2017 #34

9 Resultados: escalada de TAR y supresión de la CVLos pacientes en TAR aumentaron del 12% al 69% entre 2006 y 2016. En 2016, el 61% de los varones y el 72% de las mujeres VIH+ tomaban TAR. Se determinó la CV en el 96% de los pacientes en 2009, y en el 99% en 2016. En 2016 el 75% de los pacientes estaban suprimidos comparado con el 42% en 2009. Grabowski MK et al. CROI Seattle, febrero 2017 #34

10 Resultados: circuncisión masculina, prevalencia e incidencia de VIHLa circuncisión masculina aumentó del 15% en 1999 al 59% en 2016 en todos los hombres (p<0,001). La incidencia de VIH permaneció estable en las fase precoces de la intervención. La incidencia disminuyó del 1,16/100 pacientes año a 0,66/100 pacientes año en 2013 (p<0,001). Significa un descenso del 42% en la incidencia del VIH comparado con la fase pre-PCV (aRR=58; IC 95%: 0,45-0,76). Grabowski MK et al. CROI Seattle, febrero 2017 #34

11 Grabowski MK et al. CROI 2017. Seattle, 13-16 febrero 2017 #34Conclusiones En este estudio prospectivo, la incidencia de VIH descendió significativamente en un 42% a medida que aumentó la circuncisión masculina, y disminuyó la actividad sexual en adolescentes. Estos resultados aportan evidencia de que la PCV puede tener un impacto poblacional sustancial. Sin embargo, incluso al y circuncisión al 60%, la incidencia de VIH permanece por encima de los niveles de erradicación. Se necesita mayor cobertura e intervenciones adicionales, como la PrEP. Grabowski MK et al. CROI Seattle, febrero 2017 #34

12 Características de los seroconvertores en el estudio HPTN 007/ADAPT (TDF/FTC)Cohorte del estudio: 622 sujetos en Ciudad del Cabo, Sudáfrica (mujeres que tienen sexo con hombres, n=191), Bangkok, Tailandia (HSH y mujeres transexuales, n=193) y Nueva York, USA (HSH y mujeres transexuales, n=238). PRUEBAS DE LABORATORIO (Realizados “in situ” y de manera retrospectiva en el laboratorio central) Muestras de inscripción y visitas de seguimiento Dos pruebas rápidas de VIH (sitios de estudio) Prueba de drogas ARV mediante la cromatografía de líquidos y la espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) de: Muestras de plasma (de los tres sitios de estudio) Células mononucleares de sangre periférica (PBMC) Muestras (Sudáfrica y Tailandia) Muestras de sangre seca (EE.UU.) Ensayo cualitativo de ARN del VIH si una o ambas pruebas rápidas son reactivas (sitios de estudio) Pruebas retrospectivas en el centro de laboratorio HPTN (LC): Dos ensayos de cuarta generación Ensayo discriminatorio Ensayo cualitativo del ARN del VIH Western Blot Prueba de resistencia a los medicamentos Genotipado con el sistema ViroSeq HIV-1 Secuenciación de última generación (NGS) Sivay MV et al. CROI Seattle, febrero 2017 #955

13 Participantes que seroconvirtieron a lo largo del estudio (n=12)Caso Brazo experimental Detección de la infección por VIH Resistencia al fármaco estudiado Pruebas restrospectivas (HPTN LC) Sitio de estudio 1 No aleatorizado, fase aguda en la inscripción Inscripción Semana 4 K65R 2 M184I 3 No detectado 4 No aleatorizado, infectado Semana 5 5 6 No aleatorizado, embarazada Semana 26 7 Brazo de tratamiento diario Semana 6 Semana 22 8 Semana 14 Semana 18 9 Brazo de tratamiento basado en tiempos 10 K65R, M184I 11 Brazo de tratamiento basado en eventos Semana 30 Semana 34 12 Sivay MV et al. CROI Seattle, febrero 2017 #955

14 Sivay MV et al. CROI 2017. Seattle, 13-16 febrero 2017 #955Conclusiones Todos los casos de infección por VIH ocurrieron en participantes con toma infrecuente de PrEP o adherencia subóptima. Dos participantes desarrollaron resistencia a los fármacos con muy limitada exposición a la PrEP (casos 1 y 2). La detección de la infección pasó en muchas ocasiones inadvertida mediante el test rápido de VIH. En un caso, esto llevó a prolongar la PrEP innecesariamente (caso 7). El uso de ensayos más sensibles mejoró el diagnóstico del VIH y la detección de las resistencias. Sivay MV et al. CROI Seattle, febrero 2017 #955

15 Infección aguda por VIH “wild-type” en usuario de PrEP con altos niveles de TDFSe describe un paciente que participaba en el proyecto Amsterdam-PrEP y que seroconvirtió para VIH al 8º mes de la PrEP. En la tabla se describe el comportamiento sexual del paciente, en el que se detectaron niveles elevados de TDF-DP en las muestras “dried blood spots”. Caso Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5 Mes 6* Mes 7 Mes 8* Parejas sexuales analesa 75 56 50 38 49 66 12 Días que ha reportado CASa 21/31 12/30 13/31 15/31 15/29 19/31 17/30 3/20 Mediana [IQR] del número de parejas sexuales al día con CASa 3 [1-7,5] 4,5 [2,25-8,5] 4 [1,5-6] 4 [1-5] 2 [1-5] 3 [1-4] 5 [2-6] 5 [1-5] Parejas CASb 90 51 No reportados Episodios CASb 100 a Por mes, recogido a través de una aplicación en móvil b En un periodo de 12 semanas, recogido a través de un cuestionario por ordenador CAS: sexo anal sin condón * Recogida de “dried blood spots” para niveles de TDF Hoornenborg E et al. CROI Seattle, febrero 2017 #953

16 Hoornenborg E et al. CROI 2017. Seattle, 13-16 febrero 2017 #953Infección aguda por VIH “wild-type” en usuario de PrEP con altos niveles de TDF CV VIH Primer caso de infección por VIH “wild-type” en una persona con niveles intracelulares de TDF supuestamente protectores. Los mecanismos subyacentes son especulativos: ¿Exposición alta y repetida a VIH y/o daño a la mucosa? ¿Niveles más bajos de TDF en mucosa rectal? Patrón atípico de seroconversión (Ac+, Ag -, WB -, CV no se hace + hasta la 3ª semana), ¿respuesta inmune aberrante bajo PrEP? Este hallazgo acentúa la importancia de controles regulares de VIH en usuarios de PrEP, y ser conscientes de patrones atípicos de seroconversión. Hoornenborg E et al. CROI Seattle, febrero 2017 #953

17 Implante transcutáneo rellenable para aporte constante de PrEPEstos dispositivos podrían resolver el problema de la baja adherencia a la PrEP. Se implantaron en primates y se hicieron estudios farmacocinéticos de TDF y FTC. Implantes nDS para VIH PrEP Chua CYX et al. CROI Seattle, febrero 2017 #422LB

18 Conclusiones Concentraciones de fármacos en células mononucleares de SP Días Concentraciones de TDF-DP en células mononucleares de recto Días La eliminación de TAF y FTC se mantuvo a través de la membrana del dispositivo durante 3 meses. Se consiguió rellenar el dispositivo de manera eficaz por vía transcutánea. Los niveles de TDF-DP en CMSP y de recto fueron los adecuados, compatibles con PrEP. Sin embargo, no se alcanzaron concentraciones adecuadas de FTC-TP, por lo que se está realizando otro estudio para aumentar la eliminación y la concentración del fármaco. Chua CYX et al. CROI Seattle, febrero 2017 #422LB

19 Evaluación in vivo e in vitro de un implante biodegradable con TAF para PrEPEl “Thin Film Polymer Device” (TFPD) es un implante subcutáneo biodegradable capaz de mantener una secreción constante de los fármacos usados en la PrEP. Compatible con los trócares disponibles que se usan como aplicadores. Tamaño que oscila de 2-5 mm de diámetro x 40 mm de longitud. Formulated drug core Dissolved drug (saturated) Thins film polymer membrane Biological fluid in Dissolved drug out Los dispositivos proporcionaron concentraciones mantenidas en plasma de TAF y TFV, que se correlacionan con eliminaciones in vitro de TAF que oscila entre 0,13 y 1,22 mg/día. La depleción tanto in vitro como in vivo sucedió entre los días Tras la depleción, los niveles de TAF, TFV y TFV-DP disminuyeron rápidamente a niveles indetectables, lo que puede evitar una larga e ineficaz cola en la farmacocinética. Durham PT et al. CROI Seattle, febrero 2017 #420

20 Cuestionarios de aceptaciónHPTN 076: TMC278 LA (larga duración) es seguro, tolerable y aceptable para PrEP Objetivo: ver seguridad frente a placebo. 4 semanas de RPV 25 mg o placebo por vía oral al día. Luego mg de RPV LA cada 8 semanas por vía im hasta 6 dosis (44 semanas en total) o placebo im. 122 mujeres recibieron al menos 1 inyección. 16 discontinuaciones: de ellas 6 (8%) en la rama activa y 2 (5%) en placebo por EAs (1 en placebo por intervalo QTc prolongado), diferencias no estadísticamente significativas. Attributes DISLIKED Fase oral Run-in (4 semanas) Fase inyección (40 semanas) Fase seguimiento (32 semanas) Cuestionarios de aceptación Bekker LG et al. CROI Seattle, febrero 2017 #421LB

21 Grobler JA et al. CROI 2017. Seattle, 13-16 febrero 2017 #436Concentraciones de MK-8591 en los sitios de transmisión y replicación del VIH MK 8591 es un ITIAN de larga duración con potente actividad antiviral en monoterapia a la dosis de 10 mg. Estudian la distribución en los tejidos de ratas por radiografía, y en monos con biopsias rectales y vaginales. En ratas, la distribución en tejido linfoide fue casi 3 veces mayor que en sangre. Sugiere potencial para controlar la replicación del VIH en los tejidos linfoides. En monos, las concentraciones en vagina y recto fueron similares, y comparables a las que alcanza TDF a dosis terapéuticas en tejido rectal de humanos. Este hecho y la mayor potencia de MK 8591 comparada con TDF (IC nM vs 73 nM) apoya su uso como profilaxis Grobler JA et al. CROI Seattle, febrero 2017 #436

22 PEP “a demanda” con Doxiciclina para HSH incluidos en un ensayo clínico de PrEP¿Podría la profilaxis postexposición (PEP) reducir la incidencia de infecciones de transmisión sexual (ITS) en esta población de alto riesgo? Diseño del estudio Ensayo randomizado abierto On Demand PEP with Doxycicline (200mg – 24h after sex, up to 72h)* HIV-negative high risk MSM Enrolled in the ANRS IPERGAY Open-Label extension study No contra-indication to Doxy No PEP No más de 8 comprimidos a la semana para limitar la exposición a antibióticos y la selección de resistencias. Visitas: basal y cada 2 meses con serología de VIH y sífilis (TP), y PCR para Clamidia trachomatis (CT) y Neisseria gonorrhoea (NG) en orina, ano y faringe. Molina JM et al. CROI Seattle, febrero 2017 #91LB

23 PEP “a demanda” con Doxiciclina para HSH incluidos en un ensayo clínico de PrEPCaracterísticas basales Características (Mediana, IQR) o (n, %) PEP Doxy N=116 No PEP Edad (años) 38 (33-48) 39 (32-44) Raza blanca 110 (95) Educación secundara completada 109 (94) 103 (89) Empleo 102 (88) 98 (84) Soltero 82 (71) 81 (70) Historia de uso PEP en IPERGAY 24 (21) 20 (17) Uso de fármacos psicoactivos 49 (42) Circuncidado 28 (24) 21 (18) Infección con NG, CT o TP** 22 (19) 16 (14) No actos sexuales en 4 semanas previas 10 (5-15) 10 (5-20) No compañeros sexuales en 2 meses previos 10 (4-20) Molina JM et al. CROI Seattle, febrero 2017 #91LB

24 Tiempo estimado a la primera ITS (población ITT)Mediana de seguimiento 8,7 meses (IQR: 7,8-9,7): 73 sujetos infectados. 45 en la rama de no PEP (incidencia 69,7/100 pacientes año), 28 en la rama de PEP (incidencia 37,7/100 pacientes año). Hazard ratio 0.53 (IC 95%: 0,33-0,85, p=0,008). Molina JM et al. CROI Seattle, febrero 2017 #91LB

25 Tiempo estimado a la primera Gonococia (población ITT)Mediana de seguimiento 8,7 meses (IQR: 7,8-9,7): 47 sujetos infectados. 25 en la rama de no PEP (incidencia 34,5/100 pacientes año), 22 en la rama de PEP (incidencia 28,7/100 pacientes año). Hazard ratio 0,83 (IC 95%: 0,47-1,47, p=0,52). Molina JM et al. CROI Seattle, febrero 2017 #91LB

26 Tiempo estimado a la primera Clamidia (población ITT)Mediana de seguimiento 8,7 meses (IQR: 7,8-9,7): 28 sujetos infectados. 21 en la rama de no PEP (incidencia 28,6/100 pacientes año), 7 en la rama de PEP (incidencia 8,7/100 pacientes año). Hazard ratio 0.30 (IC 95%: 0,13-0,70, p=0,006). Molina JM et al. CROI Seattle, febrero 2017 #91LB

27 Tiempo estimado a la primera Sífilis (población ITT)Mediana de seguimiento 8,7 meses (IQR: 7,8-9,7): 13 sujetos infectados. 10 en la rama de no PEP (incidencia 12,9/100 pacientes año), 3 en la rama de PEP (incidencia 3,7/100 pacientes año). Hazard ratio 0,27 (95% IC: 0,07-0,98, p<0,05). Molina JM et al. CROI Seattle, febrero 2017 #91LB

28 No. de participantes (%)Eventos adversos No. de participantes (%) PEP Doxy N=116 No PEP P value Any AE 106 (91) 104 (90) 0,65 Any Serious AE 4 (3) 10 (9) 0,17 Any Grade 3 AE 11 (9) 0,06 Treatment D/C due to AE 8 (7)* Gastro-intestinal (GI) AEs 61 (53) 47 (41) 0,07 Drug-related GI AEs 28 (24) 16 (14) 0,05 Nausea/vomiting 13 3 GI pain 14 8 Diarrea 10 Other GI 6 1 TRADUCIR Nauseas (3), vómitos (1), epigastralgia (2), dolor abdominal (2), distensión abdominal (1), diarrea (1), astenia (1), vértigo (1), otros (1). Molina JM et al. CROI Seattle, febrero 2017 #91LB

29 Molina JM et al. CROI 2017. Seattle, 13-16 febrero 2017 #91LBConclusiones La PEP con doxiciclina redujo la incidencia de ITS bacterianas en el 47% de los HSH en PrEP (8,7 meses de seguimiento). No produjo ningún efecto en gonococia, aunque sí un gran descenso de Clamidia y Sífilis (70-73%). Perfil de seguridad aceptable con leves/moderados eventos adversos gastrointestinales, que condujeron a discontinuaciones en sólo el 7% de los participantes. No hubo evidencia de compensación de riesgo. Pendientes del estudio de resistencia a antibióticos. Se desconoce el beneficio a largo plazo de esta PEP y por ello de momento NO SE RECOMIENDA la profilaxis antibiótica en el campo de las ITS. Molina JM et al. CROI Seattle, febrero 2017 #91LB

30 CROI 2017 Seattle (EE.UU.) 13-16 Febrero 2017