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2 Cuales son las manifestaciones neuropsiquiatricas de la Enfermedad de Parkinson? Primarias  Ansiedad  Depresion  Apatia  Disfuncion cognitiva  Demencia Secundarias  Psicosis y alucinaciones  Trastorno del control de los impulsos (TCI)  Sindrome de disregulacion dopaminergica (SDD)

3 Cual es la patologia psiquiatrica mas frecuente en Enfermedad de Parkinson? a.Apatia b.Ansiedad c.Depresion d.Psicosis

4 Sintomas Neuropsiquiatricos Sintomas Motores Relacion entre sintomas motores y manifestaciones neuropsiquiatricas en EP Diagnostico Tiempo Depresion 37% Apatia 27% Ansiedad 17% Aarsland 2009

5 Cuales son las manifestaciones neuropsiquiatricas de la Enfermedad de Parkinson? Primarias  Ansiedad  Depresion  Apatia  Disfuncion cognitiva  Demencia Secundarias  Psicosis y alucinaciones  Trastorno del control de los impulsos (TCI)  Sindrome de disregulacion dopaminergica (SDD)

6 Trastorno de Ansiedad en EP: Prevalencia y factores de riesgo 25% de pacientes con EP recibieron diagnostico de ansiedad. Las crisis de panico, el trastorno generalizado de ansiedad y las fobias sociales eran prevalentes en individuos con trastorno de ansiedad Comorbilidad entre depresion y ansiedad (14%). La severidad pero no la duracion de la EP se correlaciono positivamente con la presencia de ansiedad. Dosis de l-dopa no se correlaciono con ansiedad, pero la presencia de disquinesias o fluctuaciones aumento el riesgo. No se encontro relacion entre lateralizacion de la EP y la ansiedad. El trastorno de ansiedad se redujo con la edad tal que los pacientes jovenes tuvieron mas chances de experimentar ansiedad. Dissanayaka et al, Movement Disorders 2010 Dissanayaka et al, 2010

7 Tratamiento de la ansiedad en EP  No hay evaluaciones sistematicas de la eficacia de los tratamientos ansioliticos en la EP  Los IRSS han sido señalados como posiblemente efectivos pero su eficacia terapeutica no ha sido demostrada aun  Benzodiazepinas, deben ser usadas con cautela ya que incrementan el riesgo de caidas, y pueden producir trastornos autonomicos, cognitivos y del sueño  Clonazepam, de eficacia probada para el RBD podria ser una opcion

8 Cuales son las manifestaciones neuropsiquiatricas de la Enfermedad de Parkinson? Primarias  Ansiedad  Depresion  Apatia  Disfuncion cognitiva  Demencia Secundarias  Psicosis y alucinaciones  Trastorno del control de los impulsos (TCI)  Sindrome de disregulacion dopaminergica (SDD)

9 Depresion en Enfermedad de Parkinson  Depresion es comun (30-40%)  Los sintomas pueden estar relacionados con el off  Forma parte integral de la EP  Patofisiologia compleja que incluye mecanismos dopaminergicos, serotoninergicos y noradrenergicos

10 Patrones de la depresion en Enfermedad de Parkinson  Relacionadas con el off  Tipicamente asociada a sintomas motores (aquinesia, rigidez, distonia)  Frecuentemente asociada a otros sintomas no motores, e.g. Dolor, ansiedad, panico (delirio, alucinaciones)  Relacionada con la toma de la medicacion  Tratamiento:  Ajustes en la medicacion antiparkinsoniana  Intervenciones terapeuticas adicionales de ser necesario  No relacionadas con el off  En la mayoria de los pacientes con Enfermedad de Parkinson y depresion  No se relaciona con la sintomatologia motora o con la toma de la medicacion  Puede anteceder a los sintomas motores  No clara relacion con la severidad o estadio de la enfermedad  Necesidad de estrategias terapeuticas especificas al tipo y severidad de los sintomas depresivos Sawabini et al, 2005; Lieberman, 2006

11 Depresion en Enfermedad de Parkinson: Epidemiologia  Frecuencia de la depresion en Enfermedad de Parkinson: probablemente 40–50%  Comparada con un 16% de prevalencia de depresion en la poblacion general (EEUU)  La complicacion psiquiatrica mas comun en los pacientes con EP  No hay datos epidemiologicos fidedignos  Frecuencia varia entre un 4 y un 70% dependiendo de:  Criterios utilizados  Tipo de poblacion estudiada  Mayor frecuencia en estudios originados en centros de investigacion que en estudios comunitarios  Severidad de la depresion en EP  50% moderada a severa  50% leve  Distribucion bimodal: tasas elevadas al inicio y un pico tardio en la etapa avanzada de la enfermedad  La severidad de la depresion se correlaciona con una menor calidad de vida Cummings, 1992;Schrag, et al, 2000; Lieberman, 2006

12 Depresion en Enfermedad de Parkinson: Opciones terapeuticas  Depresion relacionada con el periodo off  Ajustes en el tratamiento dopaminergico  Depresion primaria  Tratamiento farmacologico  Agonistas dopaminergicos (e.g. pramipexole)  Antidepresivos triciclicos o tetraciclicos  Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (IRSS) e inhibidores mixtos (IRSSN)  Inhibidores de la recaptacion selectiva de noradrenalina (IRSN)  Otros antidepresivos  Inhibidores selectivos de la MAO A  Bupropion  Tratamiento no farmacologico  Psicoterapia  En formas resistentes a la terapia  Estimulacion magnetica transcraneana (TMS)  Deprivacion de sueño  Terapia electroconvulsiva (ECT) Lemke et al, 2004;Miyasaki et al, 2006

13 Strang RR. Br Med J 1965;2:33-4. Laitinen L. Acta Neurol Scand 1969;45:109-113. Andersen J, et al. Acta Neurol Scand 1980;62:210-9. Goetz CG, et al. Neurology 1984;34:1092-4. Wermuth L, et al, Nord J Psychiatry 1998:52:163-9. Leentjens A, et al. Int J Psychiatry 2003;18:552-4. Devos D, et al. Mov Disord 2008;23(6):850-7. Menza M, et al. Neurology 2009;72:886-92. Antidepresivos en EP: Estudios a doble ciego Author NDrug Type Daily Dose (mg) Responder Rate (%) Parkinsonian Worsening Strang, 196520imipramine150-20060no Laitinen, 196939desipramine10050no Andersen, 198022nortriptyline150–* no Goetz, 198420bupropion 450 42no Wermuth, 1998 Leentjens, 2003 18/19 6/6 citalopram sertraline 10 50 CIT=PLAno SER=PLA Menza, 2009 18 17 paroxetine CR nortriptyline 49 ±5 PAR=PLAno 53 28±2 Devos, 2008 17 15 desipramine citalopram20 73no 62 75

14 The Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review Update: Treatments for the Non-Motor Symptoms of Parkinson’s Disease Seppi et al, 2011

15 The Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review Web Update: Treatments for the Non-Motor Symptoms of Parkinson’s Disease EBM Committee, 2014

16 Fluoxetina y empeoramiento de signos parkinsonianos 3/23 pacientes empeoraron (Caley & Friedman, 1992) 2/62 empeoraron (Dell’Agnello et al, 2001) Nefazodone y efectos adversos Riesgo inaceptable por posibilidad de desarrollo de hepatotoxicidad IRSS y apatia No estudios controlados (casos aislados o estudios retrospectivos) En EP pareceria ser mas frecuente (Zahodne et al, 2012) Antidepresivos y RBD Multiples publicaciones (casos aislados, series retrospectivas, estudios abiertos) sugieren que pueden exacerbar RBD y mas aun en EP (Kierlin & Littner, 2011) Uso concurrente de IRSS e IMAOB Potencial interaccion negativa (Sindrome serotoninergico) 11/4568 posible sindrome serotoninergico, solo 2 serios (PSG, 1997). Ausencia de riesgo en el estudio ADAGIO (Smith et al, 2015) Mirtazapina: alucinaciones, temblor y disquinesias Casos aislados, no estudios controlados Trazodone como inductor de sueño y antidepresivo en EP Casos aislados, no estudios controlados (Albanese, 1988 induccion de parkinsonismo) Agomelatina en EP Estudio abierto 24 pacientes (mejoria en depresion, sueño, PLMS y funcion motora (Avila, 2015) Algunas consideraciones

17 Empeoramiento de EP y antidepresivos Bondon-Guitton et al, 2011

18 Cuales son las manifestaciones neuropsiquiatricas de la Enfermedad de Parkinson? Primarias  Ansiedad  Depresion  Apatia  Disfuncion cognitiva  Demencia Secundarias  Psicosis y alucinaciones  Trastorno del control de los impulsos (TCI)  Sindrome de disregulacion dopaminergica (SDD)

19 Reducido interes y motivacion en conductas dirigidas a un fin Indiferencia y afecto aplanado Ausencia de respuesta emocional Escasa motivacion Reduccion de la iniciativa, del esfuerzo y de la perseverancia Indiferencia a sus circunstancias No involucrarse espontaneamente Prematuro abandono de las actividades acometidas Ausencia de preocupacion por su salud Ausencia de curiosidad acerca de los otros o de nuevas experiencias La apatia se refiere a un conjunto de caracteristicas de la conducta, de la emocion y de la cognicion que incluyen:

20 Manejo de la apatia No-Farmacologicas  Educacion  Vigilancia  Reconocimiento  Estrategias para maximizar las actividades  Programacion de la actividad diaria Farmacologicas  Agonistas DA  Metilfenidato  Modafinilo  Atomoxetina  Bupropion  Testosterona  DBS?

21 Cuales son las manifestaciones neuropsiquiatricas de la Enfermedad de Parkinson? Primarias  Ansiedad  Depresion  Apatia  Disfuncion cognitiva  Demencia Secundarias  Psicosis y alucinaciones  Trastorno del control de los impulsos (TCI)  Sindrome de disregulacion dopaminergica (SDD)

22 Alucinaciones y Psicosis PsicosisEspectro completo AlucinacionesPercepciones anormales en ausencia de estimulo fisico (cualquier modalidad sensorial, simples o complejas) IlusionesDistorsiones perceptivas de objetos reales (visuales) Ideacion deliranteCreencias falsas, fijas e idiosincraticas que son mantenidas a pesar de la evidencia en contrario Alucinaciones de presenciaExperimentar la presencia de alguien aun cuando no este en la realidad Alucinaciones de pasajeImagenes poco precisas, efimeras en la vision periferica Fernandez, 2008

23 Aparecen subitamente, frecuentemente moviles y de gran realismo Personas, que pueden o no ser familiares, menos frecuentemente animales u objetos Habitualmente desaparecen subitamente, en ocasiones cuando el paciente intenta comprobar su realidad Frecuentemente ocurren con poca luz, o de noche Puede o no haber reconocimiento sobre la naturaleza patologica del fenomeno Pueden ocurrir fenomenos de tipo Capgras u otros fenomenos de identificacion anormal Frecuentemente persecutorias, celotipia Alucinaciones

24 Manejo de las alucinaciones Busqueda de factores medicos potencialmente contributorios Intervenciones ambientales Introduccion de neurolepticos atipicos Ajustes en la medicacion antiparkinsoniana Manejo de las alucinaciones Posible contribucion de trastornos cognitivos en el desarrollo de psicosis y alucinaciones Anticolinesterasicos?

25 Cual es el neuroleptico de eleccion, por su probada eficacia y seguridad, para la psicosis inducida por drogas antiparkinsonianas? a.Olanzapina b.Clozapina c.Aripiprazol d.Quetiapina

26 Ensayos de antipsicoticos atipicos en psicosis de la Enfermedad de Parkinson

27 Inhibidores de colinesterasa para la psicosis de la Enfermedad de Parkinson

28 Psicosis en EP: nuevas perspectivas Pimavanserina, un agonista inverso del receptor 5HT2A Primera droga aprobada para su uso especifico en psicosis asociada a EP Resultados de estudio doble ciego, controlado contra placebo demostraron beneficio manifiesto 199 pacientes (90 placebo/95 pimavanserina Evaluados con: “ Parkinson's disease-adapted scale for assessment of positive symptoms (SAPS-PD) Pimavanserina reduccion de −5·79 en los scores de SAPS-PD comparado con −2·73 para el placebo (diferencia −3·06, 95% CI −4·91 to −1·20; p=0·001) Cummings et al, 2014

29 Cuales son las manifestaciones neuropsiquiatricas de la Enfermedad de Parkinson? Primarias  Ansiedad  Depresion  Apatia  Disfuncion cognitiva  Demencia Secundarias  Psicosis y alucinaciones  Trastorno del control de los impulsos (TCI)  Sindrome de disregulacion dopaminergica (SDD)

30 Trastorno del control de los impulsos (TCI) en Enfermedad de Parkinson  Juego compulsivo  Desinhibicion sexual  Compras compulsivas  Alimentacion compulsiva  Comportamientos repetitivos sin sentido (“punding”)  Colleccionismo  Uso compulsivo de internet

31 Neurobiologia de los trastornos del control de los impulsos Weintraub, 2015

32  Unstructured screening interview for ICDs (compulsive gambling, buying, and sexual behavior) followed by a telephone-administered structured interview for screen-positive patients. \  272 patients with idiopathic PD who were screened for psychiatric complications.  Eighteen patients (6.6%) with PD met criteria for an ICD at some point during the course of PD, including 11 (4.0%) with an active ICD. Compulsive gambling and compulsive sexual behavior were equally common.  In a multivariate model, treatment with a dopamine agonist (P =.01) and a history of ICD symptoms prior to PD onset (P =.02) predicted current ICD. There were no differences between the dopamine agonists in their association with ICDs (P =.21), and daily doses of dopamine agonists were higher in patients with an ICD than in dopamine agonist-treated patients without an ICD (P

33 TCI: Epidemiologia  Juego patologico en EP, prevalencia de 3% a 8% comparado con 1.6% en controles  Hipersexualidad en EP, prevalencia de 2.4% a 8.4%  Compras compulsivas en EP, prevalencia de 0.4% a 1.5%  Alimentacion compulsiva en EP (no hay datos)  “Punding” en EP, prevalencia de 1.5% a 14%  Uso compulsivo de la medicacion en EP, prevalencia de 3.4% a 4.0%  Prevalencia combinada de juego patologico, hipersexualidad y compras compulsivas en EP, 5.9% a 6.6% (en ausencia de uso compulsivo de medicacion)  Prevalencia con levodopa sola: 0.7%  Prevalencia con agonistas DA: 13.7%  Prevalencia con levodopa sola: 0.7%  Prevalencia con agonistas DA: 13.7%

34 TCI/SDD y tipo de medicacion en EP Juego compulsivo Hipersexualidad Alimentacion compulsiva Compras compulsivas “Punding” SDD (uso compulsivo de la medicacion Altas dosis de levodopa Agonistas DALevodopa Voon 2007

35 Opciones terapeuticas para el Trastorno del Control de los Impulsos Samuel et al 2015

36 Opciones terapeuticas para el Trastorno del Control de los Impulsos Samuel et al 2015

37 Cuales son las manifestaciones neuropsiquiatricas de la Enfermedad de Parkinson? Primarias  Ansiedad  Depresion  Apatia  Disfuncion cognitiva  Demencia Secundarias  Psicosis y alucinaciones  Trastorno del control de los impulsos (TCI)  Sindrome de disregulacion dopaminergica (SDD)

38 “Sindrome de disregulacion dopaminergica” (SDD) Giovannoni G, O’Sullivan JD, Turner K, Manson AJ, Lees AJ. Hedonistic homeostatic dysregulation in patients with Parkinson’s disease on dopamine replacement therapies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 423–28.  Trastorno neuropsicologico de la conducta relacionado al abuso de substancias  Consecuencia de la terapia de reemplazo dopaminergico en EP  Mas frecuente en pacientes masculinos de comienzo a edad temprana  Aumento de las dosis de levodopa a pesar del desarrollo de severa disquinesia  Trastornos timicos ciclicos  Desajuste social y laboral  Desarrollo de tolerancia a los efectos mejoradores de la timia de las drogas de reemplazo dopaminergico  Timia negativa asociada a la abstinencia, a la reduccion de la droga o en los periodos “off”

39 Manejo del Sindrome de disregulacion dopaminergica Dificil por la distorsion perceptiva de beneficio vs. efectos adversos de la medicacion dopaminergica y por la afectacion timica en los periodos “off” y la tolerancia al beneficio timico de dichas drogas Educacion y esclarecimiento Apoyo psicoterapeutico Ansioliticos, antidepresivos, antipsicoticos atipicos, DBS Estabilizadores del estado de animo Gallagher, 2009; Epstein et al, 2014