1 Diabetes Mellitus FisiopatologíaDra. Michelle González Rojas Fisiopatología Facultad de Medicina Universidad de Costa Rica

2 Homeostasis de la glucosa Estado basal o postabsorción (ayuno 10-12 h)50% 50% glucosa se utiliza en cerebro (insulinoindependiente) 25% área esplánica hígado y tejido gastrointestinal (insulinoindependiente) 25% tejido insulinodependiente: músculo y tejido adiposo 25%

3 Homeostasis de la glucosaProducción endógena basal: Gluconeogénesis Glucogenólisis 85% a nivel hepático 25% a nivel renal

4 Homeostasis de la glucosa Estado postprandialEGP endogenous glucose production: gluconeogenesis y glucogenolisis GIP: glucose-dependent insulinotropic peptide La mayor parte dela captacion de glucosa es a nivel de musc esquelético 4-5% 80-85%

5 Homeostasis de la glucosa

6 Diabetes Monogénica la identificación de los genes es necesario y suficiente para causar la enfermedad Usualmente en jóvenes en 2da o 3er década

7 Diabetes monogénicas Mutaciones receptor insulinaAsoc a resistencia a insulina Mutación gen insulina o proinsulina Clase 1: biosíntesis Mutación gen mitocondrial    Mutaciones en gen del receptor de insulina Clase 2: inh transporte a memb plasmática Maturity-onset Diabetes of the Young (MODY)    Clase 3: afinidad sitio unión insulina Resistencia insulina tipo A HNF-4α (MODY 1)   Clase 4: inactividad tirosin cinasa Leprechaunismo Glucoquinasa (MODY 2)    Sd Rabson- Mendenhall     Clase 5: degradación acelerada HNF-1α (MODY 3)    IPF-1 (MODY 4)    Diabetes lipoatrófica HNF-1β (MODY 5)    Mutación gen PPAR γ NeuroD1/Beta2 (MODY 6) Asociada con defectos secreción insulina

8 MODY Se caracteriza por DM no cetósica, herencia autosómica dominante, usualmente antes 25 años y hay un defecto primario de cel β. Mutación 6 diferentes genes: 1 gen codifica para glucoquinasa y los otros 5 para factores de transcripción. Puede ocurrir anormalidad en función hepática y renal; refleja expresión de estos factores

9 MODY Se presenta: hiperglicemia leve asintomática y historia familiar de DM en generaciones consecutivas. Prevalencia exacta ? 1–5 % casos diabetes. AHF de 3 o más generaciones

10 MODY 2 Glucokinasa Se expresa en cel β e hígado.En cel β : sensor glucosa, controla entrada glucosa a vía glicolítica: menor secreción insulina En hígado: imp en formación de glucógeno princ pp: menor formación glucógeno.

11 Factores de transcripción hepáticosHNF-1α (MODY 3), HNF-1β (MODY 5) y HNF-4α (MODY 1) regulan la expresión de genes a nivel hígado. Tamb se expresan en islotes pancreáticos, riñón y tej genital. Cel β: regulan expresión gen de insulina, proteínas transp de glucosa y su metabolismo; metabolismo mitocondrial y de lipoproteínas.

12 MODY 4 Factor promotor de insulinaRegulador de transcripción de insulina y somatostatina, glucocinasa, polipéptido amiloide y GLUT 2.

13 MODY 6 Factor de transcripción de diferenciación neurógena–1 (NeuroD1/BETA2) activa transcripción gen insulina y es necesario para desarrollo de islotes pancreáticos. Es una causa rara, pocos casos descritos.

14 Polimorfismo genético DM 2Genes asoc riesgo de DM2: calpaina-10, PPARγ2, and Kir6.2. Su presencia aumenta el riesgo 20%. Calpaina- 10: Es una cistein proteasa dep de Ca++. Mecanismo fisiopatológico asoc a DM ? Inh de act calpaina produce resistencia insulínica e inadec secreción insulina; involucra disfunción GLUT4 y tiene efectos sobre apoptosis de cel β.

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17 Prevalencia DM

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19 DM-2 Factores ambientales Factores genéticosEs un proceso complejo e involucra Factores ambientales Factores genéticos

20 Octeto Ominoso DeFronzo. Diabetes. 2009

21 Resistencia a la insulina

22 Receptor de Insulina Receptor de insulina es una glicoproteina con 2 subunidades α y dos subunidades β

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24 Transportadores de glucosa

25 Resistencia a insulinaIndica respuesta biológica inadecuada a la insulina ya sea endogena o exógena. Se manifiesta por: ↓ transporte glucosa estimulado por insulina ↓ metabolismo adipocitos: aumenta lipólisis reduce síntesis de proteínas Inadecuada supresión de la producción glucosa hepática.

26 Resistencia a insulinaSensibilidad insulina es influenciada: edad peso etnia grasa corporal actividad física medicamentos. Familiares 1er grado de DM2 tiene resistencia a insulina aun en no obesos: factor genético

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28 Musc esquelético y resistencia insulínica

29 Musc esquelético y resistencia insulínica

30 Resistencia insulínicaLa hiperinsulinemia per se puede asoc a resistencia insulina A través de disminución de receptores de insulina

31 Obesidad y DM2 Riesgo DM es directamente proporcional a grasa corporal. Grasa intraabdominal: es resistente a efectos antilipolíticos de insulina; aumenta actividad lipasa con mayor flujo de ac grasos a circulación.  11βHSD1 en grasa mesentérica: cambia cortisona a cortisol.  lipólisis y afecta producción adipocinas que modulan metab glucosa.

32 LIPOTOXICIDAD Acidos grasos libresNiveles AGL predicen evolución de IGT a DM. AG en presencia de niveles insulina elevados, disminuyen transporte glucosa. AGL en forma crónica favorece gluconeogénesis LIPOTOXICIDAD

33 Lipotoxicidad este es un estudio en 2 hijos sin alteración en el metabolismo de CHO pero con predisposición genetica al ser hijos DM 2. Se demostro que la infusion con lípidos reduce la secreción de insulina

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35 Ac grasos libres Anl mitocondriales y resistencia insulínicaHay disminución de capacidad oxidativa en personas y animales con resistencia insulina, DM y obesidad. Disminución masa mitocondrial

36 Ac grasos libres

37 Disfunción de célula β Glucotoxicidad: reduce expresion genetica de la insulina, reduciendo sintesis y secrecion de insulina Acyl CoA elevado: inh secrecion insulina y aumenta citoquinas proinflamatorias: IL-1 y FNT que producen apoptosis de cel β

38 Secreción de insulina en DM-2

39 Incretinas GIP polipeptido inh gastrico se sintetiza en cel K en duodeno y yeyuno GLP glucagon like peptide se sintetiza en las cel L que estan en ileon y colon

40 Exceso de glucagón Disfunción de la célula alfahay un aumento en la secreción durante ayuno Inadecuada supresión postprandial Lleva a aumento gluconeogénesis hepática; el hígado también es hipersensible a los niveles de glucagón

41 Rol del hígado En un individuo normal la gluconeogénesis hepática y glucogenolisis durante el ayuno es aprox 2 mg/kg/min pero en pac con Dm a mayor glicemia mayor aumento de prod endogena de glucosa esto por insulinoresistencia hepatica, se aumenta con glice de mg/dl 0.5 mg/Kg/min Tamb el higado tiene resistencia a esa potencia inh de la hiperglicemia

42 Rol del hígado Causas: exceso de glucagón exceso de ac grasos libres

43 Rol del riñón

44 Rol del riñón

45 Rol del riñón

46 Disfunción SNC disfunción neuromecanismo que controlan el peso y el balance energético a nivel hipotalámico: nucleo ventromedial y paraventricular: REGULACION DEL APETITO Resistencia a la insulina a nivel SNC

47 Como la hiperglicemia hace daño?Aumento Vía polioles Aumento en los productos finales de glicosilación Activación proteín kinasa C (PKC) Aumento Vía Hexosamina

48 Aumento Vía Polioles Aldolasa reductasa tiene baja afinidad por la glucosa, pero a niveles elevados de glucosa aumenta la actividad enzimática y aumenta sorbitol Este sorbitol por varias razones se ha propuesto que afecta Aumenta relacion NADH/NAD y esto al final aumenta PKC ON inh aldolasa reductasa

49 Aumento productos finales de glicosilación

50 Aumento de PKC

51 Vía hexosamina Activa glutamina:fructosa- 6 P amidotransferasaUDP(uridin difosfato) N -acetil glucosamina Se altera la expresión genes

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53 Acumulación de proteínas en pared vascularEstrechamiento y eventual oclusión lumen vascular Reduce perfusión y función de tejidos

54 Acumulación de proteínas en pared vascularTres pasos: Extravasación proteínas plasmáticas se depositan en pared capilar y estimulan cel perivasculares (pericitos y cel mesangiales) Estas cel producen factores de crecimiento y matriz extracelular La hipertensión microvascular induce expresión de genes: factores de crecimientos, componentes de matriz extracelular

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57 Retinopatía Signos: microaneurismas, exudados duros, exudados blandos (infarto), hemorragias En macula puede ocurrir edema, microaneurismas, exudados

58 Retinopatía DM

59 Nefropatía DM

60 Relación hiperglicemia y enf microvascularEn retinopatia, nefropatiay neuropatia la fisiopatologia es similar

61 Reducción en óxido nítricoDaño endotelial Aumento del flujo Aumento de la presión intracapilar Reducción en óxido nítrico en arteriola eferente

62 Neuropatía DM

63 Neuropatía DM

64 Dermopatía DM

65 Dermatopatía DM Granuloma anular Necrobiosis lipoidica

66 Dermatopatía DM

67 Memoria glicémica Riesgo de desarrollar retinopatíaRiesgo de retinopatia despues de DCCT

68 Hiperglicemia y eventos macrovascularesEstudios observacionales: relación entre eventos cardiovasculares e hiperglicemia crónica Por cada 1% que aumenta HbA1c el riesgo relativo para un evento cardiovacular es de (95% CI ) Ann Intern Med. 2004;141(6):421

69 Hiperglicemia y eventos macrovasculares

70 Preguntas?