1 Desde la Resistencia a la Insulina hasta la DM tipo 2Introduction Eating provokes the secretion of multiple gastrointestinal hormones involved in the regulation of gut motility, secretion of gastric acid and pancreatic enzymes, gall bladder contraction, and nutrient absorption. Gut hormones also facilitate the disposal of absorbed glucose through the stimulation of insulin secretion from the endocrine pancreas. The observation that enteral nutrition provided a more potent insulinotropic stimulus compared with isoglycaemic intravenous challenge led to the development of the incretin concept. The first incretin to be identified, glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), was purified from porcine intestinal extracts and had weak effects on gastric acid secretion but more potent insulinotropic actions in human beings. GIP is a 42-aminoacid hormone synthesised in duodenal and jejunal enteroendocrine K cells in the proximal small bowel. A second incretin hormone, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) was identified after the cloning of the cDNAs and genes encoding proglucagon (figure 1). GLP-1 exists in two circulating equipotent molecular forms, GLP-1(7-37) and GLP-1(7-36) amide, although GLP-1(7-36) amide is more abundant in the circulation after eating. Most GLP-1 is made in enteroendocrine L cells in the distal ileum and colon, but plasma levels of GLP-1, like GIP, also increase within minutes of eating. Hence a combination of endocrine and neural signals probably promote the rapid stimulation of GLP-1 secretion well before digested food transits through the gut to directly engage the L cell in the small bowel and colon. More proximally located L cells in the duodenum and jejunum have also been described; however, the precise contributions of the proximal and distal L cells to the early rapid increase in plasma GLP-1 remains unclear. Dra. Carmen Lía Solís Merino Director Médico - Asociación de Diabéticos de Chile

2 RESISTENCIA A LA INSULINADefecto central de la DM2

3 Intolerancia a la glucosa Hiperglucemia en desarrolloLa resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2 Historia natural de la diabetes tipo 2 Genes Medio ambiente -Nutrición -Obesidad -Ejercicio Inicio de la diabetes Complicaciones Discapacidad Intolerancia a la glucosa Hiperglucemia en desarrollo Muerte Resistencia a la insulina Hiperinsulinemia LDL Triglicéridos Aterosclerosis Hiperglucemia Hipertensión Retinopatía Nefropatía Neuropatía Ceguera Insuficiencia renal Enfermedad coronaria Amputación

4 Años de diabetes Obesidad Intolerancia a la glucosa DiabetesLa resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2 Historia natural de la diabetes tipo 2 Obesidad Intolerancia a la glucosa Diabetes Hiperglucemia descontrolada Glucosa postprandial Glucosa en ayuno Glucosa plasmática Resistencia a la insulina Función relativa de la célula Beta Niveles de insulina Años de diabetes

5 ¿QUE ES LA RESISTENCIA INSULÍNICA?

6 INSULINORRESISTENCIAEs la incapacidad de la insulina de poder ejercer sus acciones sobre sus órganos blancos. Se expresa por un incremento de la insulina plasmática. La insulinorresistencia es un factor de riesgo para otras enfermedades.

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9 VIA DE SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA

10 ESTRUCTURA RECEPTOR DE INSULINASitios de unión para insulina Insulina Extracelular Insulin action begins when insulin in the circulation binds to a specific receptor on a target cell membrane. The binding of insulin to membrane receptors in fat, muscle, or liver cells is of high specificity and high affinity and signals the beginning of its biological action. Insulin receptors are composed of two parts: two alpha subunits that extend from the external cell membrane and actually bind the insulin, and two internal beta subunits that extend into the cytoplasm. The latter contain a tyrosine kinase that becomes activated when the insulin binds to the external subunits, and resulting in autophosphorylation of the beta subunit. Tyrosine kinase can also phosphorylate other cytoplasmic proteins. Therefore, insulin action is via a cascade of phosphorylations of cytoplasmic and membrane proteins, ie, the phosphorylation of a glucose transporter is important in moving glucose into a target cell, one of the actions of insulin. After the insulin-receptor action has elicited the activation of tyrosine kinases and the cascade of phosphorylations, the insulin-receptor complex is internalized into the cell, and fuses with a lysosome, forming a residual body (endosome) where it is degraded by lysosomal insulin protease. Intracelular Actividad Tirosinocinasa

11 INSULINA : ACCIONES MOLECULARESAVM

12 VIA SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINAP-tir P-tir Vía PI3K Vía MAPK Shc IRS P-tir Vía conservada en la insulinorresistencia RaS PKC PI3K RAF Captación glucosa Síntesis glucógeno Metabolismo lípidos antiapoptósis MEK PIP3 PDK Schematic illustration of the insulin receptor signaling pathway. The activated insulin receptor recruits and phosphorylates substrate proteins, such as Shc and IRS proteins, on tyrosine residue. These substrate proteins act as adaptor molecules for distinct subsets of signaling proteins containing Src homology 2 (SH2) domains, which interact specifically with sequences surrounding the phosphotyrosine residue, leading to further activation of MAPK pathway and PI3-K pathway. Note that insulin signaling leads to a broad spectrum of biological effects; many but not all of them are mediated by Akt. The increase in glucose uptake, the most commonly used measure of insulin response, can be induced via Akt-dependent and -independent mechanisms. CCirculation Research. 2005;96:139.) © 2005 American Heart Association, Inc. Editorials Another Role for the Celebrity Akt and Insulin Resistance Rong Tian AKT ERK1/2 Síntesis proteína Crecimiento celular Mitogénesis Valenzuela A. Obesidad y sus Comorbilidades. Impresos Maval, Santiago, Chile, 2008.

13 Adquirida Heredada INSULINORRESISTENCIA Raras Mutaciones InactividadSobrealimentación Envejecimiento Medicamentos Hiperglicemia Ácidos grasos Heredada Raras Mutaciones Receptor insulina Transportador glucosa Proteínas de la vía de señalamiento de la insulina Formas Comunes Mayoritariamente no identificada Valenzuela A. Obesidad y diabetes mellitus tipo 2. En: Obesidad y sus comorbilidades, Impresos Maval, Santiago, Chile, 2008.

14 INSULINORRESISTENCIA?¿ES INOFENSIVA LA INSULINORRESISTENCIA? ¡¡¡ NO !!!

15 DISFUNCIÓN ENDOTELIAL YINSULINORRESISTENCIA Y SUS CONSECUENCIAS PREDIABETES DIABETES TIPO 2 HIPERTENSIÓN ARTERIAL HIPERURICEMIA GOTA IR ESTADO INFLAMATORIO DISLIPIDEMIA SINDROME OVARIO POLIQUISTICO DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y ESTADO PROTROMBÓTICO CÁNCERES

17 INSULINORRESISTENCIA EL RIESGO BAJO EL ICEBERGHiperinsulinemia • Diabetes tipo 2 • Intolerancia a la glucosa • Dislipidemia • Hipertensión arterial • Alteraciones coagulación Slide V/7 As with an iceberg, many dangers of insulin resistance are found beneath the surface. Hypoglycemia fulfilling the criteria for either IGT or type 2 diabetes represents only the “tip” or most obvious component of metabolic abnormalities. A global approach to the individual patient is more likely to improve the outcome.14,65

18 INSULINORRESISTENCIADiagnóstico 1.- CLAMP EUGLICÉMICO HIPERINSULINÉMICO 2.- MODELO MÍNIMO DE BERGMAN 3.- TEST DE SUPRESIÓN DE INSULINA 4.- TEST DE TOLERANCIA A LA INSULINA 5.- QUICKI ( Quantitative Insulin Sensitivity Chech Index ) 6.- HOMA ( Homeostatic Model Assessment ) 7.- INSULINEMIA BASAL Y POSTESTÍMULO 8.- INDICE GLICEMIA / INSULINEMIA

19 INSULINEMIA Valores Normales INSULINEMIAInsulinemia ayunas normal < UI / ml Insulinemia ayunas postestímulo = < 45 o 60 UI / ml ÍNDICE GLICEMIA / INSULINEMIA Glicemia ( mg/dl ) Insulinemia ( UI / ml ) Valor normal = > 4.5

20 INSULINORRESISTENCIADiagnóstico HOMA ( Homeostatic Model Assessment ) = Insulinemia ayunas ( UI / ml) X Glicemia ayunas ( mg /dL ) ____________________________________________________ 405 Valor Normal = < 2.5

21 ¿EXISTEN SIGNOS EXTERNOS DE INSULINORRESISTENCIA?

23 SIGNO DERMICO DE INSULINORRESISTENCIAACROCORDON

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25 Años a partir del diagnósticoLa resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2 Estadios de la diabetes tipo 2 Función de la célula beta (%) Intolerancia a la glucosa Hiperglucemia postprandial Diabetes tipo 2 Años a partir del diagnóstico

26 La resistencia a la insulina y la disfunción de la célula beta producen hiperglucemia en la diabetes mellitas tipo 2 Resistencia a la insulina Lipólisis Disfunción de célula beta Hígado AGL Páncreas TNF alfa Tejido adiposo Degranulación de célula beta Reducido contenido de insulina Producción hepática de glucosa Insulina plasmática Transporte y actividad de GLUT 4 Hiperglucemia

27 Deterioro en la acción de la insulinaLa resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2 Diabetes mellitus tipo 2: Doble daño Deterioro en la acción de la insulina Resistencia a la insulina Deterioro en la función de la célula beta Defecto en la secreción de insulina

28 CRITERIOS PARA EL DIAGNOSTICODiagnósticos Glicemia > 200 mg/dl (cualquier momento del día) Glicemia > 126 mg/dl (en ayunas de 12 hrs.) Glicemia > 200 mg/dl ( 2 hrs. post carga de 75g de glucosa) Normalidad glicémica Glicemia < de 100 mg/dl (en ayuno de 12 hrs.) Glicemia < 140 mg/dl ( 2 hrs. post carga de 75g de glucosa)

29 DIAGNOSTICO Y PESQUIZAPrueba de Tolerancia a la Glucosa Oral Interpretación de la PTGO Glicemia (mgr / dl) Normal Tolerancia anormal Diabetes Muestra Ayuna Pp 120 min < 100 < 140 > 126 > 200

30 Diagnóstico de Diabetes con Hemoglobina GlicosiladaUsar la medición de la Hemoglobina Glicosilada (HBA1C) para el diagnóstico de la Diabetes Mellitus tipo 2, y ya no solo para el seguimiento de la misma. - EN CHILE LA HBA1C NO ES USADA PARA EL DIAGNOSTICO -

31 DIABETES MELLITUS

32 CONCEPTOS ACTUALES La DM es una enfermedad vascularDiagnosticar precozmente la DM, ojalá como pre-diabetes y tratar en esta etapa (evitar complicaciones crónicas y macrovasculares) Preservar la reserva pancreática Utilizar insulinización precoz Nuevas herramientas terapéuticas en el manejo de la DM Cirugía como alternativa terapéutica a evaluar en diabéticos obesos

33 Muchas gracias por su atención y participación…