1 DHA EN FIBROSIS QUISTICADR.CARLOS BOUSOÑO GARCIA Oviedo 20 de Mayo de 2010
2 Ácidos grasos polinsaturados de cadena largaw w-6 ácido α-linolénico (LNA) ácido linoleico (LA) ácido eicosapentanoico (EPA) ácido araquidónico (AA) ácido docosahexanoico (DHA) Los AGE son ácidos grasos poliinsaturados que no pueden ser sintetizados por el organismo por lo que deben ser obtenidos de la dieta. Hay dos familias de AGE: los ω-6 y los ω-3. El cuerpo humano es capaz de producir todos los ácidos grasos que necesita, excepto dos: el ácido linoléico (LA), un ácido graso omega-6, y el ácido alfa-linolénico (ALA), un ácido graso omega-3, que deben ingerirse a través de la alimentación y que por ello se conocen como “ácidos grasos esenciales”. Ambos son necesarios para el crecimiento y la reparación de las células, y además pueden utilizarse para producir otros ácidos grasos (como el ácido araquidónico (AA) que se obtiene del LA). Sin embargo, como la conversión en ciertos ácidos grasos es limitada, se recomienda incluir fuentes de ácido eicosapentanoico (EPA) y ácido docosahexanoico (DHA). El LA y el ALA se encuentran en los aceites vegetales y de semillas. Aunque en general la cantidad de LA sea muy superior a la de ALA, el aceite de colza y el de nuez son excelentes fuentes de este último. El EPA y el DHA se encuentran en el pescado graso (Ej. salmón, caballa, arenque). El ácido araquidónico puede obtenerse de fuentes animales como la carne y la yema de huevo. Los ácidos grasos omega-3 (ω-3) y omega-6 (ω-6) son componentes importantes de las membranas de las células y los precursores de muchas otras sustancias del organismo, como las que regulan la presión arterial y la respuesta inflamatoria. Cada vez hay más pruebas que indican que los ácidos grasos omega-3 nos protegen de las enfermedades cardíacas, y también se conoce su efecto antiinflamatorio, importante para estas enfermedades y muchas otras. También hay un interés creciente en el papel que pueden desempeñar los ácidos grasos omega-3 en la prevención de la diabetes y ciertos tipos de cáncer.
3 En el organismo, el LA y el ALA compiten por el metabolismo de la enzima Δ6-desaturasa.Se ha sugerido que esto es importante para la salud ya que un consumo demasiado elevado de LA puede reducir la cantidad de Δ6-desaturasa disponible para el metabolismo del ALA, lo que podría incrementar el riesgo de sufrir enfermedades cardíacas. Esta hipótesis viene respaldada por datos que muestran que en los últimos 150 años el consumo de omega-6 ha aumentado y disminuido el de omega-3 en paralelo con el aumento de enfermedades cardíacas. Por esta razón, se intenta buscar una proporción “ideal” de ácidos grasos omega-6 y omega-3 en la dieta.
4 Consumo El consumo recomendado de omega-3 varía entre países, situándose entre el 0,5 y el 2% de la energía total, mientras que el consumo recomendado de ALA está entre el 0,6 y el 1,2% de la energía, o 1-2 g/día. Un estudio realizado sobre el consumo alimentario de varios tipos de grasas halló que el consumo real de ALA varía desde los 0,6 g/d (Francia y Grecia) hasta los 2,5 g/d (Islandia) entre la población masculina y de 0,5 g/d (Francia) a 2,1 g/d (Dinamarca) entre la femenina. En la mayoría de los casos el consumo es demasiado bajo, por lo que aumentar el consumo de alimentos ricos en omega-3 sería beneficioso para casi todas las dietas. Esto puede lograrse, por ejemplo, consumiendo pescado azul una o dos veces por semana, y sustituyendo el aceite de girasol por aceite de colza.
5 En la FQ existe una deficiencia de AGE y se encuentran niveles anómalos en plasma, hematíes y en membranas celulares. Existen niveles descendidos de linoleico y docosahexanoico con incremento en AG monoinsaturados Se postula que un aumento en la liberación de araquidónico de las membranas celulares podría contribuir a la fisiopatología de la enfermedad La deficiencia de W3 en membranas del epitelio pulmonar podría exacerbar la respuesta proinflamatoria Se ha propuesto la suplementación con diversos AG (DHA, EPA, GLA) como una forma de modular la respuesta proinflamatoria
6 Figure 2: Desaturation, elongation, and retroconversion of omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids
7 Figure 3: Oxygenase-derived metabolites (eicosanoids) from AA (n-6) Figure 3: Oxygenase-derived metabolites (eicosanoids) from AA (n-6)
8 (Coste, Clinical Biochemistry 2007)
9 Estudios de suplementación con AGAutor N Duración/Estudio Suplementación Resultados Cristophe, semanas Cápsulas GLA Mejoría parcial perfil fosfolípidos Mejoría capacidad vital Cristophe, mes / RC Cápsulas w Mejoría perfil fosfolípidos plasma Henderson, semanas / RC Cápsulas EPA + DHA Mejoría perfil fosfolípidos Lawrence, semanas / RC EPA oral Mejora volumen esputo y FEV1 Lepage, meses / RC n-6/1n-3 oral Mejora peso y perfil fosfolípidos De Vizia, meses Cápsulas DHA / EPA Mejora fosfolípidos y menos AB Caramia, meses / RC Aceite oliva+soja Seguro Lloyd-Still, meses / RC DHA algas Mejora perfil fosfolípidos en plasma, eritrocitos y biopsia rectal No efectos clínicos Panchaud, mese / RC DHA / EPA / GLA / Mejora fosfolípidos y parámetros Esteárico oral inflamatorios Olveira, meses Cápsulas EPA+GLA Mejora masa magra y dinamometría linolénico Mejora fosfolípidos y parámetros inflamatorios Menos reagudizaciones y AB
10 Estudios de suplementación con AG MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIALa última revisión Cochrane sobre el empleo de AGE de la serie omega-3 en FQ, concluye que hay de momento poca evidencia, dados los escasos estudios realizados, para recomendar la suplementación con omega-3 en pacientes con FQ, aunque en los trabajos realizados no se han observado efectos secundarios importantes. Estados Unidos. Dos ensayos clínicos en marcha en fase II con DHA. Uno de ellos, está estudiando el efecto que la suplementación con DHA a corto plazo (4 semanas) tiene sobre la inflamación pulmonar valorada a través de la medida del 8-isoprostano-PGFα en el condensado de aire exhalado. El otro ensayo, a largo plazo (12 meses), está valorando la suplementación de DHA en la fórmula adaptada en niños mayores de 2 meses, teniendo como objetivo principal la valoración del estado nutricional y la evolución de la elastasa 1 fecal (marcador de la IP). 10
11 Los estudios manifiestan que es posible: Mejorar el perfil de AG Disminuir parámetros inflamatorios Mejorar parámetros clínicos (reducción de infecciones, mantenimiento masa muscular) Batal: “Potential utility of plasma fatty acid analysis in the diagnosis of CF”. Clinical Chemistry, 2007
12 PROTOCOLO CAIBER Consorcio de Apoyo a la Investigación Biomédica en Red (CAIBER) Código DHA-FQ-1 Versión 2: TITULO: ESTUDIO DE LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO CON ÁCIDO DOCOSAHEXANÓICO SOBRE LA INFLAMACIÓN PULMONAR, SISTÉMICA E INTESTINAL EN PACIENTES CON FIBROSIS QUÍSTICA Investigador principal en el Hospital Universitario Ramón y Cajal: Adelaida Lamas Ferreiro Teléfono y Fax: / Correo electrónico:
13 HIPOTESIS DE TRABAJO La Fibrosis Quística (FQ) es un trastorno hereditario secundario al funcionamiento alterado de la proteína CFTR. En esta enfermedad hay un estado de inflamación permanente, a nivel pulmonar, intestinal y sistémico desde edades precoces de la vida asociado, entre otros síntomas, a un estado de infección crónica, sobre todo a nivel pulmonar. Los pacientes con FQ tienen alteración de los Ácidos Grasos Esenciales (AGE), con un aumento del Ácido Araquidónico (AA) y déficit del Ácido Docosahexanóico (DHA) asociado a un cociente ω-6/ ω-3 aumentado, lo que favorece un estado de inflamación permanente y mal regulado.
14 HIPOTESIS DE TRABAJO La estrategia del tratamiento antiinflamatorio tiene dos objetivos: el primero es inhibir las señales proinflamatorias y la respuesta excesiva de los neutrófilos, y el segundo, la neutralización de los productos neutrofílicos (elastasas y otras proteasas; ADN y sustancias oxidantes). Parece que el control de la inflamación, sobre todo a nivel pulmonar, es muy importante para frenar el círculo vicioso de obstrucción-inflamación-infección y prevenir el deterioro de la función pulmonar, por lo que se debe iniciar en etapas precoces de la vida.
15 HIPOTESIS DE TRABAJO Los estudios en animales demostraron que la administración de DHA oral a ratones recién nacidos promueve la diferenciación de los neumocitos tipo II y favorece la mayor producción de surfactante. Los estudios de suplementación de DHA en ratones cftr-/cftr- demostraron su utilidad para corregir la alteración del perfil de AGE, aumentando los niveles de DHA y disminuyendo los de AA, lo que se asoció a una modificación de la anatomía pancreática (disminución de la dilatación de los acinis pancreáticos) y a una mejoría de la estructura de la vellosidad intestinal 22. Este mismo estudio demostró que la suplementación con DHA revertía este fenómeno. Se constató que estos efectos eran específicos de la administración del DHA y no se producían cuando se administraban otros ácidos grasos o aceites de pescado. Lo cual sugiere que la administración exógena de DHA puede tener un papel en la corrección bioquímica de la alteración del perfil de los AEG y también un potencial como terapia antiinflamatoria en FQ.
16 Solicitante: Consorcio de Apoyo a la Investigación Biomédica en Red (CAIBER)Para ello, se realizará un ensayo clínico en fase IV, multicéntrico (en los dos hospitales de la Comunidad de Madrid que son las Unidades de Referencia para el Cribado Neonatal de esta enfermedad) y en HUCA de Asturias, controlado, doble ciego y paralelo en pacientes mayores de 2 meses (muestra estimada de 100 enfermos) aleatorizados a recibir suplementación dietética diaria con DHA o placebo durante 12 meses.
17 Solicitante: Consorcio de Apoyo a la Investigación Biomédica en Red (CAIBER)OBJETIVO PRINCIPAL Estudiar si la administración de DHA a largo plazo (12 meses), a dosis de 50 mg/Kg/día, en pacientes mayores de 2 meses diagnosticados de FQ disminuye la inflamación pulmonar [valorada por niveles de Interleukina (IL) IL-8 en esputo inducido (EI) o aspirado nasofaríngeo (ANF)], intestinal (valorada por niveles calprotectina en heces) y sistémica (valorada por niveles IL-8 en suero) en comparación con placebo.
18 OBJETIVOS SECUNDARIOS:Si DHA mejora los parámetros clínicos. Si DHA retrasa la aparición de la primera exacerbación pulmonar. Si DHA produce modificaciones sobre la IPE y la necesidad de enzimas pancreáticos. 4. Si DHA produce modificaciones sobre el perfil de AGE en plasma y membrana de eritrocito. 5. Si DHA produce modificaciones sobre otros marcadores inflamatorios a nivel pulmonar y sistémico. 6. Si DHA produce modificaciones sobre la microbiota de las colonizaciones bacterianas de las muestras respiratorias. 7. Si DHA produce modificaciones en los parámetros nutricionales. 8. Si DHA produce modificaciones en la calidad de vida. 9. Determinar la seguridad en pacientes mayores de 2 meses.
19 Alimento dietético control: placeboAlimento dietético en condiciones de uso especiales experimental: una solución de aceite de microalga Schizochytrium sp con contenido en DHA del 35%, aceite de girasol, emulgente (E-322), antioxidantes (E-304i y E-306) y aromas naturales (extracto de romero)] a dosis de 50 mg/Kg/día), siendo la dosis máxima de 3 gramos/día. Alimento dietético control: placebo S.L.U. con el mismo sabor, color, olor y textura y a las mismas dosis que el fármaco a estudio Figura 1. Estructura espacial del acido Docosahexanóico DHA
20 Variables principales de valoraciónSe estudiarán las modificaciones que la suplementación a largo plazo (12 meses) con DHA produce sobre la inflamación pulmonar (valorado a través de los niveles de IL-8 en EI o ANF), intestinal (valorado a través de los niveles de calprotectina fecal en heces) y sistémico (valorado a través de la determinación de IL-8 en suero). Población en estudio y número total de pacientes Pacientes con Fibrosis Quística mayores de 2 meses Número total 100 pacientes. Duración del tratamiento 1 año. Calendario y fecha prevista de realización Junio 2011-Junio 2013 El periodo de reclutamiento será de 12 meses, la duración del tratamiento será de 12 meses. La duración prevista del estudio es de 24 meses.
21 CRITERIOS DE INCLUSIÓN:Pacientes con FQ de edad mayor de 2 meses y cuyos padres/tutores o ellos mismos, en caso de ser mayores de edad, acepten participar en el estudio y firmen del consentimiento y/o asentimiento informado, Capacidad para la realización de una espirometría en > de 6 años con valores reproducibles o capacidad para realizar el Índice de Aclaramiento Pulmonar-IAP- en < de 6 años, FEV1 en > de 6 años, para su edad, sexo, peso y talla, superior al 30%, Capacidad de realización de la técnica de esputo inducido en > de 6 años, Tolerancia clínica a la suplementación con DHA, Situación clínica estable y ausencia de tratamiento antibiótico oral o intravenoso en las 2 semanas previas a su inclusión.
22 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:Tratamiento con corticoides orales, antiinflamatorios no esteroideos, anticoagulantes y antiplaquetarios (ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol). Recuento plaquetario < /mm3. Alteración hepática (aumento de las aminotransferasas 3 veces los límites normales o hipertensión portal). Tiempo de protrombina < 90%. Colostasis grave (aumento de la bilirrubina directa por encima de 2 para el límite normal de su edad). 6. Hipoalbuminemia grave (albúmina en sangre < de 2,5 g/ml). 7. Insuficiencia renal. 8. Ingreso hospitalario o administración de antibióticos orales o intravenosos en las 2 semanas previas al inicio del estudio. 9. Haber sufrido un episodio reciente (menos de 4 semanas) de hemoptisis amenazante, 10. Cambios en el tratamiento habitual en las 2 semanas previas al inicio del estudio y 11. Presencia de alteraciones que, a juicio del investigador, pudieran comprometer la seguridad del paciente.
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24 CONSENTIMIENTO INFORMADOHOJA DE INFORMACIÓN Y CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA EL PADRE, MADRE O TUTOR DEL MENOR. HOJA DE INFORMACIÓN Y CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA EL MENOR MAYOR DE 12 AÑOS (PACIENTE ENTRE 12 Y 18 AÑOS DE EDAD) MANUAL DE INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE PARTICIPANTE EN EL ENSAYO CLÍNICO
25 Retirada del estudio. El paciente podrá suspender su participación en el estudio en cualquier momento que lo desee. A su juicio y criterio, el médico investigador podrá también decidir la retirada de un paciente del proyecto si este no cumpla las normas del protocolo o por su seguridad.
26 ASPECTOS ETICO-LEGALESEl ensayo se llevará a cabo de acuerdo a las recomendaciones para ensayos clínicos y evaluación de fármacos en el hombre, que figuran en la Declaración de Helsinki, y sus sucesivas revisiones y en la actual Legislación Española en materia de ensayos clínicos. Los investigadores se atendrán a las normas de Buena Práctica Clínica (BPC), conocerán y seguirán los procedimientos normalizados de trabajo de las Unidades de Fibrosis Quística de los Hospitales Universitarios Ramón y Cajal, Doce de Octubre y HUCA. La información difundida y obtenida por la puesta en marcha del presente estudio es considerada confidencial. Los sujetos del estudio se identificarán mediante un código numérico y todos los datos tratarán de acuerdo lo establecido en la LOPD 15/1996. El tratamiento de las muestras se realizará de acuerdo o la ley de Investigación Biomédica 14/2007.
27 Responsabilidad de los participantes en el ensayoAntes del inicio del estudio, la siguiente información deberá estar en poder del investigador principal: -Documentación, por escrito, de la aprobación por el Comité de Etica e Investigación Clínica del Hospital (CEIC) del estudio y del documento de Consentimiento Informado. -Una copia del Consentimiento Informado aprobado por el CEIC. El investigador se comprometerá a seguir rigurosamente las normativas establecidas en el protocolo del estudio. El personal sanitario del Centro deberá ser informado sobre la realización del estudio y sobre la confidencialidad de los datos.
28 Muchas Gracias