1 Depresiones Dr. Sergio Rojtenberg

2 Agenda Impacto global de la depresión Aspectos evolutivosSufrimiento psi, calidad de vida, suicidio Y.... Que sucede con los tratamientos? Tolerabilidad como factor de cumplimiento Criterios generales del tratamiento Esquema de Kupfer:  tratamiento agudo, continuación y mantenimiento, respuesta y remisión, recaída  y recurrencia. Criterios de elección. Adherencia a la medicación. Farmacoterapia de la depresión unipolar, psicótica, atípica, recurrente, etc.

3 Síntomas Psicológicos Comunes en Pacientes con DepresiónÁn. deprimido. Desesperanza Baja autoestima Deterioro de la memoria Anhedonia Ansiedad Pensamientos negativos Dificultad para concentrarse DSM-IV-TR. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000. Depression Guideline Panel. Depression in Primary Care: Volume 1. Detection and Diagnosis. Clinical Practice Guideline, Number 5. AHCPR publication no April 1993.

4 La Depresión es una Importante Preocupacion de Salud PúblicaUno de seis adultos experimenta depresión en el curso de su vida1 La segunda causa mayor de carga de enfermedad a nivel global (morbilidad + mortalidad)2 El suicidio es la 11a. causa principal de muerte en EEUU (3a entre adolescentes y adultos jóvenes)3 Casi el 90% de los pacientes deprimidos presenta alteraciones de moderadas a severas en el trabajo, el hogar, las relaciones o el funcionamiento social1 Suicidio: 8va. causa de muerte en EEUU (2da en jóvenes) Punto clave La considerable carga de enfermedad que se asocia con el trastorno depresivo mayor (TDM) subraya la urgencia de un tratamiento temprano y agresivo de los pacientes que experimentan depresión Antecedentes El TDM es un trastorno común y constituye una preocupación de salud pública significativa. En Estados Unidos, la prevalencia durante toda la vida es de 16.2% de la población general (o aproximadamente uno en seis adultos) incluyendo más de 30 millones de adultos1 La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha clasificado la TDM como principal causa de discapacidad relacionada con la salud y también la cuarta causa mayor de carga de enfermedad global. La carga de enfermedad global se refiere a evaluaciones de resultados mortales y no mortales en poblaciones a nivel mundial. Con frecuencia se mide en años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) que son la suma de los años de vida que se pierden por mortalidad prematura y años de vida perdidos por discapacidad El suicidio es la 11ava. Principal causa de mortalidad en Estados Unidos y da lugar a más de 30,000 muertes año año3; constituye la tercera causa principal de muerte entre adolescentes y adultos jóvenes (grupos de edades de 10-14, y 20-24) La TDM se asocia con considerable afectación de todos los aspectos de la vida1 Referencias 1. Kessler RC, et al. JAMA. 2003;289: 2. World Health Organization. The World Health Report 2001: Mental Health: New Understanding, New Hope. Geneva, Switzerland: World Health Organization; (Organización Mundial de la Salud. Reporte de Salud Mundial 2001: Salud mental: Nueva Comprensión, Nueva Esperanza. Ginebra, Suiza: Organización Mundial de la Salud; 2001). 3. Anderson RN, et al. National Vital Statistics Report, (Reporte de Estadísticas Vitales Nacionales), Vol. 52, No. 9 Hyattsiville, Md: National Center for Health Statistics 2003. 1. Kessler RC, et al. JAMA. 2003;289: 2. WHO World Health Report; 2001. 3. Anderson RN, et.al. National Vital Statistics Report; 2003.

5 Trastornos Mentales: Usuarios Frecuentes de Servicios Primarios de Salud% Reference: 1. Katon et al. Gen Hosp Psychiatry. 1990;12:355. Depresión Pánico TAG Somatización Alcohol N=119. Katon W et al. Gen Hosp Psychiatry 1990;12:

6 Depresión:Quejas Somáticas ComunesFatiga Cefaleas Malestar Algias erráticas o vagas Sueño Alterado Disfunción Sexual Estrés Quejas GI DSM-IV-TR. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000. Depression Guideline Panel. Depression in Primary Care: Volume 1. Detection and Diagnosis. Clinical Practice Guideline, Number 5. AHCPR publication no April 1993.

7 Naturaleza de Síntomas Iniciales y Detección de la DepresiónProblemas somáticos* Otra Psicosocial 17% 7% 19% † 12.75% Somática (76%) Punto clave El estilo de presentación clínica de un paciente influye en la probabilidad de detectar depresión. Los pacientes con molestias somáticas tienen una menor probabilidad del diagnóstico de depresión que aquellos con síntomas psicosociales Antecedente: Se entrevistaron 685 pacientes que acuden a clínicas de medicina familiar. Se hizo una valoración con base en las molestias de presentación, los síntomas referidos por el paciente mismo y la preocupación hipocondriaca, el Esquema de Entrevista Diagnóstica (DIS) y la Escala de Depresión del Centro para Estudios Epidemiológicos (CES-D) En el grupo de pacientes con depresión mayor o un trastorno por ansiedad no diagnosticado, más de tres cuartas partes presentaban sólo síntomas somáticos Los atributos de la somatización disminuyeron la detección por parte del médico de 77% para los pacientes con síntomas psicosociales (pacientes con diagnóstico de depresión/ansiedad que presentaban por lo menos 1 problema o síntoma psicosocial), hasta 22%, para los pacientes con somatizaciones reales (pacientes con diagnóstico de depresión/ansiedad que sólo presentan molestias y atribuciones somáticas y no aceptan los factores psicológicos como posible causa de los síntomas, incluso cuando se les sugiere) Referencia Kirmayer LJ, et al. Am J Psychiatry. 1993;150: Naturaleza de síntomas iniciales 31.75% *Diagnóstico de depresión y ansiedad que sólo se manifiestan por molestias y atribuciones somáticas (n=9). †Diagnóstico de depresión/ansiedad que se manifiesta por lo menos con 1 problema psicosocial (n=13). Kirmayer LJ, et al. Am J Psychiatry. 1993;150:

8 Depresión vs Estados Crónicos Limitación de Funcionamiento CotidianoLa depresión produce más discapacidad La depresión produce menor grado de discapacidad Sin Diferencia Salud General Físico Social Rol Días en cama Hipertensión Diabetes I. Cardíaca Artritis Pulmonar Ninguna Wells et al. JAMA 1989; 262;

9 Depresión : Aspectos Evolutivos

10 SAD NIÑOS ADOLESCENTES TÍPICA MAYORES DSM IV-TR GÉNERO PSICÓTICAATÍPICA NIÑOS ADOLESCENTES MAYORES COMORBILIDAD GÉNERO CRÓNICAS SUBCLÍNICAS SAD TÍPICA DSM IV-TR BIPOLAR PSICÓTICA CATATÓNICA MELANCÓLICA

11 Recurrencias luego de la recuperación del episodio índiceTiempo en años Estimación de Kaplan-Meier Lavori and Keller et al 1994 Keller et al unpublished data (years 6-15)

12 J Affect Disord. 1998 Sep;50(2-3):163-73J Affect Disord Sep;50(2-3): Hantouche EG, Akiskal HS, Lancrenon S, Allilaire JF, Sechter D, Azorin JM, Bourgeois M, Fraud JP, Chatenet-Duchene L. Systematic clinical methodology for validating bipolar-II disorder: data in mid-stream from a French national multi-site study (EPIDEP). BACKGROUND: This paper presents the methodology and clinical data in mid-stream from a French multi-center study (EPIDEP) in progress on a national sample of patients with DSM-IV major depressive episode (MDE). The aim of EPIDEP is to show the feasibility of validating the spectrum of soft bipolar disorders by practising clinicians. In this report, we focus on bipolar II (BP-II). METHOD: EPIDEP involves training 48 French psychiatrists in 15 sites; construction of a common protocol based on the criteria of DSM-IV and Akiskal (Soft Bipolarity), as well as criteria modified from the work of Angst (Hypomania Checklist), the Ahearn-Carroll Bipolarity Scale, HAM-D and Rosenthal Atypical Depression Scale; Semi-Structured Interview for Evaluation of Affective Temperaments (based on Akiskal-Mallya), self-rated Cyclothymia Scale (Akiskal), family history (Research Diagnostic Criteria); and prospective follow-up. RESULTS: Results are presented on 250 (of the 537) MDE patients studied thus far during the acute phase. The rate of BP-II disorder which was 22% at initial evaluation, nearly doubled (40%) by systematic evaluation. As expected from the selection of MDE by uniform criteria, inter-group comparison between BP-II vs unipolar showed no differences on the majority of socio-demographic parameters, clinical presentation and global intensity of depression. Despite such uniformity, key characteristics significantly differentiated BP-II from unipolar: younger age at onset of first depression, higher frequency of suicidal thoughts and hypersomnia during index episode, higher scores on Hypomania Checklist and cyclothymic and irritable temperaments, and higher switching rate under current treatment. Eighty-eight percent of cases assigned to cyclothymic temperament by clinicians (with a cut-off of 10/21 items on self-rated cyclothymia) were recognized as BP-II. Evaluation of this temperament by clinician and patient correlated at a highly significant level (r=0.73; p <0.0001). Cyclothymia and hypomania were also correlated significantly (r=0.51; p < 0.001). LIMITATION: In a study conducted in diverse clinical settings, it was not possible to assure that clinicians making affective diagnoses were blind to the various temperamental measures. However, bias was minimized by the systematic and/or semi-structured nature of all evaluations. CONCLUSION: With a systematic search for hypomania, 40% of major depressive episodes were classified as BP-II, of which only half were known to the clinicians at study entry. Cyclothymic temperamental dysregulation emerged as a robust clinical marker of BP-II disorder. These data indicate that clinicians in diverse practice settings can be trained to recognize soft bipolarity, leading to changes in diagnostic practice at a national level Reconocimiento de la hipomanía. ¿Cuántos pacientes con DM son unipolares puros? (N = 250) Diagnóstico en la Visita 1 (Criterios DSM-IV) Diagnóstico en la Visita 2 (Investigación sistemática de hipomanías) BPI 6% BPII 40% Unipolar 45% BPIII (or Pseudo-UP) 9% Unipolar 72% BPII 22% BPI 6% Frontera Caliente: Muro MEX/USA 48 Pxs Hantouche y col. J Affect Disord 1998 12

13 Primer Episodio de Depresión (y género)Porcentaje Weissman et al. JAMA. 1996;276:293.

14 Depresión: Diferencias de GéneroSíntomas Síntomas atípicos comunes (desgano, fatigabilidad) Mayor ansiedad y síntomas somáticos Mayor molestia (“impairment”) Amenaza de suicidio aumentada Comorbilidad Ansiedad y T. alimenticios Kornstein SG, Wojcik BA. Depression. In: Kornstein SG, Clayton AH, eds. Women’s Mental Health: A Comprehensive Textbook; 2002.

15 Depresión e infarto miocárdicoImpacto sobre la mortalidad a 6 meses Frasure-Smith y col. JAMA, 1993 Por ciento de mortalidad 25 20 15 10 Deprimidos (n=35) 5 No deprimidos (n=187) 1 2 3 4 5 6 Meses

16 Riesgo Cardiovascular y DepresiónAsociación presente en hs. y ms., diferentes edades, diferentes países Depresión y Riesgo de EC Dm: 1½ - 2 veces DM: veces Depresión aumenta mortalidad cardíaca Dm: OR. 1.6 DM: OR. 3.0 Ferketich AK et el. Arch Intern Med. 2000;160: Pennix BW et al. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 16

17 Depresión: Evolución Remisión (25%-35? / 70%) Recurrencia (25-75%)Cronificación (10% episodio) Suicidio (severos 15%) Bipolarización (27%?) Infarto (+50% cardíacas) Sintomatología residual y subsindrómica habitual. Pleomorfismo clínico evolutivo

18 La Depresión en el largo plazoCONCEPTO EVOLUTIVO CON TENDENCIA A LA CRONICIDAD O CONCEPTO EPISÓDICO CON TENDENCIA A LA RECURRENCIA ROJTENBERG, S. Depresiones Editorial Polemos 2006.

19 Comorbilidad en T. de Ansiedad /Depresión*56% (TP + depresión3) 42% (fobia simple + depresión2) Fobia Específica TP 48% (TEPT + depresión4) TEPT TAG TAS 37% (TAS + depresión2) Depresión 62% (TAG + depresión1) Superposición:Más del 60 % Punto clave Hay una gran incidencia de comorbilidad entre los trastornos de ansiedad y depresión Antecedentes Los trastornos de ansiedad son frecuentemente comórbidos con la depresión Las tasas de comorbilidad de depresión mayor en pacientes con diagnóstico de trastornos de ansiedad durante toda la vida en encuestas epidemiológicas abarcan desde aproximadamente un tercio hasta más de dos tercios de los casos1-5 Las tasas de comorbilidad en poblaciones clínicas probablemente serían más altas que estas estimaciones en poblaciones de la comunidad. Comparemos, por ejemplo, las tasas reportadas por Kessler et al4 (de NCS) con las de Bleich et al6 ( de una población clínica) Referencias 1. Wittchen HU, et al. Arch Gen Psychiatry. 1994;51: 2. Magee WJ, et al. Arch Gen Psychiatry. 1996;53: 3. Roy-Byrne PP, et al. Br J Psychiatry. 2000;176: 4. Kessler RC, et al. Arch Gen Psychiatry. 1995;52: 5. Weissman MM, et al. J Clin Psychiatry. 1994;55(suppl):5-10. 6. Bleich A, et al. Br J Psychiatry. 1997;170: 27% (TOC + depresión5) TOC *La prevalencia durante toda la vida de TDM en individuos con diagnóstico de cada trastorno de ansiedad durante toda la vida. 1. Wittchen HU, et al. Arch Gen Psychiatry. 1994;51: 2. Magee WJ, et al. Arch Gen Psychiatry. 1996;53: 3. Roy-Byrne PP, et al. Br J Psychiatry. 2000;176: 4. Kessler RC, et al. Arch Gen Psychiatry. 1995;52: 5. Weissman MM, et al. J Clin Psychiatry. 1994;55:5-10.

20 Rojtenberg, Sergio.Suicide: death like a way out. WPA: 1995Suicidio La muerte puede ser percibida como un estado placentero, deseable y reversible, incluso un nuevo punto de partida Rojtenberg, Sergio.Suicide: death like a way out. WPA: 1995

21 Algunas consecuencias de la depresiónSeguimiento de 55 años: 9 veces más mortalidad Factor independiente de riesgo cardiovascular Aumento de la incidencia de osteoporosis Complica y puede preceder a la diabetes Aumenta el riesgo de ACV (1.7) Cuadruplica el riesgo de contraer cáncer de mama Vaillant y col., 1998 Michelson y col., 1996 Tucker, 1999 P\S\L Consulting Group, 2000 Gallo JJ, Armenian HK, Ford DE, Eaton WW, Khachaturian AS Cancer Causes Control 11:

22 QUE SUCEDE CON LOS TRATAMIENTOS?

23 Fases del Tratamiento de la Depresión mayorRecuperación Remisión Recaída Recurrencia x x “Normalidad” Residuales Recaída Respuesta Síntomas Severidad x Progresión hacia la enfermedad Síndrome Fases del tratamiento Agudo ( sem) de Continuación (4 - 9 meses) de Mantenimiento (1 año o más) Tiempo Fuente: Kupfer, D. J.: Long-term treatment of depression. J. Clin. Psych. 1991; 52 (Suppl): Copyright 1991, Physician’s Postgraduate Press. 23

24 Duración del TratamientoRecomendaciones de Grupo Internacional de Consenso sobre Depresión y Ansiedad Continuar tratamiento por un mínimo de 12 meses para lograr remisión FASE INICIAL DE TRATAMIENTO FASE DE CONTINUACIÓN RESPUESTA 52 8 8 Semanas Establecer eficacia y respuesta Semanas Consolidar respuesta y lograr remisión

25 Cuál es la mejor evidencia de tratamiento?Me lo dijo un colega Grupo de expertos Series de casos Estudios controlados Estudios randomizados Análisis sistemáticos Reportes de la FDA

26 AJP, November 2006 Volumen 163. Número 11El Estudio STAR*D: una menú de cuatro platos que nos deja queriendo más. AJP, November 2006 Volumen 163. Número 11 The STAR*D Study: A Four-Course Meal That Leaves Us Wanting More. AJP, November Vol.163, 11:

27 3.671 pacientes.41 lugares (18 cuidado primario). STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) Alternativas de Tratamiento Secuenciadas para Aliviar la Depresión.I STAR*D: mayor estudio prospectivo secuencial de tratamientos para la depresión. 3.671 pacientes.41 lugares (18 cuidado primario). Excluidos psicóticos y bipolares. Más del 75% tenían depresión recurrente o crónica El 61,5% tenía un diagnóstico psiquiát. concurrente 83% había recibido tratamiento previo por su episodio actual (N=3.057 de 3.671) The STAR*D Study: A Four-Course Meal That Leaves Us Wanting More. AJP, November Vol.163, 11:

28

29 1/3 logra remisión con tratamiento inicial STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) Alternativas de Tratamiento Secuenciadas para Aliviar la Depresión. II 1/3 logra remisión con tratamiento inicial Tasa declina con fallas sucesivas del tratamiento (1). Tasas de remisión fueron 36,8%; 30,6%; 13,7% y 13%. Remisión cae substancialmente tras dos tratamientos fallidos. Podría avalar que DR: dos fallas previas en el tratamiento. (1)Rush AJ, Kraemer H, Sackeim HA, Fava M, Trivedi MH, Frank E, Ninan PT, Thase ME, Gelenerg AJ, Kupfer DJ, Regier DA, Rosenbaum JF, Ray O, Schatzberg AF: Report by the ACNP Task Force on response and remission in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology 2006; 31:

30 STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) Alternativas de Tratamiento Secuenciadas para Aliviar la Depresión.III Tasas de remisión más altas (primer tramo) : mujeres, blancas, empleadas o con mayores niveles de educación e ingreso. Los que requerían más tratamientos eran más severos, con más trastornos médicos y psiquiát. concurrentes. Causas de menor remisión: La más obvia es que respondían menos a ATD y TCC. Hipótesis alternativa: % respuesta R. con efectos no específicos del tratamiento (atención, reaseguramiento y educación “respuesta placebo”) estaba disminuyendo. The STAR*D Study: A Four-Course Meal That Leaves Us Wanting More. AJP, November Vol.163, 11:

31 STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) Alternativas de Tratamiento Secuenciadas para Aliviar la Depresión.VI En el análisis de 52 ensayos randomizados de droga controlados con placebo, Khan y asociados encontró que alrededor del 73% de las bajas en el puntaje de Hamilton en el grupo con droga podían deberse a estos efectos no específicos (3). (3) Khan A, Detke M, Khan SR, Mallinckrodt C: Placebo response and antidepressant clinical trial outcome. J Nerv Ment Dis 2003; 19:

32 STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) Alternativas de Tratamiento Secuenciadas para Aliviar la Depresión.VII Pacientes con remisión tuvieron menor recaída que aquellos que solamente respondieron. Entre los que alcanzan remisión, las tasas de recaída fueron 33,5%; 47,4%; 42,9% y 50,0% luego de los cuatro pasos del tratamiento. Las tasas de recaída con respuesta fueron aún mayores (rango=59% a 83%). En los pasos 3 y 4, además de bajas tasas de remisión (13,7% y 13,0%), casi la mitad de los que remitían recayeron. The STAR*D Study: A Four-Course Meal That Leaves Us Wanting More. AJP, November Vol.163, 11:

33 STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) Alternativas de Tratamiento Secuenciadas para Aliviar la Depresión.VIII El estudio también encontró que la intolerancia aumentaba luego de cada paso del tratamiento: 16,3%; 19,5%; 25,6% y 4,1%. “Intolerancia” incluye abandonos de a medicación por cualquier razón durante las primeras 4 semanas. The STAR*D Study: A Four-Course Meal That Leaves Us Wanting More. AJP, November Vol.163, 11:

34 STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) Alternativas de Tratamiento Secuenciadas para Aliviar la Depresión.IX Los investigadores notan que luego de cuatro tratamientos la tasa acumulativa de remisión es 67%. Pero si la meta es la recuperación sostenida, debe considerarse la recaída. Se encuentra una tasa acumulativa de recuperación sostenida del 43% luego de 4 tratamientos, usando un método similar al de los autores pero tomando en cuenta las tasas de recaída. The STAR*D Study: A Four-Course Meal That Leaves Us Wanting More. AJP, November Vol.163, 11:

35 STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) Alternativas de Tratamiento Secuenciadas para Aliviar la Depresión.XI Una de las sorpresas del estudio fue el descubrimiento de que entre los pacientes que cambiaron a otra droga, un segundo ISRS (Citalopram a Sertralina) fue tan efectivo como una droga con un mecanismo diferente (Bupropión) o un agente de acción dual (Venlafaxina). (5) (5) Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski, Stewart JW, Nierenberg AA, Thase ME, Ritz L, Biggs MM, Warden D, Luther JF, Shores-Wilson K, Niederehe G, Fava M: Bupropion-SR, sertraline, or venlafaxine-XR after failure of SSRIs for depression. N Engl J Med 2006; 354:

36 Evolución de los AntidepresivosInhibidores enzimáticos Bloqueadores de captación Bloqueadores de receptores 1950’s 1960’s 1970’s 1980’s 1990’s 2000s IMAOS ATC’S IMAOS selectivos de subtipos NE selectivo 5-HT selectivo Mianserina ISRS’s Trazodona RIMA’s Reboxetina ISRN’s Nefazodona Mirtazapina Escitalopram Duloxetina Selegilina Agomelatina DVF POTENCIALES

37 Efectos colaterales Nuevos efectos 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000sImipramina Clomipramina Nortriptilina Amitriptilina Desipramina Fluoxetina Sertralina Paroxetina Fluvoxamina Citalopram Venlafaxina XR Escitalopram Paroxetina CR Duloxetina Bupropion XL Parche Selegilina Fenelzina Isocarboxazida Tranilcipromina Maprotilina Amoxapina Nefazodona Mirtazapina Venlafaxina Since the introduction of antidepressants, the “pendulum” has swung from dual reuptake inhibitors (eg, TCAs) to selective agents (eg, SSRIs), and finally back to dual reuptake inhibitors with improved tolerability over TCAs (eg, venlafaxine) The modern era of psychopharmacology for depression began in the 1940s with the discovery of lithium. In the 1950s, monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) began to be used as antidepressants. This was followed by the synthesis of the antipsychotic agent chlorpromazine and continued with the discovery of the tricyclic antidepressant (TCA) imipramine in 1957 The next major innovation was the availability of the first selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), fluoxetine, in The SSRIs lacked the dietary restrictions associated with MAOIs, and they offered safety and tolerability advantages over older tricyclic and heterocyclic agents. Note that the drugs classified traditionally as SSRIs (eg, fluoxetine, paroxetine, sertraline, fluvoxamine, citalopram) may have effects on neurotransmitters other than just serotonin. Specifically, there are emerging data that sertraline also has effects on dopamine, and paroxetine has been shown to have in vitro effects on norepinephrine in addition to serotonin. It is unknown, however, if these effects are demonstrated in vivo Most recently, pharmacologic refinement has emphasized the combined role of norepinephrine and serotonin in depression, as evidenced by the mechanism of action of venlafaxine. Venlafaxine inhibits the reuptake of both serotonin and norepinephrine and has a favorable side-effect profile similar to that of the SSRIs

38 ISRS: COBERTURA DE DEPRESIÓN Y ANSIEDADAPROBADOS FDA ISRS DM TP TOC TAS TAG TEPT TPM OTROS Paroxetina* + + + + + + + ? Sertralina† + + + + + Fluoxetina‡ + + + Fluvoxamina§ + CitalopramII + EscitalopramIII + + * Seroxat® (paroxetine HCI) . GlaxoSmithKline; 2002. † Zoloft® (sertraline HCI) . Pfizer; 2001. ‡ Prozac® (fluoxetine HCl) . Eli Lilly and Co.; 2001. § Luvox® (fluvoxamine maleate) . Solvay; 2000. II Celexa™ (citalopram HBr) . Forest Pharmaceuticals; 2001. III Lexapro TM. (Escitalopram HBr) . Forest Pharmaceuticals; 2004

39 Efectos Farmacológicos de los Moléculas Serotonérgicas (ISRS)Selectividad y Especificidad Reduce depresión Efecto ansiolítico Trastornos GI Antidepresivo Inhibición Recap. 5HT Disfunción sexual Adaptado de Richelson. In: Current Psychiatric Therapy. 1993:

40 ISRS (?) : Mecanismos de AcciónCYP 1A2 Inhibición Recap DA CYP2D6 Inhibición Recap. 5HT FLUVOXAMINA SERTRALINA Inhibición Recap. 5HT CYP3A3,4 Sigma Sigma Agonista 5HT2- C CYP 2D6 FLUOXETINA Inhibición Recap. 5HT CYP3A3,4 Inhibición Recapt. NE Inhibición recap NE CYPD26 CYPD26 CYPD26 CITALOPRAM Inhibición Recap. 5HT PAROXETINA Inhibición Recap. 5HT ACH ESCITALOPRAM Inhibición Recap. 5HT H1 Modificado de Stahl, S.2002.

41 ISRS (?) : Efectos FarmacológicosInhibición recap NE CYPD26 ACH PAROXETINA Inhibición Recap. 5HT H1 Modificado de Stahl, S.2002.

42 Efectos Farmacológicos de los Antidepresivos dualesReduce la depresión Activación psicomotora Efecto antiparkinsoniano Inhibición Recap DA Selectividad Especificidad Integración sistemas terapéuticos Reduce la depresión Efecto ansiolítico Trastornos GI Disfunción sexual VLF / DLX Inhibición Recap.5HT Inhibición recaptación NA Reduce depresión Efecto ansiolítico Temblores Taquicardia Disfunción eréctil/eyaculatoria Richelson. In: Current Psychiatric Therapy. 1993:

43 PI (+/-) (-) (+) (-) (+) 5-HT2 5-HT3 5-HT1 5-HT1 AdenilciclasaAmpliado de: Tollefson, 1995. 5-HT2 5-HT3 5-HT1 5-HT1 T. Sexuales Acatisia T. Sueno T. Aliment. Psicosis Ansiogénesis Naúseas Vómitos Diarreas Ansiolítico ATD 5-HT1B 5-HT1A 5-HT1D 5-HT1C Canales Catiónicos Rápidos Adenilciclasa PI Adenilciclasa (+/-) (-) (+) (-) (+)

44 Importancia de interrogar sobre Disfunción SexualPacientes con disfunción sexual por antidepresivos 20% referencia espontánea % ante pregunta directa It is important for clinicians to ask depressed patients whether or not they may be experiencing sexual dysfunction. Among patients experiencing antidepressant, therapy-related sexual dysfunction, only 14% spontaneously report it to their doctors whereas 58% report sexual dysfunction if they are asked directly about it. Reference: Montejo AL et al. J Clin Psychiatry. 2001;62(suppl 3):10-21. Wellbutrin 11/05/04-exp 44

45 Tolerabilidad como factor de cumplimiento a largo plazo

46 Creencias Públicas* sobre las características de los AntidepresivosLos antidepresivos son adictivos? Cambian la personalidad? Una persona que toma antidepresivos, sigue siendo la misma? Los antidepresivos tienen efectos negativos? 80 % Sí 69 % No 57 % Sí, fuertes 71 % * Nurnberg, Wurzburg, Alemania Stefanek, et al., 2001

47 Pacientes: Tasas Abandono SemanalesTasa de Abandono de Pacientes tratados con ATD 60% 50% 51% 50% 44% 39% 40% 35% 32% 28% 30% 21% 20% 10% 0% 0% Pre-Tx Sem 2 Sem 4 Sem 6 Sem8 Sem10 Sem 12 Sem14 Sem16 Lin EH, et al. Med Care 1995;33:67-74

48 Aprox. 70% de pacientes ya no toman el medicamentoEficacia/Tolerabilidad y Adherencia son Esenciales para Recuperación Sostenida Remisión Recaída Recurrencia Eutimia Recaída Aumento de severidad Respuesta Síntomas + Aprox. 70% de pacientes ya no toman el medicamento Síndrome 50% detienen el uso del medicamento Aguda (6 a 12 semanas) Continuación (4 a 9 meses) Mantenimiento (1año) Fases de tratamiento Tiempo Guía de Prácticas Clínicas No. 5: Depresión en Cuidados Primarios, Vol. 2. Agencia de Políticas de Cuidados de la Salud e Investigación; 2000 Adaptado de: Kupfer DJ. J Clin Psychiatry. 1991;52(supl 5):28-34. Agencia para Políticas de Cuidados de Salud e Investigación. Departamento de Salud y Servicios Humanos de EUA. Streja DM, et al. Am J Manag Care. 1999;5: Russell JM, et al. Am J Manag Care. 1999;5: Melfi CA, et al. Arch Gen Psychiatry. 1998;55: Lin EH, et al. Med Care. 1995;33:67-74.

49 Aumento de Prescripción de Antidepresivos:173% incremento prescripción (UK) HIPOTESIS Expansión de límites de cuadros nosológicos Promoción de eficacia terapéutica en otros cuadros Altísima seguridad, mayor selectividad. Empobrecimiento de Currícula de Formación: DSMcuatrización >>> que le damos? Para cada padecimiento, una píldora y … un representante (será por ello que la Homosexualidad salió del DSM?.) 5) Perverpesificación mercantilista de las formas de atención (“managed care“) El incremento de prescripción de ATD no ha tenido impacto similar en Salud Pública

50 Perfil de principales NT en los ADANALISIS Y PROSPECTIVA DEL TRATAMIENTO PSICOFARMACOLOGICO DE LA DEPRESION DR. SALVADOR GONZALEZOTOÑO 2004

51 Largo Plazo: ¿A quién tratar?

52 Trat. de mantenimiento: ¿qué pacientes?Tres episodios Dos episodios más condiciones probables de recurrencia en poco tiempo o dificultades para la nueva recuperación OMS, 1989; AHCPR, 1993; WPA, 1998 Separados por 5 años Separados por un año Ponderación de diversos factores de riesgo OMS, 1989; Montgomery, 1994 WPA, 1998 AHCPR, 1993; Hirschfeld, 1994; Keller, 1998; etc.

53 Trat. de mantenimiento - IndicacionesAlto riesgo: Riesgo menor: Dos episodios en un año Recurrieron un año post interrupción Episodios severos, súbitos o riesgo letal Síntomas residuales Depresión crónica Depresión doble Comienzo post 60 años o antes de 20 Historia familiar de recurrencia o bipolar Comorbilidad (Ansiedad y abuso de sustancias) Antec. Resistencia Unico sostén de familia Alto desempleo Cobertura social inadecuada “Circunstancia personal o laboral que haria de un próximo episodio algo muy riesgoso para el paciente” Greden J., ed. Treatment of recurrent depression Review of Psychiatry vol 20: , Apr. 2001

54 New Paradigm for Treating Recurrent Depression: From Symptom Control to Managing Enduring* Vulnerabilities … es necesario un nuevo paradigma de tratamiento, que se centre en identificar los factores de riesgo de los pacientes y en manejar el proceso de enfermedad en el largo plazo, más que la supresión de los síntomas en el corto plazo. *Enduring: constantes , sufridas. Webster’s Encyclopedic Unabridged Dictionary Schatzberg, A.F; CNS Spectr 11:12 (Suppl 15) December 2006