1 DIAGNÓSTICO Y MANEJO DE LAS ALTERACIONES RENALES EN EL PACIENTE VIH + Valencia, 28 de abril de 2015 Dr Jose Luis Gorriz Servicio de Nefrología Hospital Universitario Dr Peset. Valencia.

2 Enfermedad renal e infección por VIH ¿Por qué nos importa?  Incremento en la prevalencia de la enfermedad renal en el VIH a pesar de incidencia estable y tto antiretroviral 1,2.  Entre el 10-30 % de los pacientes con VIH presentan alteraciones renales 3. Puede dar lugar a insuficiencia renal terminal.  La disminución del filtrado glomerular y la proteinuria son factores independientes de mortalidad 4.  El riesgo de FRA o ERC en pacientes VIH + se incrementa con al edad 5.  Es asintomática. Si no se busca, no se detecta.  Implicaciones en relación a dosis de fármacos y toxicidad. 1` Selik, JAIDS. 2002 Apr 1;29(4):378-87. 2 Schwartz EJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2005; 16:2412-2420. 3 Gupta SK, et al. Clin Infect Dis. 2005; 40:1559-1585. 4 Szczech LA, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1199-1206. 5 Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.

3 Enf. Glomerular: – HIV-associated nephropathy (FSGS) (forma colapsante) – Otras GN: Hepatitis B, C, Nefropatía IgA, GN por inmunocomplejos, microangiopatía trombótica. Fracaso renal agudo, a menudo reversible – Infección-sepsis, depleción de volumen, hipotension. Nefropatía por fármacos/nefrotoxicidad – NTA/toxicidad (pentamidina, foscarnet, cidofovir, tenofovir, atazanavir). – Nefritis interstitial aguda Obstrucción intratubular (precipitación por cristales) – Sulfadiacina, acyclovir IV. – Cálculos renales (indinavir, atazanavir) Disfunción tubular, alt acido base y electrolíticas. Lesiones por factores de riesgo tradicionales: Diabetes mellitus, hipertension Domingo P et al. Enferm Infecc Microbiol Clin.2010;28:185–198 Gupta SK, et al. Clinical Infectious Disease. 2005; 40:1559-1585. Bruggeman LA et al. Curr Infect Dis Rep. 2009; 11: 479–485. Tipos de enfermedad renal en pacientes con infección por VIH

4 ¿Cómo medir la función renal? Medir la capacidad depurativa (nº de nefronas funcionantes) Valorar el grado del daño estructural (Progresión renal) Filtrado glomerular PROTEINURIA

5 Comparación entre el FG estimado y medido: La fórmula CKD-EPI mejora la clasificación según la estimación del FG Levey AS et al. Ann Intyern Med 2009; 150: 604-612 CKD-EPI: sesgo menor del 5 % en todos los tramos de FG MDRD: sesgo (infraestimación) entre el 5-12 % del FG El área morada supone el sesgo de infraestimación

6 ¿Es importante conocer el valor exacto del filtrado glomerular por encima de 60 ml/min/1,73 m 2 en un paciente con infección por VIH? CKD-EPI permite valor exacto hasta 90 ml/min/1,73 m 2, MDRD solo hasta 60 (por encima, MDRD menor precisión). CKD-EPI permite el ajuste de fármacos entre 60-90 ml/min/1,73m 2. Deterioros subclínicos del FGe entre 60-90 ml/min/1,73m 2, como consecuencia del TARV y/o otras causas, no se detectan con los niveles de creatinina sérica ni con la ecuación de MDRD (no valido si FGe> 60 ml/min/1,73m2). Estos deterioros deberían motivar estudio de causas reversibles o no de disfunción renal, especialmente en pacientes con factores de riesgo para enfermedad renal. Levey AS et al. Ann Intyern Med 2009; 150: 604-612 Inker LA. J Acquir Immune Defic Syndr 2012;61:302–309). Ibrahim F, et al. Nephrol Dial Transplant. 2012, jun 27.

7 ¿Cuándo se utilizará orina de 24 horas?  Para estimación del filtrado glomerular 1-3 (aclaramiento de creatinina y no FG estimado) en:  Pesos extremos: IMC 35 kg/m 2.  Alteraciones importantes en la masa muscular (amputaciones, pérdida de masa muscular, parálisis, enfermedades musculares), embarazadas.  Para la determinación de proteinuria 4 :  Para valoración de proteinuria de rango nefrótico (> 3 g/día) dónde el espécimen recomendado es la orina de 24 horas. 1.- Alcazar et al. Nefrología 2008; 28 : 273-282 2.- Martinez-Castelao A. Nefrologia 2014; 34:34-45 3.- KDIGO Guidelines. CKD. Kidney Int 2013; 3: S1-150 4.- Price CP. Clin Chem 2005;51:1577-86.

9 TIPOS DE PROTEINURIA  Fisiológica: Eliminación de 40-80 mg/día:  Albúmina: 10-15 mg/día  Proteína de Tamm-Horsfall  Proteínas de bajo peso molecular  Proteinuria patológica o clínicamente significativa:  Glomerular (GN, DM, HTA):   Funcional tamaño poros MBG (cambios estructurales)   Cargas negativas en MBG  Factores hemodinámicos (  presión capilar glomerular)  Tubular (nefropatía tubular o nefrotoxicidad por farmacos):  Alteración en la reabsorción de proteinas a nivel tubular

10 Analítica para valorar las proteínas en orina – Tiras reactivas (poca sensibilidad y especificidad) – Cociente Proteína/creatinina ratio en una muestra de orina. – Cociente albúmina/creatinina en una muestra de orina. – Proteinuria en orina de 24 horas (alternativa) (no recomendada salvo excepciones: proteinuria nefrótica)

11 La albumina es la principal proteina en orina en: DM, HTA y GN. Cociente Proteina/creatinina: – Menos preciso a baja concentración. – Mide albúmina y proteinas no-albúmina (presentes mas frecuentemente en niños y nefrotoxicidad por TAR). – Quiza recomendado en screening en VIH y en niños. Cociente albúmina/creatinina: – Mas especifico y sensible en bajos niveles de proteinuria. – No detecta proteinas tubulares – Recomendado en DM, HTA y GN. Ballantyne FC et al. Ann Clin Biochem 1993;30: 101-3 Newman DJ et al. Clin Nephrol 1995;43:104-9. ¿Cociente albúmina/creatinina en orina o cociente Proteina/creatinina?

12 Normal Microalbuminuria Proteinuria < 30 30 - 299  300 < 0.1 0.1-0.3  0.3 < 30 30 - 299  300 EXCRECIÓN URINARIA DE ALBÚMINA Muestra orina aislada cociente albúm/creatinina (mg/g) Cociente proteina/creat en orina (g/g) Orina 24 h (mg/24 h) Remuzzi G. N Engl J Med 2002;346:1145-51 *European Guidelines for Management of Hypertension. Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25: 1105-87

13 ¿Cómo detectar el sdr de Fanconi en pacientes que reciben tenofovir? Presentación clínicaEvaluación Pérdida de fósforoFE PO4 > 20 % (RTP< 80 %)  PO4 sérico (tardío/inespecífico) PO4 en orina > 400-1300 mg/24 h ó Acidosis metabólica AG= (  Cl) pH en orina no ácido (> 5.5) Bicarbonato  (< 21 mmol/L) (especialmente si  K) Glucosuria (con euglucemia)Glucosa en sangre y sedimento Excreción de amionoácidosAminoácidos en orina (no en cribado) Acido úricoFE de ac urico > 20 % Proteinuria (tubular)Cociente proteína/creatinina Insuficiencia renal (si hay) (toxicidad) Creatinina,  FG estimado En muchos casos las alteraciones con incompletas. Mas frecuente con insuficiencia renal previa

14 ¿Cómo se realizará la evaluación del daño renal en pacientes con infección por VIH?

15 Evaluación afectación renal en VIH. El estudio renal básico debe incluir: Medida de la concentración sérica de creatinina* y estimación del filtrado glomerular (CKD-EPI o en su defecto MDRD)* Medida del cociente proteína/creatinina en orina de primera micción (o en su defecto muestra aleatoria)**. En pacientes con DM o HTA se realizará además cociente albúmina/creatinina en la primera orina de la mañana***. Sedimento urinario*** Evaluación básica de la función tubular (concentración sérica de fosfato, cociente proteina/creat en orina y glucosuria mediante tira reactiva)***. * Calidad de la evidencia: Alta, Fuerza de la recomendación: Fuerte ** Calidad de la evidencia: Alta, Fuerza de la recomendación: Débil. *** recomendación basada en consenso Doc Consenso GESIDA-SEN-SEQC 2014

16 Estudio renal ampliado Ante la presencia de alteraciones confirmadas en el estudio básico por sospecha de nefrotoxicidad por antirretrovirales se aconseja la realización de estudios más específicos o estudio ampliado como: Medida de la concentración sérica y urinaria de fosfato y urato y respectivas excreciones fraccionadas Estudio del equilibrio ácido-básico en sangre y la medida de la concentración de potasio sérico y urinario. En caso de sospecha de enfermedad glomerular se realizarán estudios específicos según se sospeche una glomerulopatía primaria o secundaria. Recomendación basada en consenso Doc Consenso GESIDA-SEN-SEQC 2014

17 ¿Con qué periodicidad debe efectuarse el estudio renal básico? (I) En todos los pacientes con infección por el VIH debe realizarse el estudio renal básico para la detección de enfermedad renal al inicio del diagnóstico de la infección por el VIH, y de forma sistemática en su seguimiento posterior*. En los pacientes que no reciben TARV este estudio debe efectuarse**: – Cuando se diagnostica la infección por el VIH – Una vez al año si no presentan factores de riesgo para el desarrollo de nefropatía – Cada seis meses cuando uno o más de dichos factores están presentes – Antes de iniciar el TARV *Recomendación fuerte, alta calidad de evidencia **Recomendación fuerte, baja calidad de evidencia TARV: tratamiento antirretroviral Doc Consenso GESIDA-SEN-SEQC 2014

18 ¿Con qué periodicidad debe efectuarse el estudio renal básico? (II) En los individuos tratados con tenofovir se debe aumentar la frecuencia de los controles*. – En pacientes sin factores de riesgo para ERC, efectuar los controles coincidiendo con los realizados para la eficacia del tratamiento antirretroviral (entre 1-3 meses y posteriormente cada 6 meses). – En los pacientes con ERC o factores de riesgo para la misma se recomienda adelantar el primer control al mes del inicio del fármaco. – En cada control se incluirá la determinación del fosfato y glucosa séricos, y la tira reactiva de orina preferentemente en la orina de la primera micción (glucosuria no hiperglucémica) En ausencia de alteraciones en el estudio básico  realizar seguimiento anual con Creatinina, FG estimado (CKD-EPI), cociente proteina/creat en orina y sedimento urinario* *Recomendación basada en el consenso, baja calidad de evidencia Doc Consenso GESIDA-SEN-SEQC 2014

19 FG 25% y/ó  FG > 5 ml/min/1.73m 2 /año, mantenido y/ó CPCo > 0,3 g/g y/ó Sedimento > 5 hematíes/campo PRIMERA VISITA de paciente con INFECCIÓN por VIH Evaluación inicial: −Función renal – Creatinina y FGe (CKD-EPI) −Proteinuria – CPCo (añadir Albuminuria – CACo, si DM o HTA) −Tira reactiva (glucosuria) / Sedimento urinario – detección de hematuria Algoritmos 2 - 3 Control evolutivo ANUAL de: −Función renal – Creatinina y FGe (CKD-EPI) −Proteinuria – CPCo −Tira reactiva / sedimento urinario −Presión arterial Si factores de riesgo: SEMESTRAL Si DM o HTA: SEMESTRAL + Albuminuria (CACo) Si Tenofovir: a los 1-3 MESES y SEMESTRAL + Concentración sérica de fosfato + Glucosuria con tira reactiva (con control de glicemia) TDF = Tenofovir; ATV = Atazanavir; IDV = Indinavir; FGe = filtrado glomerular estimado; CPCo = cociente proteína/creatinina en orina; CACo = cociente albúmina/creatinina en orina; DM: diabetes mellitus; HTA: hipertensión arterial ALTERADO NORMAL Análisis de factores de riesgo de enfermedad renal: 1.Raza negra 2.Carga viral (> 4000 copias RNA/mL) 3.Recuento de CD4 (< 200 cél/mm 3 ) 4.Coinfección por VHC y/o VHB 5.Hipertensión arterial (HTA) – grado de control 6.Diabetes mellitus (DM) – grado de control 7.Fármacos nefrotóxicos (TDF, ATZ, IDV) 8.Antecedentes familiares de nefropatía 9.Edad > 60 años Algoritmo 3 Doc Consenso GESIDA-SEN-SEQC 2014

20 Remisión del paciente a Nefrología Se recomienda remitir a Nefrología aquellos pacientes con alguna de las siguientes alteraciones*: – CPC > 500 mg/g (0.5 g/g o 50 mg/mmol); – CAC > 300 mg/g, (0.3 g/g o 30 mg/mmol) – FGe < 45 ml/min/1.73 m 2 – Hematuria (>25-30 hematíes por campo) de causa no urológicas – Deterioro progresivo en el FGe (> 5 ml/min/año) de causa no aclarada – HTA resistente (≥ 3 farmacos a dosis plenas, uno de ellos diurético) – Hiperkalemia o hipokalemia non explicadas – Anemia de origen renal (Hb 100 e IST > 20%) *(Recomendación basada en el consenso, baja calidad de evidencia Doc Consenso GESIDA-SEN-SEQC 2014 CAC: cociente albúmina/creatinina en orina CPC: cociente proteína/creatinina en orina FGe: filtrado gomerular estimado

21 Alteración de la función renal FG 25% respecto valor previo ó  mantenido FG > 5 ml/min/1.73m 2 /año −Proteinuria (CPC) −Sedimento urinario – detección de hematuria Investigar proceso AGUDO o CRÓNICO 1.Revisión analíticas previas 2.Control analítico evolutivo precoz (

22 Conclusiones (I) Las alteraciones renales son frecuentes en los pacientes infectados por VIH, y se puede manifestar por proteinuria, disminución del FG, disfunción tubular o cristaluria/litiasis. Disponemos de gran número de datos que nos informan acerca del impacto negativo de tenofovir en la función renal y disfunción tubular. Por ello es de interés la monitorización de la función renal, y probablemente detección precoz de la disfunción tubular en pacientes que reciben tratamiento con tenofovir, especialmente aquellos con comorbilidades asociadas (ERC, HTA, DM y de mayor edad).

23 Conclusiones (II) La identificación de pacientes de riesgo para nefrotoxicidad, ya sea de fármacos antiretrovirales o fármacos o situaciones clínicas asociadas, permitirá la prevención de la afectación renal y la instauración de la actitud y tratamiento adecuados. La colaboración entre infectólogos, Nefrologia y Laboratorio, facilitará el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad renal crónica y otras complicaciones con el objetivo de retrasar la progresión de la enfermedad renal terminal y mejorar la morbimortalidad. Dicha comunicación se basará en el protocolo establecido de signos de alarma renal y detección y monitorización de la ERC.