1 Diabetes, Obesidad y Cáncer Médica Ana Lisa Basquiera Servicio de Hematología y Oncología Hospital Privado Centro Médico de Córdoba

2 Diabetes y Cáncer Introducción En 1885 se describió por primera vez la asociación entre Diabetes y Cáncer El cáncer es la segunda causa de mortalidad El número de nuevos cánceres aumentará 300.000 casos por año

3 Diabetes y Cáncer Introducción En 1913 se propuso una asociación entre obesidad y cáncer Según la OMS la obesidad aumenta a razón de 30 millones de casos por año. La obesidad podría ser la causal de 14% de las muertes por cáncer Tanto la obesidad como el cáncer contribuyen a un incremento de la mortalidad y costos en salud.

4 Diabetes, Obesidad y Cáncer Introducción Existe una relación entre Diabetes, Obesidad y Resistencia a la Insulina Por otro lado estas condiciones también se asociaron a la aparición de Cáncer Algunas intervenciones que se utilizan para estas patologías disminuyen el riesgo de cáncer.

5 Diabetes, Obesidad y Cáncer Introducción PRIMER PARTE: EPIDEMIOLOGÍA SEGUNDA PARTE: FISIOPATOGENIA E INTERVENCIONES

6 Diabetes, Obesidad y Cáncer Introducción

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12 DIABETESOBESIDAD INTOLERANCIA A LA GLUCOSA Resistencia a la insulina: HIPERINSULINEMIA /  IGF Hiperlectinemia con  adiponectina  estrógenos

13 J Nutr Metab 2011;708813

14 Aumento de la incidencia de ciertos TUMORES SÓLIDOS: Datos de Estudios Epidemiológicos Diabetes tipo 2 y Cáncer ESTUDION° PacientesTIPOS DE CÁNCERRRObservaciones Wang SC TAIWAN 2009 5929 personasHÍGADO2,7  con HBsAg+ RR 12,6  con Anti-HVC+ RR 18,8 Yacub USA 2011 322614 CASOS Y CONTROLES PÁNCREAS2,17 Friberg E USA 2007 33373 MUJERESENDOMETRIO1,94DBT +OBESIDAD 6,39 DBT+ OBES+ SED 9,61 Krämer 201129 estudios publicados COLON1,29 Varones 1,34 Mujeres Meta-análisis No diferencia colon vs recto Liao 201116 estudios publicados MAMA1,25 Posmenop  en Europa y América No diferencia en Asia Larsson SC 200616 estudios publicados VEJIGA1,37Meta-análisis

15 ASOCIACIÓN ETIOLÓGICA CON TUMORES HEMATOLÓGICOS: Cerhan JR et al. J Natl Cancer Instit 1997;89:314 Kahan et al. Haematologica 2008;93;842-850 Diabetes Care 2008;31:2391-2397 Tseng CH. Ann Oncol 2011 in press Datos de Estudios Epidemiológicos Diabetes y Cáncer ESTUDION° PacientesPATOLOGÍASResultadoObservaciones Tseng CH. TAIWAN 2011 1079 CASOSLINFOMA NO HODGKINSI ASOCACIÓN RR 1,48 Correlación con Uso de Insulina Khan AE, EUROPA (EPIC) 2008 1213 CASOSMIELOMA LINFOMA NO HODGKIN NO ASOCIACIÓN Sólo Significativo para LLC-B en varones Mitri J USA 2008 15 estudios publicadosLINFOMA NO HODGKIN SI ASOCIACIÓN 55 1,41 Meta-análisis Cerhan JR, et al USA 1997 41837 MUJERESLINFOMA NO HODGKIN SI ASOCIACIÓNMujeres > 55 años

16 Asociación no definida con los siguientes tumores: –Cáncer Diferenciado de Tiroides: podría haber aumento del riesgo en mujeres (RR 1,46) »Thyroid 2011; 21:957-963 –Cáncer de Próstata: no asociación versus asociación inversa »Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011 in press –Cáncer de Riñón: podría haber aumento de la incidencia en varones (RR 1,29) »Diabetes 2011; 54: 1013-1018 –Cáncer de Pulmón: No aumento de la incidencia. Aumento de la recurrencia siguiendo la resección. »Lung Cancer 2011 in press »Diabetes Care 2011; 33: 55-60 Datos de Estudios Epidemiológicos Diabetes y Cáncer

17 MAYOR MORTALIDAD POR CÁNCER  Mortalidad por Cáncer de Colon, Páncreas, Mama en mujeres y Vejiga e Hígado en varones Datos de Estudios Epidemiológicos Diabetes y Cáncer

18 MAYOR MORTALIDAD POR CIERTOS TUMORES –Mayor mortalidad por Cáncer de Colon (RR 1,26) »J Natl Cancer Inst 2005; 97:1679-1687 –Mayor mortalidad por Cáncer de Endometrio (RR 1,76), Mama (RR 1,61) y Cáncer Colorectal (RR 1,32) »JAMA 2008;300: 2754-2764 –Mayor mortalidad por Cáncer de Hígado (RR 1,63) »Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2011;10:346-55 –Mayor mortalidad por Cáncer de Mama (RR 1,44) »Asian Pac J Cancer Prev 2011; 12:1061-1065 –Mayor mortalidad por Cáncer de Páncreas (RR 2,15) »JAMA 2000; 283: 2552-2558 Datos de Estudios Epidemiológicos Diabetes y Cáncer

19 Mayor incidencia de: –CÁNCER DE ESTÓMAGO RR 2,3 –CERVIX RR 1,6 –ENDOMETRIO RR 2,7 Datos de Estudios Epidemiológicos Diabetes Tipo 1 y Cáncer J Natl Cancer Instit 2003; 97: 1797-1800

20 Datos de Estudios Epidemiológicos Obesidad y Cáncer 141 estudios: 282137 nuevos casos cáncer

21 Datos de Estudios Epidemiológicos Obesidad y Cáncer Varones

22 Datos de Estudios Epidemiológicos Obesidad y Cáncer Mujeres

23 Datos de Estudios Epidemiológicos Obesidad y Cáncer

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25 Aumento de la Mortalidad en pacientes con BMI  30 que desarrollan Cáncer de Mama. ESTUDION° PacientesRR de Muerte Todas las Causas RR de Muerte Específica Observaciones Chen X, et al. USA50421,551,44 Majed B, et al FRANCIA147091,121,43 Dal Maso, et al ITALIA14531,291,38 Whiteman MK, et al USA3924-1,34 Correlación con  BMI desde 23 Loi S, et al AUSTRALIA1360-1,57Tanto Pre como pos- menopáusicas Kroenke CH, et al USA52041,281,14Sólo Significativo en NO FUMADORAS

26 Metástasis de acuerdo a BMI en Cáncer de Mama Cancer Epidemiol Biomarker s Prev 2005;14;1686 Datos de Estudios Epidemiológicos Obesidad y Cáncer

27 Mortalidad por Cáncer de Mama Temprano de acuerdo a BMI J Clin Oncol 2011;29;25-31 Datos de Estudios Epidemiológicos Obesidad y Cáncer

28 Diferencia en Poblaciones Especiales: ASIA J Clin Oncol 2009;27;5899-5805  BMI..............  RR muerte (RR 1,48), recurrencias y mtts. Datos de Estudios Epidemiológicos Obesidad y Cáncer

29 Diferencia en Poblaciones Especiales: MUJERES BLANCAS versus AFRO-AMERICANAS J Clin Oncol 2011;29;3358-3365 Diferencia en mortalidad sólo significativa en mujeres blancas Datos de Estudios Epidemiológicos Obesidad y Cáncer

30 Niveles elevados de glucosa también se asociaron con aumento del riesgo de cáncer: Datos de Estudios Epidemiológicos Resistencia a la Insulina y Cáncer ESTUDIOTIPO DE CÁNCERRRObservaciones Lambe M. SUECIA 2011 ENDOMETRIO MAMA POS-MENOPÁUSICA 1,41 1,11 Muti P ITALIA 2002 MAMA PRE-MENOPÁUSCIAS2,8Mujeres BMI >26 Furberg AS. NORUEGA 2003 ENDOMETRIO2,4Mujeres BMI >25 Rapp K et al AUSTRALIA 2006 HÍGADO en varones4,58 Otras asociaciones menos significativas Saydah SH, etal USA 2003 MORTALIDAD POR CÁNCER1,87

31 Niveles elevados de glucosa se asociaron factores de mal pronóstico en cáncer de colon Datos de Estudios Epidemiológicos Resistencia a la Insulina y Cáncer Colorectal Dis 2011; in press  frecuencia de ganglios+ y  frecuencia invasión extramural en varones Niveles elevados de leptina se asociaron con Estadíos Avanzados

32 Niveles elevados de glucosa se asociaron factores de mal pronóstico en cáncer de mama Datos de Estudios Epidemiológicos Resistencia a la Insulina y Cáncer J Clin Oncol 2011;29:32-39  Mortalidad en pacientes con resistencia a la Insulina  Sobrevida en pacientes con más altos niveles de Adiponectina

33 Datos de Estudios Epidemiológicos Intolerancia a la Glucosa y Cáncer 185315 embarazadas con 6,1% diabetes Gestacional  Ca de Páncreas (RR 7,06) y  Tumores hematológicos (RR 1,7)

34 Nature Review 2008;8;915-928 Fisiopatogenia e Intervenciones EJE INSULINA/IGF 1957 1959 1967 1922 2007

35 Nature Review 2008;8;915-928 Fisiopatogenia e Intervenciones EJE INSULINA/IGF: a nivel organismo

36 Nature Review 2008;8;915-928 Fisiopatogenia e Intervenciones EJE INSULINA/IGF: a nivel celular

37 Blood 2009;8;4614-4626 Fisiopatogenia e Intervenciones EJE INSULINA/IGF: evidencia experimental

38 Leukemia 2011;25:872-874 Fisiopatogenia e Intervenciones EJE INSULINA/IGF: evidencia clínica

39 Fisiopatogenia DBT y Cáncer Polimorfismos

40 Fisiopatogenia e Intervenciones Medicamentos para la Diabetes y Cáncer - Disminución del riesgo de Cáncer ESTUDIOS EXPERIMENTALES: inhibe la proliferación celular en céls. cáncer de mama. Cancer Res 2006; 66:110269-10273 Cell Cycle 2009;8:909-915 Cell Cycle 2009;8:2031-2040 Metformina

41 Nature Review 2008;8;915-928 Fisiopatogenia e Intervenciones METFORMINA: nivel organismo y celular

42 Cancer Prev Res 2010;3;1049-1052

43 Fisiopatogenia e Intervenciones Medicamentos para la Diabetes y Cáncer - Disminución del riesgo de Cáncer ESTUDIOS OBSERVACIONALES: disminución del riesgo de cáncer (y de la mortalidad) en pacientes tratados con Metformina (>10 estudios publicados) The Oncologist 2009; 14:1178-1181 Metformina

44 Cancer Prev Res 2010;3:1451-1461  31% Incidencia de Cáncer

45 Cancer Prev Res 2010;3:1451-1461

46 Fisiopatogenia e Intervenciones Medicamentos para la Diabetes y Cáncer - Disminución del riesgo de Cáncer The Oncologist 2009; 14:1178-1181 Metformina

47 Fisiopatogenia e Intervenciones Medicamentos para la Diabetes y Cáncer - Menor riesgo de metástasis a distancia Cancer 2011; in press Metformina

48 Fisiopatogenia e Intervenciones Medicamentos para la Diabetes y Cáncer - Menor mortalidad por cáncer hepatocelular Metformina

49 Fisiopatogenia e Intervenciones Medicamentos para la Diabetes y Cáncer - Mejora los resultados de la quimioterapia convencional? Metformina J Clin Oncol 2009; 27:3297-3302

50 Fisiopatogenia e Intervenciones Medicamentos para la Diabetes y Cáncer - Mejora los resultados de la quimioterapia convencional? Metformina Cancer 2011; in press

51 Fisiopatogenia e Intervenciones Medicamentos para la Diabetes y Cáncer - Mejora los resultados de la quimioterapia convencional? Metformina Clinical Cancer Res 2011; in press

52 Fisiopatogenia e Intervención QUIMIOPREVENCIÓN Cancer Prev Res 2010; 3:1066-1073

53 Fisiopatogenia e Intervenciones Medicamentos para la Diabetes y Cáncer - Disminución riesgo cáncer de pulmón? J Clin Oncol 2007; 25:1476-1481 Tiazolidinedionas (TZD)

54 Fisiopatogenia e Intervenciones Medicamentos para la Diabetes y Cáncer - Aumenta el riesgo de Cáncer de Vejiga ? Diabetes Care 2011;34:916-922 Pioglitazona Diabetes Care 2011;34:923-929 SI NO

55 Fisiopatogenia e Intervenciones Medicamentos para la Diabetes y Cáncer -Datos conflictivos de Insulina glargina: aparentemente no afecta Am J Health Syst Pharm (2010) 67(23): 2025-2031 The Oncologist 2009; 14:1169-1174 Insulina

56 Fisiopatogenia e Intervenciones Medicamentos para la Diabetes y Cáncer - Insulina inhalada (Exubera) aumentó el riesgo de Cáncer de Pulmón en fumadores. Nature Biotech 2008;26: 479-480 Insulina

57 Fisiopatogenia e Intervenciones Pérdida de Peso -Podría tener influencia sobre la  del riesgo de cáncer: Estudios en pacientes con Ca de Mama, endometrio, colon Tendría beneficio sólo si se mantiene por más de 4 años Estudios observacionales requieren muchos pacientes y mucho seguimiento sin probabiliad de realizar estudios randomizados La pérdida de peso podría ser un signo de cáncer no dx Diabetes Care 2010: 33: 1674-1685 JAMA 2006;296:193-201

58 Fisiopatogenia e Intervenciones -  del riesgo de cáncer: MAMA POST-MENOPÁUSICAS ENDOMETRIO COLON  Sobrevida luego del dx en cáncer: MAMA COLON Diabetes Care 2010: 33: 1674-1685 Arch Med Interna 2009;169:2102-2108 Actividad Física

59 Fisiopatogenia e Intervenciones Actividad Física Nat Cancer Review 2008;8: 205-211

60 Fisiopatogenia e Intervenciones Actividad Física Nat Cancer Review 2008;8: 205-211 PA= actividad física

61 Fisiopatogenia e Intervenciones Actividad Física Nat Cancer Review 2008;8: 205-211

62 Fisiopatogenia e Intervenciones Actividad Física Nat Cancer Review 2008;8: 205-211

63 Fisiopatogenia e Intervenciones -Podría tener influencia sobre la  del riesgo de cáncer Rol protector más importante para Mujeres Am J Health Syst Pharm (2010) 67(23): 2025-2031 The Oncologist 2009; 14:1169-1174 Cirugía Metabólica (Baríatrica)

64 Fisiopatogenia e Intervenciones Cirugía Metabólica Cancer 2011;117:1788-1799 ESTUDIONúmero de Pacientes Operados Seguimiento, años Reducción RR Muerte Reducción RR de Cáncer Observ. MacDonald 1997 154968 %NS Christou 2004 10352,589 %79% Incidencia  Incidencia Ca Mama 82% Flum 2004 33284,427,6 %NS Adams 2007 79257,133,6 %57,6 % Mortalidad Sjostrom 2007 201010,920,6 %42,5 % Mortalidad Prospectivo Sowemino 2007 9084,579,7 %NS Adams 2009 659612,5NS24 % Incidencia  Incidencia Ca Rel Obesidad Sjostrom 2009 201010,9NS33% IncidenciaProspectivo Significativo en Mujeres

65 Fisiopatogenia e Intervenciones Cirugía Metabólica Cancer 2011;117:1788-1799 La cirugía bariátrica se asocia con disminución de los tumores relacionados a la obesidad. El efecto de la diminución de la mortalidad por cáncer se presenta en todos los tipos de tumores, particularmente en mujeres obesas. La magnitud de la pérdida de peso o disminución de la ingesta no está relacionada a la incidencia de cáncer Conclusiones Estudios

66 Cancer 2011;117:1788-1799 Efectos Dependientes del Peso remisión Diabetes  ingesta calórica  actividad física Adipokinas  leptina  adiponectina Esteatosis  riesgo de NASH Estradiol  conversión precursores androgénicos

67 Screening es un grupo de procedimientos tendientes a lograr la detección temprana de una enfermedad hasta el momento inaparente, en una población asintomática Screening de Cáncer

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69 Disminuir la Morbilidad.Disminuir la Morbilidad. Disminuir la Mortalidad.Disminuir la Mortalidad. Screening de Cáncer Objetivos

70 –Examen fisico anual > 40 años –Mamografia cada 2 años > de 40 años –Mamografia anual > 50 años –Autoexamen mensual 20-40 años Screening de Cáncer Cáncer de Mama

71 30% reducción de la mortalidad en el grupo etáreo de 50-69 años30% reducción de la mortalidad en el grupo etáreo de 50-69 años 13% reducción de la mortalidad en el grupo etáreo de 40-49 años13% reducción de la mortalidad en el grupo etáreo de 40-49 años No reducción en la mortalidad en mayores de 70 añosNo reducción en la mortalidad en mayores de 70 años Screening de Cáncer Cáncer de Mama Logros

72 –PAP y examen pelviano anualmente desde los 18 años o desde que son sexualmente activas –Luego de 3 PAP normales puede hacerce cada 3 años Screening de Cáncer Cuello Uterino

73 Reducción de un 60 a 90 % en cáncer de cuello invasorReducción de un 60 a 90 % en cáncer de cuello invasor Reducción de un 90% de la mortalidadReducción de un 90% de la mortalidad Screening de Cáncer Cuello Uterino Logros

74 –Tacto rectal desde los 40 años anualmente –Sangre oculta en materia fecal anualmente desde los 50 años –Sigmoidoscopía cada 3 a 5 años desde los 50 años Screening de Cáncer Colorectal

75 Reducción de un 33% en la mortalidadReducción de un 33% en la mortalidad Screening de Cáncer Colorectal Logros

76 –Tacto rectal anual desde los 40 años –PSA anual desde los 50 años Screening de Cáncer Cáncer de Próstata

77 El screening puede disminuir la mortalidad por cáncer de cervix, mama, colon y recto, y probablemente próstataEl screening puede disminuir la mortalidad por cáncer de cervix, mama, colon y recto, y probablemente próstata El diagnóstico a demanda debería ser ofrecido a todos los pacientes desde las edades en que se ha demostrado efectivo el screening y más tempranamente en los pacientes que pertenecen a grupos de riesgo.El diagnóstico a demanda debería ser ofrecido a todos los pacientes desde las edades en que se ha demostrado efectivo el screening y más tempranamente en los pacientes que pertenecen a grupos de riesgo. Screening de Cáncer CONCLUSIONES

78 Conclusiones Factores comunes a la diabetes tipo 2 y al cáncer (obesidad, dieta pobre, inactividad física, edad) están interrelacionados El entendimiento de la fisiopatogenia de la diabetes y cáncer contribuirá al desarrollo de drogas efectivas Desde el consultorio, tener presente que dos patologías prevalentes como la diabetes tipo 2 y la obesidad se asocian a aumento del riesgo de ciertos tumores Hasta el momento, el screening usado en la población general es el recomendado