1 DETERMINAREA SEXULUI GENE IMPLICATE IN APARITIA GONADEI PRIMORDIALEWT1 – gene : Anomalia sa se soldeaza cu imposibilitatea diferentierii gonadale sindromul Deny-Drash : - absenta diferentieri gonadale - nefropatie - tumora Wilms Sindromul Frasier: - lipsa diferentieri gonadice - gonadoblastom Sindromul WAGR - aniridie - anomalii genitale, retard mental Hiort O., Holterus P-M: The mollecular bases of male sexual diffrentiation. Eur.J.Endocrinol. 2000, v. 142,

2 DETERMINAREA SEXULUI Alte gene implicate in diferentierea gonadeiLIM-1 : deletia homozigota determiona absenta diferentierii gonadice si a rinichiului. La aceasta se pot adauga anomalii de diferentiere a creierului FTZ-1-F1 – gena pentru SF-1 – steroidogenic factor 1 care ci\odifica un receptor orfan nuclear . mARN pentru acest receptor este gasit in creasta geniatla, celulele steroidogenetice: suprarenala, gonada si hipotalamus Deletia genei detrmina (la soarece) absenta dezvoltarii suprarene\aleleor hipotalamusului si a gonadelor Rolurile SF-1: diferentierea gonadala, a suprarenalelor si hipotalamului differentiation, reglarea activitatii enzimelor implicate insteroidogeenza si transcriptia AMH Hiort O., Holterus P-M: The mollecular bases of male sexual diffrentiation. Eur.J.Endocrinol. 2000, v. 142,

3 DETERMINAREA SEXULUI Testis determining factor (TDF) = SRY – sex-determining region of the Y chromosome Un singur exon: - care se leaga de promoterul genei AMH si previne diferentierea ductelor mullerine - Embrionii femele trasfectati cu gena SRY dezvolta fenotip masculin - Mutatia SRY la subiectii 46 XY deetrmina inversarea completa a sexului cu fenotip feminin - Mutatia SRY poate apare in hermafroditismul adevarat in care regaseste tesut etsticular si ovarian Hiort O., Holterus P-M: The mollecular bases of male sexual diffrentiation. Eur.J.Endocrinol. 2000, v. 142,

4 DETERMINAREA SEXULUI Gene autosomale implicate in diferentierea sexuala masculina SOX-9 (SRY-box related) este transcrisa dupa expresia genei SRY in structurile tractusului genital masculin . Este activator al genei care activeaza gena colagenului de tip 2 Deletia genei SOX-9 determina inversarea sexului la 46,XY si malformatii scheletice denumite “displazia camptomelica” Chromosomul 10q: deletia terminala a genei determina malformatii genitale si retardare mentala Hiort O., Holterus P-M: The molecular bases of male sexual differentiation. Eur.J.Endocrinol. 2000, v. 142,

5 DETERMINAREA SEXULUI DAX-1 : dosage sensitive sex reversal - (Xp21)Locus pentru -adrenal hypoplasia congenita – este o gena exprimata in cursul dezvoltarii ovarului pentru a carul evolutie este o gena critica. Expresia sa este suprimata in cursul dezvoltarii testiculului de catre gena SRY Duplicatia geeni DAX-1 impiedica formarea testiculului si inversarea sexului fenotipic Mutatia genei DAX-1 diminua activitatea enzimei si determina hipoplazia adrenalis congenita si hipogonadism hipogonadotrop Hiort O., Holterus P-M: The mollecular bases of male sexual diffrentiation. Eur.J.Endocrinol. 2000, v. 142,

6 DIFERENTIEREA SEXULUISertoli: AMH TESTICUL DMRT-1, -2 SOX 9 SRY Leydig: testosteron WT-1 LIM-1 GONADA BIPOTENTIALA MEZODERM SF-1 DAX 1 ESTROGENI, PROGESTERON OVAR

8 Testiculul repere anatomice

9

10

11 TESTICULUL ANATOMIE

12 TESTICULUL HISTOLOGIE

13 TESTICULUL

14

15 SPERMIOGENEZA

16

17

18

19 CELULA SERTOLI

20

21

22 CONTROLUL FUNCTIEI TESTICULAREGnRH: 10 amino acizi GnRH 1 hormonul care determina secretia si eliberarea de FSH si LH GnRH2 functioneaza ca neuromodulator in zona mediana a creierului GAP – GnRH associated peptide Neuronii Gn-Rh sunt situati in zona eminentei mediane ( secretie tonica si in zona preoptioca: aria secretiei pulsatile Deriva din zona placodei olfactive de unde migreaza datorita proteinei de adeziune neuronala codate de gena Kal-1 ( nu este probabil singura implicata pentru ca defectul Kal-1 apare numai la o mica parte dintre cei cu sindrome Kallmann

23 CONTROLUL FUNCTIEI TESTICULAREReceptorul de GnRH este un receptor transmemebranar cuplat cu proteina G stimualatorie proteina G leaga GTP cu activarea fosfolipazei C, iesirea calciului din celulele gonadotrope si activarea secretiei si eliberarii de FSH si LH reducerea stimularii prin Gn-RH determina reducerea drastica areceptorilor reluarea stimularii produce reglarea inalta de receptorilor de Gn-RH expunerea continua la Gn-Rh determina reglarea joasa a receptorilor de Gn-RH prin decuplarea receptorului de proteina G si sechestrarea receptorilor in interiorul membranei celulare reglarea joasa a receptorilor este explotata terapeutic in tratamentul pubertatii precoce centrale, a cancerelor hormonodependente ( sin si prostata) si in desensiblizarea receptorilor in timpul stimularii ovariene cu gonadotrofine in PCOS pentru evitarea sindromului de hiperstimulare ovariana

24 CONTROLUL FUNCTIEI TESTICULAREsecretia pulasatila de Gn-RH se asociaza cu secretia pulsatila de LH dar FSH este mai putin influentat frecventa pulsatiilor determina raportul diferit de eliberare pentru FSH si LH stimulatorii de Gn-RH: dopamina, norepinefrina inhibitorii de Gn-RH: GABA, glutamatul, serotonina, opioizii endogeni efectele steroizilor in cadrul feed-back-ului negativ sau pozitiv se exercita prin intermediul invelisului glial al neuronilor Gn-RH si nu direct penru ca acesti neuroni nu au receptori pentru steroizi feed-back-ul este negativ la barbat, nagiativ si pozitiv la femei

25

26

27

28

29 Gn-RH

30 RECEPTORULDE Gn-RH

31 CONTROLUL FUNCTIEI TESTICULAREFSH si LH glicoproteine bicatenare cu lant α aciv biologic si lant β comun receptorii de FSH si LH sunt receptori transmembranari cu 7 domenii transmembranare, ambii cuplati cu proteina Gs FSH stimuleaza spermatogeneza prin intermediul celulelor Sertoli LH stimuleaza functia celulelor Leydig

32 CONTROLUL FUNCTIEI TESTICULAREInhibina este inhibitorie pentru FSH este formata din lantul α activ si lantul β A si βB care dau inhibina A si B subunitatea β este comuna pentru inhibina si activina expresia genei pentru inhibina este reglata de gonadotropi prin mecanism dependent de cAMP Activina actioneaza pe receptorul Act II si stimuelaza secretia de FSH si diferentierea celulelor susa activina creste eliberarea de Gn-RH si regleaza gena pentru receptorul de Gn-RH activina creste sinteza si eliberarea de FSH si LH

33 CONTROLUL FUNCTIEI TESTICULAREControlul intratesticular al spermatogeenzei TGF α si β FGF IGF-1 Citokine: interleukinele, TGFα Peptidele vasoactive: endotelina, angiotensina, ANP

34

35

36

37 TESTICULUL Defect de P450 –aromataza la barbat Cromozom 15 q21.1Faustini-Fustini Marco: Eur.J. Endocrinol, 1999, 140,

38 Clinical features in congenital oestrogen deficiencyFemala Mascul Viata fetala Virilizarea transzitorie a mamei in cursul celei de-a doua jumatati a sarcinii OGE la nastere Ambiguitate genitale Prader IV-V cu clitoromegalie de tip falic, fuziune completa a labiiilor, un singur meatus la baza structurii falice OGE masculine normale Copilarie Virsta osoasa intirziata Fara anomalii Pubertate Absenta dezvoltarii sinilor, amenoree primara, cresterea dimensiunilor clitorisului, virilizarea, dezvoltarea normala a parului pubian si axilar, absenta puseului de crestere pubertar, intirzierea virstei osoase Normal pubertal development, delayed bone age, normal growth spurt? Adult Deficit estrogenic sever, virilizarea, ovare polichistice, osteoporoza, infertilitate, fiziune tardiva a epifizelor si talie inalta in absenta tratamentului Gigantism (statura >3 SD) si continuarea cresterii liniare in perioada adulta, absenta fuziunii epifizelor, echelet eunucoid, genu valgum bilateral, osteoporoza, infertiliate

39 Deficitul congenital de estrogeni

40 TESTICULUL

41 BIOSINETZA DE ANDROGENI IN TESTICUL

42 CONTROLUL FUNCTIEI TESTICULARE

43 TESTICULUL

44 TESTICULUL

45 RECEPTORUL ANDROGENIC

46 RECEPTORUL ANDROGENIC

47

48

49 Concentratia plasmatica a androgenilortestosteron: 2,5-10 ng/ml DHT: 0,1- 0,45 ng/ml androsteron: 0,15-0,40 ng/ml androstendion: 0,4- 1,1 ng/ml 17 OH progesetron: 0,4-1,1 ng/ml testosteron liber: 2% legat de SHBG: 44 % legat de albumina: 54 %

50 EFECTELE TSTOSTERONULUI SI DHT

51

52 EFECTELE ANDROGENILOR - prenatalTESURI TINTA ANDROGENI IMPLICATI ACTIUNE REZULTATE CANALELE WOLF T stimulare Dezvoltarea OGI, epididim, canale deferente SINUS URO-GENITAL DHT Dezvoltarea tuberculului genital, a glandului, fuziunea plicilor uretrale si genitale cu formarea scrotului, dezvoltarea prostatei HIPOTALAMUS FETAL T aromatizat in Estradiol Dezvoltarea sexului neuro-hormonal masculin cu secretie continua de LH-RH ( lunile IV-VI) SISTEM NERVOS CENTRAL T, DHT, E2 Sexualizarea neuro-comportamentala cu creerea unui promordiu de sex masculin care va fi dezvoltat educational si stimulat prin androgeni la pubertate si in viata adulta

53 EFECTELE ANDROGENILOR – neonatal, pubertarTESURI TINTA ANDROGENI IMPLICATI ACTIUNE REZULTATE NEONATAL T, DHT stimulare Pragatirea tractului genital pentru stimularea ulterioara de la pubertate si la virsta adulta PUBERTATE ORGANE GENITALE INTERNE Stimulare pentru realizarea morfologiei de la adult ORGANE GENITALE EXTERNE FOLICULI PILO-SEBACEI Laringe Schelet Sistem muscular DHT Dezvoltarea pilozitatii androgen dependente si stabilirea ariei caracteristice de distributie Dezvoltarea laringelui cu voce caracteristica Dezvoltarea scheletului dupa model masculin Dezvoltarea musculaturii dupa model masculin

54 EFECTELE ANDROGENILOR – metaboliceTESURI TINTA ANDROGENI IMPLICATI ACTIUNE REZULTATE Metabolism proteic T stimulare Anabolism proteic si deprimarea catabolismului Metabolismul lipoproteinelor Cresterea nivelului LDL, scaderea HDL Hematopoeza Stimularea hematopoezei Controlul secretiei de gonadotropi Comportament sexual T/E DHT Controlul negativ al LH-RH, LH, +/- FSH Stimularea dorintei sexuale si a troficitatii corpilor cavernosi

55 EXPLORAREA FUNCTIEI TESTICULARESpermograma testosteron, F testosterone, FTI FSH LH Prolactina SHBG test Gn-RH biopsia testiculara investigatii citogentice

56 TESTICULUL – determinarea volumului testicular

57 TESTICULUL – ASPECTE ECHOGRAFICEDeterminarea volumului testicular prin calculul arie-lungime-diametru

58 TESTICULUL – ASPECTE ECHOGRAFICEHidrocel – zona larga fara echouri care inconjoara testiculul

59 TESTICULUL – ASPECTE ECHOGRAFICETesticulul drept are aspect normal Testiculul sting are volum diminuat si hipoechigenitate datorita unei orhidopexii din antecedente Epididimul marit de volum si hipoechogen in cazul unei epididimite acute

60 TESTICULUL – ASPECTE ECHOGRAFICECresterea diametrului plexului pampinifor Cresterea diametrului plexului pampinifor prin manevra Valsalva Reflucul venos in timpul manevrei Valsalva este documentat echoDoppler

61 TESTICULUL – ASPECTE ECHOGRAFICEParenchim neomogen cu arii hipo si hiperechogene – seminom pT1 N0 M0 Arii intratesticulare multiple cu aspect chistic, fin limitate cu intarire posterioara de echouri in parenchim testicular cu aspect in rest normal

62 TESTICULUL – ASPECTE ECHOGRAFICEZona hipoechogena la polul inferior al testiculului, mici arii hiperechogene in parenchim de altfel normal seminom pT1 N0 M0 Calcificari intratesticulare cu extinctia posterioara de eouri

63 TESTICULUL – ASPECTE ECHOGRAFICEMica zona hipoechogena la polul superior al testiculului corespunzind unei tumori cu celule Leydig Mici zone hiperechogene diseminate intr-un parenchim testicular normal –Sindrom “numai celule Sertoli”

64 TESTICULUL - EXPLORARE

65 EXPLORAREA FUNCTIEI TESTICULARETESTOSTERON /FSH/LH TESTOSTERON LH FSH TESTOSTERON LH FSH TESTOSTERON LH FSH HIPOGONADISM HIPOGONADOTROP HIPOGONADISM HIPERGONADOTROP HIPOGONADISM NORMOGONADO TROP - LOH

66 HIPOGONADISME HIPOGONADOTROPE CONGENITALEIZOLATE: Sindromul Kallmann cu anosmie - Xp22.3 mutatie inactivatoare a receptorului de LH-RH ( 4q) mutatie subunitatii  LH – 19q13.32 mutatie a subunitatii  FSH idiopatic ASOCIATE CU ALTE ENDOCRINOPATII: cu hipoplazia congenitala a suprarenalei (DAX1) cu obezitate morbida: mutatia genei leptinei sau receptorului de leptina cu insuficienta hipofizara anteriora : gena Prop-1 ASOCIATE CU ALTE ATINGERI NEUROLOGICE: Sindromul Prader Willi deletia cromozomului 15 patern Sindromul Laurence Moon Sindromul Bardet Biedl

67 HIPOGONADISME HIPOGONADOTROPE CONGENITALE caracteristici clinicetesticul cu volum sub 5 ml penis sub 5 cm scrot nepigmentat si neted aspect eunucoid vertx-pubis < pubis -sol pilozitate axilara si pubiana redusa sau absenta absenta golfurilor frontale voce infantila mase musculare reduse libido absent retard de maturatie osoasa ostteoporoza

68 SINDROMUL KALLMANN

69 A schematic representation of the development of the olfactory system and gonadotropin-releasing hormone neurons in normal individuals and those with the X-linked form of Kallman syndrome The proposed normal scheme is based on evidence from both human and mouse studies and represents three developmental stages (left to right). The top panel depicts the sagittal anatomy of a normal human fetal brain in the three developmental stages, with the left end of the brain being the rostral end. Arrowheads indicate the presumptive olfactory bulbs or the olfactory bulbs themselves, which are magnified in the diagrams below. Below the cribriform plate (dashed line) is the nasal cavity. Insets represent the magnification of olfactory bulbs to demonstrate synaptic contacts between the olfactory axons and the mitral cells, and the projection of mitral cells to form the lateral olfactory tract to contact the cortex. The diagram is reconstructed and modified based on a previously published report.79 Glom, glomeruli; GnRH, gonadotropin-releasing hormone; KAL1, the X-linked form of Kallman syndrome; LOT, lateral olfactory tract; MC, mitral cell.

70 SINDROMUL KALLMANN Hipogonadism hipogonadotrop asociat cu anosmie sau hipoosmie Prevalenta: 1/10,000 barbati 5-7 ori mai putin frecvent la femei sau 4/1 - la nastere: TNC sau/si micropenis - absenta dezvoltarii caracterelor sexuale secundare - maturatia osoasa intirziata - talie inalta cu anvergura mai mare decit talia cu 5-6 cm. - absenta libido - disfunctie erectila severa sau absenta activitatii sexuale - alte anomalii: - sinkinezie, agenezie renala, surditate neuro-senzoriala

71 SINDROMUL KALLMANN Diagnosticul sindromului Kallmann testosteron scazut FSH si LH scazuti Test la Gn-RH pozitiv

72 SINDROMUL KALLMANN Genetica sindromului KallmannGene asociate cu sindromul Kallmann: SK -1: mutatia genei KAL-1 x- linked ( % si 5-10 % din formele familiale) SK -2: mutatia genei FGFR 1 (10 %) SK-3 : mutatia PROKR 2 (5 %) SK-4: mutatia PROK 2 (< 5 %) 70 % sunt cazuri izolate

73 Simbolul genei Chromosomal Locus Proteina KAL1 Xp22.3 Anosmina -1 SINDROMUL KALLMANN Genetica sindromului Kallmann Simbolul genei Chromosomal Locus Proteina KAL Xp Anosmina -1 FGFR p11.2-p11.1 Basic fibroblast growth factor receptor 1 PROK p Prokineticin-2 PROKR p13 Prokineticin receptor 2 Deletia Xp22.3 determina un sindrom de gene contigui cu: statura mica, condrodisplazia punctata, retardare mentala, deficit de steroid sulfataza si sindrom Kallmann

74 Molecular Genetics of Kallmann SyndromeGene Symbol Chromosomal Locus Protein Name FGFR1 8p11.2-p11.1 Basic fibroblast growth factor receptor 1 KAL1 Xp22.3 Anosmin-1 PROK2 3p21.1 Prokineticin-2 PROKR2 20p13 Prokineticin receptor 2

75

76

77

78

88 HIPOGONADISME HIPOGONADOTROPE CISTIGATETumori ale regiunii hipotalamo-hipofizare craniofaringiom Adenoame hipofizare disgerminoame, glioame, metastaze hipofizare Procese infiltrative ale regiunii hipotalamo-ipofizare sarcoidoza, histicitoza, hemocromatoza hipofizita sau infundibulita Necroza hipofizara Iatrogenica sau traumatice chirurgie sau / si radioterapia a regiunii hipotalamo-hipofizare traumatism cranian Functionale hiperprolactinemie carente nutritionale hipercortizolism medicamente: androgeni, anabolizante, agonisti de LH-RH, corticoizi

90

91 HIPOGONADISME HIPERGONADOTROPE CONGENITALEAmbiguitate sexuala la nastere: deficit congenital de steroidogeneza: StAR, 17 hidroxilaza, desmolaza, insensibilitate partiala la androgeni deficit de 5  reductaza Criptorhidie vanishing testis sindrom Klinefelter 47, xxy barbati 46 xx, barbati 45,xo mozaicuri SRY+ disgenezie gonadica pura cu cariotip XY

92 HIPOGONADISME HIPERGONADOTROPE CONGENITALEAdolescenta cu retard pubertar +/- ginecomastie disgenezie gonadica pura XY insensibilitate partiala la androgeni torsiune testiculara leziuni ischemice dupa interventii pt, criptohidie Adult tinar, infertilitate sindrom Klinefelter barbatii 46 xx, SRY+ barbati 47 XYY, alte anomalii ale cromozomului Y anomalii autosomice echilibrate

93 HIPOGONADISME HIPERGONADOTROPE CISTIGATEorhite: urliana, bacteriana traumatisme testiculare torsiune testiculara, leziuni testiculare arteriale iradiere, chimioterapie medicamente: salazopirina, nitrofuran, colchicina, cloramfenicol, metronidazol toxice profesionale: insecticide, materiale plastice, metale varicocel boli generale debilitante etilism cronic, IRC andropauza – normogonadotropa?

94 Sindromul KlinefelterEste una dintre cele mai frecvente anomalii de genotip cu fenopit masculin prevalenta: 1/500 – 1/800 – 1/1000 mozaicurile au un fenotip mai putin caracterisic cei cu 48 XXXY sunt ce cel mai afectat fenotip si au afectare mentala mai mult sau mai putin severa Maladia nu are caracter erecditar. Riscul ca un al doilea nascut in aceeasi familie sa poarte acelasi genotip nu este mai mare decit cel din populatia generala

95 Figure 1 The prevalence of postnatal diagnosis of Klinefelter syndrome in Denmark in the year 2000Permission obtained from The Endocrine Society © 2003, Bojesen A et al. (2003) J Clin Endocrinol Metab 88: 622–626. Bojesen A and Gravholt C H (2007) Klinefelter syndrome in clinical practice Nat Clin Pract Urol 4: 192–204 doi: /ncpuro775

96 Fenomenul nu poate afi atribuit cresterii virstei materne Un studiu efectuat asupra noilor nascuti, a celor decedati perinatal a demopnstrat pe perioada o crestere a prevalentei XXY de la 1.09 % la 1.72 % Fenomenul nu poate afi atribuit cresterii virstei materne Fenomenul rezulta din non-disjunctia meiotica la prima diviziune meiotica paterna legata de niste factori insuficient caracterizati Is the prevalence of Klinefelter syndrome increasing? Joan K Morris1, Eva Alberman1, Claire Scott2 and Patricia Jacobs3The European Journal of Human Genetics (2008) 16, 163–170; doi: /sj.ejhg ; published online 14 November 2007

97

98

99 The front cover of Human Reproduction shows the results of fluorescence in-situ hybridization analyses of a Klinefelter syndrome patient’s spermatozoa and spare preimplantation embryos using DNA probes specific for chromosomes X (green) Y (red) and 18 (aqua). An abnormal sperm nucleus XY18 is shown (top left) along with abnormal nuclei from one chaotic embryo: XXYY1818 (top right), X1818 (bottom left), Y18 (bottom right). The frequency of sex chromosome hyperploidy in the spermatozoa of the Klinefelter patient was higher than normal. Only 3 out of the 10 spare embryos were normal for the chromosomes tested. Human Reproduction, Vol. 15, No. 2, , February 2000 © 2000 European Society of Human Reproduction and Embryology Fluorescence in-situ hybridization of sex chromosomes in spermatozoa and spare preimplantation embryos of a Klinefelter 46,XY/47,XXY male Magdalena Bielanska1, Seang Lin Tan1 and Asangla A

100 Sindromul Klinefelterfenotipul nu este evident modificat din copilarie riscul de a avea TNC este mai mare decit la subiectii cu genotip normal din copilarie sunt mai inalti si au membrele mai lungi forta musculara este mai redusa 20-50 % dintre acestia au tremor intentional si miscari necontrolate ceea ce le confera aspectul de neindeminantici pubertatea este intirziata si incompleta celulele Leydig sunt morfologic prezente dar probabil mai putin functionale si sun influenta cresterii LH se dezvolta sub forma hiperplaziilor adenomatoase linia seminala este prezenta la debutul pubertatii dar atrofia se produce repede, asftel incit majoritatea sunt infertili, cu excptia purtatorilor de mozaic (oligostemie sau azoospermie

105 Sindromul Klinefelter47 XXY, (80 %), 48, XXXY, 49, XXXXY, mozaicuri Frecventa: 1/ 500, sporadic Date clinice: antecedente de criptorhidie atrofie testiculara volum testicular < 4 ml dezvoltare pubertara lenta si incompleta ginecomastie pubertara pilozitate triunghiulara, se rade rar macroschelie osteoporoza

106 Sindromul Klinefelterdeficit intelectual, ataxie (rara) pectus escavatum tulburari de glicoreglare ei cu 48 XXXY au trasaturi distinctive, retard mental sever si deformari osoase taurodontism: largirea cavitatii pulpare cu reducerea invelisului de dentina pliu simian palmar: au un singur pliu in palma Predispozitie la cancer de sin si tumori cu celule embrionare : choricarcinom, boli autoimune, varice hidrostatice, diabet boli pulmonare

108 Successful treatment of a patient with Klinefelter's syndrome complicated by mediastinal germ cell tumor and AML(M7) H Hiramatsu, T Morishima, H Nakanishi, Y Mizushima, M Miyazaki, H Matsubara, M Kobayashi, T Nakahata and S Adachi

109 Sindromul KlinefelterDEZVOLTAREA INTELECTUALA SI PSIHOMOTORIE din copilarie subiectii si familia sunt marcati de de dificultati de socializare anxietate diferente de maturatie intelectuala in comparatie cu copiii de aceeasi cirsta nu se simt bine in anturaje largi, sunt putin sociabili

110 Sindromul KlinefelterDate biologice: FSH foarte crescut inhibina B scazuta testosteron total si biodisponibil sub limita inferioara a normalului SHBG crescuta LH superior normalului azoospermie BIOPSIE TESTICULARA Sclero-hialinoza tubilor seminiferi Hiperplazie a celulelor Leydig Insule de spermatogeneza rare in cazuri izolate- ferilizare “in vitro”

111 Degenerarea tubilor seminiferi in sidromul Klinefelter

112 Anne M. Wikström, Taneli Raivio, Faruk Hadziselimovic, Sakari Wikström, Timo Tuuri and Leo Dunkel :Klinefelter Syndrome in Adolescence: Onset of Puberty Is Associated with Accelerated Germ Cell Depletion The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2007,Vol. 89, No

113

116 Sindromul Klinefelter

121 TESTICULUL

122 TESTICULUL

123

124 TESTICULUL

126 TESTICULUL

131 TESTICULUL

132 TESTICULUL

133 LOSS OF FUNCTION MUTATIONS- clinical phenotypeGene Receptor Mutation Phenotype Disease Ref. TSH Germline Euthyroidism or hypothyroidism with high TSH levels Resistance to TSH Sunthornthepvarakul T et all. 1995 LH chromosome 2p21 XY male psudohermaphroditism with Leydig cell hypoplasia XX females with partial ovarian failure Male undervirilisation, micropenis Primary or secondary amenorrhea Kremer H et all 1995 FSH Somatic? Primary or early secondary amenorrhea Spermatogenic failure with maintained fertility Oestrogen or /and androgen excess Hypergonadotropic ovarian dysgenesis No disease in males Ovarian sex cord tumours Aitommaki K. et all.1995 Kottlar et all.1997 ACTH Glucocorticoid deficinecy, hyperpigmentation Resistance to ACTH Tsigos C.et all 1993

134 TESTICULUL – Mutatie inactivanta a receptorului LH-R

136 TESTICULUL – Mutatie inactivanta a receptorului LH-R