1 Diagnostik und Therapie gynäkologischer KarzinomeKrankenhauses Waldfriede Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe Argentinische Allee 40 14163 Berlin Diagnostik und Therapie gynäkologischer Karzinome Dr. med. Erik Ulrich Leitender Oberarzt

2 Maligne Tumoren des weiblichen Genitales 1. Maligne Tumoren der Vulva 2. Maligne Tumoren der Vagina 3. Maligne Tumoren des Uterus Zervixkarzinom Endometriumkarzinom Uterussarkom Chorionkarzinom 4. Maligne Ovarialtumoren Ovarialkarzinom Borderline Tumoren Maligne Keimzelltumoren – Dysgerminom, unreites Teratom, Dottersacktumor

3 Maligne Tumoren der VulvaInzidenz 2/105 Frauen/Jahr, von 0,4 bei 30-j. auf 20 bei über 70-j. Frauen Seltener Tumor (1% aller Tumoren beim Frauen) Vulväre intraepitheliale Neoplasien (VIN) werden heute häufiger diagnostiziert, besonders bei jährigen Frauen 90% Plattenepithelkarzinom Risikofaktoren Genitalwarzen, besonders Papillomviren, meist HPV 16 Zwei Formen des Plattenepithelkarzinoms der Vulva: Ein HPV-positives Karzinom, das bei jüngeren Frauen vorkommt und oft mit Karzinomen der Zervix und des Anus kombiniert ist, und ein zweites, das kein HPV aufweist und bei älteren Frauen vorkommt Immunsuppression, HIV-Infektion, Nikotinabusus. Symptomatik Uncharakteristisch, chronischer Juckreiz (häufig schon bei präkanzerösen Veränderungen)

4 Maligne Tumoren der VulvaDiagnostik Gynäkologische Untersuchung Inspektion -Veränderungen der Farbe und des Oberflächenreliefs Vulvoskopie- 3%ige Essigsäure zur Festlegung repräsentativer Biopsieareale Toluidinblau-Probe (Collins-Test): 1%ige Toluidinblaulösung, dann 2%ige Essigsäure Zytologie/ Biopsie zur histologischen Sicherung Inspektion Gesamte Vulva, Urethra, Introitus, Vagina, Portio, Damm, Anus Palpation: gesamte Vulva, Vagina, inneres Genitale, Anus, Rektum, Beckenwand, Leisten einschließlich der Schenkelgruben Bildgebende Verfahren Röntgen-Thorax , Lebersonographie, Zystoskopie, Rektoskopie Vaginalsonographie, rektale Sonographie, bei gezielter Indikation (MRT) Tumormarker SCC Früherkennung, Screening Ein Screening ist derzeit nicht erfolgversprechend und nicht etabliert

5 Maligne Tumoren der VulvaNomenklatur Vulväre intraepitheliale Neoplasien (VIN) – Präinvasive Veränderungen VIN 1: Leichte Dysplasie VIN 2: Mäßige Dysplasie VIN 3: Schwere Dysplasie Bowenoide Papulose, Morbus Bowen, Erythroplasie Queyrat und Carcinoma in situ simplex = VIN 3 M. Paget der Vulva Invasives Karzinom

6 Maligne Tumoren der VulvaKlassifikation Vulvakarzinom TNM Vulva FIGO Tis Carcinoma in situ, VIN III T1 Tumor begrenzt auf Vulva Ø ≤ 2cm I T1a Stromainvasion < 1mm IA T1b Stromainvasion > 1mm IB T2 Tumor begrenzt auf Vulva Ø 2 cm II T3 Tumor jeder Größe, Befall untere Urethra, Vagina, Anus III T4 Befall obere Urethra, Mukosa der Blase u./o. Rectum IVA N1 Unilaterale regionäre LK- Metastasen N2 Bilaterale regionäre LK- Metatstasen M1 Fernmetastasen IVB

7 Maligne Tumoren der VulvaKlassifikation Vulvakarzinom Stadium 0 oder Carcinoma in situ Stadium 0 ist eine sehr frühe Form des Krebs. Er wird nur im Bereich der Vulva und nur an der Hautoberfläche gefunden. Stadium I Der Krebs wird nur in der Vulva und/oder im Bereich des Dammes (zwischen Scheide und Darmausgang) gefunden. Der Tumor ist maximal 2 Zentimeter groß. Stadium II Der Krebs wird nur in der Vulva und/oder im Bereich des Dammes gefunden und sein Durchmesser ist größer als zwei Zentimeter. Stadium III Der Krebs befindet sich in der Vulva und/oder dem Damm und hat sich auf benachbartes Gewebe ausgebreitet, etwa den unteren Teil des Harnleiters, die Scheide oder den Darmausgang und hat sich/oder auf umliegende Lymphknoten ausgebreitet. Stadium IV Der Krebs hat sich über den Bereich des Harnleiters, der Scheide und den Darmausgang hinaus ausgebreitet, auf die Blase, den Darm oder auch auf die Lymphknoten im Becken oder in anderen Bereichen des Körpers. Rezidiv Ein Rezidiv bedeutet, daß der Krebs nach einer Therapie wieder aufgetreten ist (Rückfall). Er kann in der Vulva oder in anderen Teilen des Körpers wieder ausbrechen.

8 Maligne Tumoren der VulvaBehandlungsmöglichkeiten Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie Laserchirurgie, Elektrochirurgie Skinning-Vulvektomie: Nur die befallene Haut abtragen Einfachen Vulvektomie: Gesamte Vulva entfernt, keine LK Partielle Vulvektomie: Teil der Vulva entfernt Radikalen Vulvektomie: Gesamte Vulva entfernt, LK-Entferenung femoral und inguinal Ausbreitung außerhalb der Vulva: Ggf. Reskektion von Dickdarm/ Enddarm/ Blase/ Gebärmutter/ Scheide Ggf. Hauttransplantation oder eine Plastische Operation zur Herstellung einer künstlichen Vulva oder Scheide

9 Maligne Tumoren der VulvaTherapie Vulvakarzinom Operativ: Stadium I und II: Radikale Vulvektomie, inguinale und femorale LNE. Stadium IB und II: Wie I, bei eingeschränkter Operabilität auch palliative Eingriffe (einfache Vulv-ektomie, Hemivulbvektomie, Tumorentfernung) evtl. Kombination mit Radiatio Stadium III: Gleiches Vorgehen Stadium IV: Unter Abwägung von Risiken und Nutzen auch Exenteration Strahlentherapie: Kombinierte Radiatio perkutan und interstitiell des Tumors und des Lymphabflusses Zwei oder mehr befallene Lymphknoten Kapseldurchbruch oder Ausdehnung in das umgebende Gewebe (T3 und T4) Bestrahlung des kleinen Beckens, wenn keine pelvine Lymphadenektomie, aber ausgedehnter Befall der Leisten Bei Verzicht auf die Lymphadenektomie wegen eingeschränkter Operabilität Chemotherapie: Seltene Indikation; 5-FU, Cisplation, Mitomycin, ggf. Radiochemotherapie

10 Maligne Tumoren der VaginaInzidenz: Hauptsächlich im hohen Alter, median zw. 60 und 70 Jahren, Risikofaktoren: Genitalwarzen, besonders Papillomaviren, ca. 30% HPV-16-Infektion, gehäuft nach Zervixkarzinom und Ca. in situ, zu 90% Plattenepithelkarzinom Symptomatik: Erstsymptom meist vaginale Blutung, Schmerzen im Bereich der Blase und Rektum, Tumorsitz meist im oberen Vaginaldrittel an der Hinterwand

11 Maligne Tumoren der VaginaDiagnostik Gynäkologische Untersuchung Inspektion -Veränderungen der Farbe und des Oberflächenreliefs Kolposkopie, Vaginoskopie Zytologie/ Biopsie zur histologischen Sicherung Inspektion Gesamte Vulva, Urethra, Introitus, Vagina, Portio, Damm, Anus Palpation: Gesamte Vulva, Vagina, inneres Genitale, Anus, Rektum, Beckenwand, Leisten einschließlich der Schenkelgruben Bildgebende Verfahren Röntgen-Thorax, Oberbauchsonographie, Zystoskopie, Rektoskopie Vaginalsonographie, rektale Sonographie, MRT-Becken Tumormarker SCC Früherkennung, Screening Screening ist derzeit nicht erfolgversprechend und nicht etabliert

12 Maligne Tumoren der VaginaNomenklatur Vaginale intraepitheliale Neoplasien (VAIN) – Präinvasive Veränderungen VAIN 1: Leichte Dysplasie der Vagina VAIN 2: Mäßige Dysplasie der Vagina VAIN 3: Schwere Dysplasie der Vagina Invasives Karzinom

13 Maligne Tumoren der VaginaKlassifikation Vaginalkarzinom TNM Vagina FIGO Tis Carcinoma in situ, VAIN III T1 Tumor begrenzt auf Vagina I T2 Inv. paravag. Gewebe, Tu. erreicht nicht Beckenwand II T3 Tumor erreicht Beckenwand III T4 Invasion der Mukosa Blase u./o. Rectum od. Ausdehnung per continuitatem über das Becken hinaus IVA N1 regionäre LK- Metastasen (Becken und Inguinalregion) IVB M1 Fernmetastasen

14 Maligne Tumoren der VaginaTherapie Vaginalkarzinom Ergebnisse von OP und Radiatio gleichwertig; Radiatio hat meist wg. hohen Alters der Patn. Vorrang; Stadium III und IV primäre Radiatio Therapie der Wahl. Operativ Stadium I: Hysterektomie mit partielle Resektion von Scheide und Parakolpium, pelv. LNE Stadium II: OP nur in Ausnahmefällen, rad. Kolpektomie, Exenteration (Neoblase, Sigmascheide) Strahlentherapie Therapie der Wahl mit hoher kurativer Chance, kombinierte Radiatio perkutan und Lymphabfluß, Brachytherapie der Scheide als Boost T1: Alleinige Brachytherapie T2-T4: Kombinierte Therapie perkutan und Boost, intracavitäre Kontaktbestrahlung (Afterloadingtechnik) Chemotherapie Seltene Indikation; ggf. Radiochemotherapie

15 Maligne Tumoren des UterusZervixkarzinom - Collumcarcinom Zweithäufigstes Genitalkarzinom der Frau Inzidenz Weltweit zw. 5 (Spanien) und 45 (Kolumbien) / / Jahr Deutschland: 1971: 35/ ; 2001: 12/ Zervikale Präkanzerosen um das 100fache höher Zervikaler Präkanzerosen der Altersgruppe zw Jahren von im Vergleich zu fach zugenommen 7.000 Erkrankungsfälle 2001 Mortalität 2000: 30 %. Altersverteilung Gipfel zw und zw Jahre Mittleres Alter der Erstdiagnose hat sich in den letzten 25 Jahren um 14 Jahre verringert Typen Plattenepithel- und Adeno- oder adenosquamöse Karzinom sind die häufigsten histologischen Typen 80 % Plattenepithelkarzinom Adenokarzinome in den letzten 25 Jahren von 10 auf 20 % gestiegen

16 Maligne Tumoren des UterusZervixkarzinom Ätiologie HPV-Infektion (high-risklich Typen 6,11, 16, 18, 31, 33, 45, 51, 52, 56) Kofaktoren wie Langzeiteinnahme von oralen Kontrazeptiva und Zahl der Geburten frühe Kohabitarche Genetische Veränderungen, erworbene Immunschwäche Weitere Tumorpromotoren: Nikotin, Genitalinfektionen Früherkennung/ Prävention Lange präklinische Phase der Vorstadien der Invasion Kolposkopie, gezielteZytologie der Gebärmutterhalsoberfläche und des Gebärmutterhalskanales Bei auffälligen Befunden kolposkopisch gezielte Biopsie Testung auf HPV bei vorhergehender Behandlung von Vorstufen Primäre Prävention: HPV- Impfung Sekundäre Prävention: Krebsfrüherkennungsuntersuchung und rechtzeitige Diagnose und Therapie von Krebsvorstufen Symptome Frühstadien oft symptomlos!!! fötider Fluor, Kontaktblutung, Unterbauchschschmerzen Geschwürige Umwandlung - Tonnenkarzinom

17 Maligne Tumoren des UterusZervixkarzinom Diagnostik Klinische Untersuchung: Inspektion: Vagina und Portio uteri durch Spiegeleinstellung Bimanuelle vaginale und die rektovaginale Untersuchung Kolposkopie der Vagina und der Portio uteri Bildgebende Verfahren: MRT, Röntgen-Thorax, transvaginale Sonographie, Oberbauchsonographie, ggf. Sonographie der Skalenusregion zur Detektion von Lymphknotenmetastasen, PET Invasive Diagnostik Bei endozervikalem Prozess Zervixkürettage (ggf. mit HSK und Corpus) Sicherung der Verdachtsdiagnose durch kolposkopisch gezielte Gewebeentnahme bei auffälligem (kolposkopischem) Befund oder makroskopisch sichtbarem Tumor (Konisation) Zystoskopie und Rektoskopie zum Ausschluss eines Tumoreinbruchs in Harnblase oder Rektum Tumormarker: Plattenepithelkarzinomen SCC Adenokarzinomen CEA bzw. CA 125) Stadieneinteilung erfolgt klinisch- radiologisch !!

18 Maligne Tumoren des UterusZervixkarzinom Münchner Nomenklatur; Färbung nach Papanicolaou Gruppe I unauffällig Gruppe II unauffällig, Entzündung Gruppe IIW oder IIK fraglich, Kontrolle erforderlich Gruppe III verdächtig Gruppe IIID leichte - mäßige Dysplasie Gruppe IVA schwere Dysplasie, Ca in situ Gruppe IVB Mikroinvasion Gruppe V invasives Karzinom

19 Maligne Tumoren des UterusZervixkarzinom Münchener Klassifikation/ Färbung nach Papanicolaou - PAP Gruppe I: Normales Zellbild, dem Alter entsprechend, einschließlich leichter entzündlicher und degenerativer Veränderungen sowie bakterieller Zytolyse. Gruppe II: Deutlich entzündliche Veränderung an Zellen des Platten- und cervicalen Zylinderepithels. Normale Endometriumzellen, auch nach der Menopause. Zeichen einer HPV-Infektion ohne wesentliche Kernveränderungen. Empfehlung: Gegebenenfalls zytologische Kontrolle, Zeitabstand ja nach klinischem Befund – eventuell nach vorheriger Entzündungsbehandlung oder Aufhellung durch Hormongaben. Gruppe III: Unklarer Befund. Schwere entzündliche, degenerative und iatrogene Zellveränderungen, die eine sichere Beurteilung zwischen gut- und bösartig nicht zulassen. Auffällige Zellen eines Drüsenepithels, deren Herkunft aus einem Carcinom nicht sicher auszuschließen ist, möglichst mit Hinweis, ob die Zellen endometrialen, endocervicalen oder extrauterinen Ursprungs sind. Empfehlung: Je nach klinischem Befund kurzfristige zytologische Kontrolle oder sofortige histologische Klärung. Gruppe III D: Zellen einer Dysplasie leichten bis mäßigen Grades (Zeichen einer HPV-Infektion sollten besonders erwähnt werden). Empfehlung: Zytologische und kolposkopische Kontrollen (in drei Monaten). Gruppe IVa: Zellen einer schweren Dysplasie oder eines Carcinoma in situ (Zeichen einer HPV- Virusinfektion sollten besonders erwähnt werden). Empfehlung: Histologische Aufklärung, ausnahmsweise zytologische Kontrollen. Gruppe IVb: Zellen einer schweren Dysplasie oder eines Carcinoma in situ. Zellen eines invasiven Carcinoms nicht auszuschließen. Empfehlung: Histologische Klärung. Gruppe V: Zellen eines malignen Tumors. Empfehlung: Histologische Klärung.

20 Maligne Tumoren des UterusZervixkarzinom Nomenklatur: Cervicale intraepitheliale Neoplasien (CIN) – Präinvasive Veränderungen CIN 1: Leichte Dysplasie der Cervix uteri CIN 2: Mäßige Dysplasie der Cervix uteri CIN 3: Schwere Dysplasie der Cervix uteri Invasives Karzinom

21 Maligne Tumoren des UterusZervixkarzinom Stadienabhängige Therapie CIN I: Wenn Befund auf die Ektozervix (gesichert durch Kol- poskopie) beschränkt ist, Kontrolle im Abstand von 3 Mo. Bei Persistenz und ektozervikalem Sitz Biopsie, CO2- Laservaporisation möglich Bei endozervikalem Sitz großzügige Indikation zur Konisation CIN II: Im Abstand von drei Monaten kolposkopische und zyto- logische Kontrolle, bei Persistenz über ein Jahr Therapie wie CIN III (s. u.) CIN III: Behandlung mittels Loop-Exzision oder Konisation

22 Maligne Tumoren des UterusZervixkarzinom Klassifikation -1- TNM Zervix FIGO Tx Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für Primärtumor Tis Carcinoma in situ T1 Karzinom streng auf die Cervux begrenzt (Ausdehnung auf Corpus uteri bleibt unberücksichtigt) I T1a Invasives Karzinom, das lediglich mikroskopisch identifiziert wird. Alle makroskopisch erkennbaren Läsionen - sogar mit oberflächlicher Invasion - werden dem Stadium IB zugerechnet. Die Invasion ist begrenzt auf eine gemessene Stroma- Invasion mit einer max. Tiefe von 5 mm und Oberflächenausdehnung nicht mehr als 7 mm IA T1a1 Stroma- Invasion von nicht mehr als 3 mm in der Tiefe und einer Oberflächenausdehnung von nicht mehr als 7 mm. IA1 T1a2 Stroma- Invasion von mehr als 3 mm und nicht mehr als 5 mm bei einer Oberflächenausdehnung von nicht mehr als 7 mm IA2 T1b Klinisch erkennbare Läsionen, begrenzt auf die Cervix uteri oder subklinische Läsionen mit größeren Maßen als Stadium IA Klinisch erkennbare Läsionen, nicht größer als 4 cm IB1 Klinisch erkennbare Läsionen, größer als 4 cm IB2

23 Maligne Tumoren des UterusZervixkarzinom Klassifikation -2- TNM Zervix FIGO T2 Zervixkarzinom infiltriert jenseits des Uterus, aber nicht bis zur Beckenwand und nicht bis zum unteren Drittel der Vagina II T2a Ohne Infiltration des Parametriums. Infiltration der oberen 2/3 der Vagina IIA T2b Infiltration des Parametriums aber keine Ausbreitung zur Beckenwand IIB T3 Zervixkarzinom breitet sich bis zur Beckenwand aus und befällt das untere Drittel der Vagina und verursacht Hydronephrose oder stumme Niere III T3a Tumor befällt unteres Drittel der Vagina, keine Ausbreitung zur Beckenwand IIIA T3b Tumor breitet sich bis zur Beckenwand aus oder verursacht Hydronephrose oder stumme Niere IIIB T4 Tumor infiltriert Schleimhaut von Blase oder Rektum und/oder überschreitet die Grenzen des kleinen Beckens IV Ausbreitung auf angrenzende Organe des Beckens IVA M1 Fernmetastasen IVB N1 Regionale LK-Metastasen

24 Maligne Tumoren des UterusZervixkarzinom Therapie der Vorstufen des Zervixkarzinoms

25 Maligne Tumoren des UterusZervixkarzinom Therapie des Zervixkarzinoms FIGO IA

26 Maligne Tumoren des UterusZervixkarzinom Therapie des Zervixkarzinoms FIGO IB

27 Maligne Tumoren des UterusZervixkarzinom Therapie des Zervixkarzinoms FIGO II

28 Maligne Tumoren des UterusZervixkarzinom Therapie des Zervixkarzinoms FIGO III und IV

29 Maligne Tumoren des UterusEndometriumkarzinom Häufigstes Genitalkarzinom der Frau Inzidenz Weltweit jährlich ca Neuerkrankungen, 7. Stelle der Malignomerkrankungen der Frau Regionale Unterschiede Nordamerika, Westeuropä zw. 9,9 - 15,0/ Frauen/ Jahr Deutschland jährlich Neuerkrankungen Altersverteilung Erkrankungshäufigkeit nimmt mit Alter zu; Gipfel zw. 75 und 80 Jahre Kumulatives Risiko bis zum 75. Lebensjahr am Endometrium- karzinom zu erkranken 1,7% (USA) Mortalität Weltweit sterben jährlich 5-Jahresüberleben zw. 72% in Europa und 84% in den USA Typen Estrogenabhängig -sog. Typ I-Karzinom Estrogenunabhängig -sog. Typ II-Karzinom

30 Maligne Tumoren des UterusEndometriumkarzinom Gesicherte Risikofaktoren Langzeit-Einnahme von Estrogenen ohne Gestagenschutz HT mit einer kürzer als 12 Tage/Monat dauernden Gestagen-Gabe Metabolisches Syndrom mit Adipositas Diabetes mellitus PCO-Syndrom Lange Lebensphase mit Menstruationsblutungen Nulliparität Mammakarzinom in der Eigenanamnese Hohe Estradiolserumkonzentrationen (u. a. bei estradiol- bzw. androgen- sezernierenden Tumoren) Tamoxifen-Therapie HNPCC-Syndrom (hereditäres non-polypöses Kolonkarzinom oder Lynch-Syndrom- (erbliche Form von Darmkrebs) Protektive Faktoren Multiparität, Rauchen, körperliche Belastung, Kontrazeptiva-Einnahme, lebenslange sojareiche Ernährung Symptome Uterine Blutung bei postmenopausalen Frauen Variation der Intensität und Frequenz der Blutungen bei perimenopausalen Frauen ist ebenfalls verdächtig Fleischwasserfarbener, teils fötider Fluor

31 Maligne Tumoren des UterusEndometriumkarzinom Früherkennung, Prävention Generelles Screening ineffektiv und nicht etabliert Postmenopausal gilt eine einfache Endometriumdicke > 5 mm als suspekt Diagnostik Gynäkologische Untersuchung Transvaginale Sonografie (Beurteilung Endometrium, Ausschluss anderer pathologischer Prozesse im Bereich des Beckens –Ov.-Tm., Tuben-Tm. Hysteroskopie und fraktionierte Abrasio Der Ausschluss eines Ovarialtumors bzw. eines Tubenkarzinoms, ggf. mit zusätzlicher LSK zur Vaginalsonografie ist erforderlich bei pathologischem, auf ein Adenokarzinom suspektem zytologischen Abstrich und unauffälliger fraktionierter Abrasio und Hysteroskopie Operatives Staging verbindlich: Exploration des Abdomens mit Hysterektomie und beidseitiger Adnexstirpation, pelvine und paraaortale Lymphonodektomie in den FIGO Stadien I und II Röntgen-Thorax, Abdominalsonografie, CT, MRT, PET, Zystoskopie und Rektoskopie fakultativ

32 Maligne Tumoren des UterusEndometriumkarzinom Klassifikation TNM Korpus FIGO T1a Tumor auf Endometrium begrenzt IA T1b bis 1/2 des Myometriums IB T1c ≥1/2 des Myometriums IC T2 Infiltration der Zervix, nicht außerhalb des Uterus II T2a Ausbreitung auf Zervixschleimhaut IIA T2b -auf das Stroma der Zervix IIB T3 Lokale u./o. regionale Ausbreitung III T3a - auf die Uterusserosa oder Adnexe od. Tumorzellen im Ascites und der Peritoneallavage IIIA T3b - auf die Vagina (direkt od. metastatisch IIIB T4 Ausbreitung auf Mukosa von Harnblase und Darm IVA N1 Regionäre LK befallen (einschl. inguin., paraaort. (alle T) IIIC pN1 Mind. 10 LK exstirpiert und untersucht M1 Fernmetastasen IVB

33 Maligne Tumoren des UterusEndometriumkarzinom Therapie Endometriumhyperplasie • Atypische Hyperplasie und Wunsch nach Organerhalt: Hysteroskopie / Abrasio + Gestagene -> Kontroll-HSK/ Abrasio nach 3 Monaten • Atypische oder persistierende komplexe (= adenomatöse) Hyperplasie: einfache Hysterektomie (+Adnexe), abdominal oder vag.

34 Maligne Tumoren des UterusEndometriumkarzinom Stadienabhängige operative Therapie Stadium pT1a, pT1b, G1, G2: Totale Hysterektomie mit beidseitiger Adnexexstirpation Zytologie Fakultativ: Pelvine und paraaortale Lymhonodektomie Stadium pT1a, pT1b G3 und Stadium pT1c G1-G3 Pelvine und paraaortale Lymphonodektomie Stadium pT2a Stadium pT2b Erweiterte radikale Hysterektomie mit beidseitiger Adnexexstirpation

35 Maligne Tumoren des UterusEndometriumkarzinom Stadienabhängige operative Therapie Stadium pT3a Totale Hysterektomie mit beidseitiger Adnexexstirpation, pelvine und paraaortale Lymphonodektomie, Omentektomie, Debulking Stadium pT3b (vaginaler Befall) Bei gutem Allgemeinzustand und gegebener lokaler Operabilität: Erweiterte radikale Hysterektomie mit beidseitiger Adnexexstirpation, Partielle/ komplette Kolpektomie, pelvine und paraaortale LNE In den übrigen Fällen Hysterektomie mit Adnexexstirpation beidseits, Tumordebulking in der Vagina, ggf. Lymphonodektomie Stadium pN1= FIGO IIIC Totale Hysterektomie, beidseitige Adnexexstirpation, pelvine und paraaortale LNE Stadium pT4 = FIGO IVA Bei isoliertem Befall von Blase und/ oder Rektum ggf. vordere und/oder hintere Exenteration und beidseitige Adnexexstirpation, pelvine und paraaortale LNE Stadium M1 = FIGO IVB Bei lokaler Operabilität Hysterektomie (Blutstillung) und intraabdominelles Debulking zur Verbesserung der systemischen und strahlentherap. palliativen Maßnahmen

36 Maligne Tumoren des UterusEndometriumkarzinom Adjuvante Strahlentherapie Nach HE mit bilateraler Adnexexstirpation ohne LNE: pT1a G1/2 und pT1b G1  Nx/ cN0 keine adjuvante Therapie pT1b G2  Nx/ cN0 Brachytherapie der Vagina Falls komplettes operatives Staging nicht möglich ist: pT1a G3, 1b G3  Nx/ cN0 Brachytherapie der Vagina, eine zusätzliche Teletherapie kann erwogen werden pT1c, pT2  Nx/ cN0 Teletherapie ± Brachytherapie pT3/4a  Nx/ cN0 sowie alle cN1 Teletherapie ± Brachytherapie und/oder Chemotherapie Seröse und klarzellige Karzinome Teletherapie ± Brachytherapie und/oder Chemotherapie

37 Maligne Tumoren des UterusEndometriumkarzinom Adjuvante Strahlentherapie nach HE mit bilateraler Adnexexstirpation und mit LNE (15 pelv.+ 10 paraaortale LK) pT1a G1/2, pT1b G1; pN0 keine adjuvante Therapie pT1a G3, pT1b G2/3, pT1c, pT2; pN0 Brachytherapie der Vagina pT3, pT4; pN0 oder pN1 Teletherapie ± Brachytherapie und/oder Chemotherapie Seröse und klarzellige Karzinome Teletherapie ± Brachytherapie und/oder Chemotherapie Systemische adjuvante Therapie Endokrine Therapie mit Gestagenen hat keinen gesicherten Nutzen Studie: Optimal operiertes Endometriumkarzinom Stadien III und IV (keine hämatogenen Metastasen) Vorteil durch eine adjuvante Chemotherapie (Adriamycin plus Cisplatin) gegenüber einer Ganzabdomenbestrahlung mit Becken- und paraaortalem Boost Palliative Therapie Rezidiv od. Metastasen keine OP und/oder Strahlentherapie möglich: PR pos.: endokrine Therapie (Gestagene, z. B. 200 mg MPA/d oder Tamoxifen) Progress unter endokriner Therapie bzw. bei HR neg. bzw. symptomatischen und lebensbedrohlichen Tumormanifestationen palliative Chemotherapie (Adriamycin, Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel, Docetaxel)

38 Maligne Tumoren des UterusUterus- Sarkom 1,5 % der malignen Uterustumore sind Sarkome Inzidenz 0,67 pro Frauen im Alter über 20 Jahre  5-Jahres –Überlebensrate/ Prognose Langsam wachsend 65% Schnell wachsend % Infiltration Mukosa 80% Infiltration <1/3 der Muskularis 48% Infiltration 2/3 der Muskularis 50% Infiltration > 2/3 der Muskularis nahezu 0%.  Häufig Zufallsbefund unter Vd. Ut. myomatosus Nur 50% durch Abrasiones nachweisbar Risiko unter 1%!!! für Myomträgerinnen

39 Maligne Tumoren des UterusUterus- Sarkom Klinik Keine Frühsymptome Verdächtig ist immer ein schnell wachsender „Ut. myomatosus“ Selten Blutungsstörungen Fremdkörpergefühl Gelegentlich Druck auf Darm od. Blase mit Entleerungsstörungen Diagnose Klin. Untersuchung: Palpation, gr. UB-Tm. Sonographie, MRT, CT, Oberbauchsono, Rö-Thorax  Klassifikation Stadium I: Tumor begrenzt auf Corpus uteri  Stadium II: Tumor breitet sich auch auf Cervix aus  Stadium III: Tumor breitet sich jenseits der Gebärmutter, aber noch innerhalb des kleinen Beckens aus  Stadium IV: Tumor wächst in die Harnblase oder den Darm u../od. überschreitet kleines Becken 

40 Maligne Tumoren des UterusUterus- Sarkom Therapie Operation (abdominale Hysterektomie mit Adnexektomie bds., ggf. LNE) Strahlentherapie (ggf. Radiochemotherapie) Chemotherapie (Endoxan, Vincristin, Adriamycin, Farmorubicin) möglichst in Studien!!! Hormontherapie

41 Maligne Tumoren des UterusChorionkarzinom = Chorionepitheliom Eine der aggressivsten Neoplasien des Menschen Unbehandelt in mehr als 90% der Fälle innerhalb eines Jahres zum Tode führend Proliferation des Zyto- und Synzytiotrophoblasten mit ausgprägter Angioinvasion Epidemiologie Inzidenz 1: Schwangerschaften 50 % aus Molen 25 % Aborten 20% aus normal verlaufenden Schwangerschaften Verhältnis Chorionkarzinom zu Geburt: Amerika und Europa ca. 1:8.500 Asien ca. 1: 850 2,5% der Fälle führt Entfernung der Metastase zur Diagnose!! (insbesondere nach vorangegangener unauffälliger Grav. od. Abort)

42 Maligne Tumoren des UterusChorionkarzinom Symptome Leitsymptom zyklusunabhängige, vaginale Blutungen Bei Metastasen entsprechende Symptome Pathogenese Entstehung oft aus Blasenmole Entartungswahrscheinlichkeit bei 2-17 % Gesteigerte Immunintoleranz gegen väterliche Antigene? Verlauf Sehr aggressives Karzinom Invasives und destruierendes Wachstum in das Myometrium Hämatogene Metastasierung Lunge (80%), Vagina, Leber, Nieren, Gehirn

43 Maligne Tumoren des UterusChorionkarzinom Stadieneinteilung Je nach dem Grad an invasivem Wachstum und dem Vorhandensein von Metastasen unterscheidet man folgende Entitäten Nichtmetastasierendes Chorionkarzinom Destruierende Blasenmole (mit oder ohne Metastasierung) Metastasierendes Chorionkarzinom mit low risk Metastasierendes Chorionkarzinom mit high risk High risk: Metastasierung in Lunge, Becken, ZNS oder Leber, beziehungsweise HCG-Spiegel größer als IE

44 Maligne Tumoren des UterusChorionkarzinom Klassifikation gestationeller Trophoblasterkrankungen   TNM FIGO TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für einen Primärtumor T1 I Tumor auf den Uterus beschränkt T2 II Tumor breitet sich auf andere Genitalstrukturen aus: Vagina, Ovarien, Lig. latum, Tube (Metastasen oder direkte Ausdehnung) M1a III Lungenmetastasen, mit oder ohne Nachweis einer genitalen Lokalisation M1b IV Alle anderen Fernmetastasen (z.B. Hirn) mit oder ohne Lungenmetastasen

45 Maligne Tumoren des UterusChorionkarzinom Operative Therapie Keine primäre Hysterektomie (Intraoperative Manipulation führt zur hämatogenen Tumorzell- dissemination und damit zu extrem schneller pulmonaler Metastasierung) Hysterektomie ohne/mit Adnexe nur bei schweren, lebens- bedrohlichen Hämorrhagien Verlaufskontrolle/ Nachsorge: Wöchentliche ß-HCG-Kontrollen bis der Wert 3x normal Weitere monatliche Kontrollen für 1 Jahr Sichere Kontrazeption !

46 Maligne Tumoren des UterusChorionkarzinom FIGO- Risiko- Score FIGO-Risiko-Score FIGO-Score Punktewert 1 2 4 Alter (in Jahren) ≤ 39 > 39 - vorangegangene Schwangerschaft als Blasenmole Abort Term-Gravidität Interval zwischen vorangegangener Schwangerschaft und Beginn der Chemotherapie (Monate) < 4 4 - 6 7 - 12 > 12 HCG-Wert (IU/l) vor Therapiebeginn ≤ 103 > 105 größter Tumordurchmesser (einschließlich der intrauterinen Lokalisation (in cm)) 3 -4 cm 5 cm Metastasen-Lokalisation Milz, Nieren Gastrointest-inal-Trakt Hirn, Leber Zahl der Metastasen 1 - 4 4 - 8 > 8 vorangegangene Chemotherapie Mono-therapie ≥ 2 Medika-mente *Ermittlung des Score-Wertes durch Addition der einzelnen Punktwerte. Einstufung: Punkte: low risk group > 7 Punkte: high risk group

47 Maligne Tumoren des UterusChorionkarzinom Indikation für Chemotherapie

48 Maligne Tumoren des UterusChorionkarzinom Chemotherapie Sehr gut Chemosensibel ! Selbst im Stadium früher Metastasierung ist Heilung möglich ! Low-risk-Fällen: Monotherapie mit Methotrexat Mittleres Risiko: Kombinationstherapie mit Methotrexat/ Aktinomycin D High-risk-Fälle: Aggressive Kombination Etoposid, Methotrexat, Aktinomycin D und Cyclophosphamid, Vincristin Bei EMA-CO-Resistenz: Vinblastin, Cisplatin, Bleomycin Hochdosisprotokolle: Methotrexat oder Paclitaxel Metastasierende Tumoren mit schlechtester Prognose: Hochdosisprotokoll mit Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid und nachfolgender autologer Knochenmarkstransplantation

49 Maligne OvarialtumoreOvarialkarzinom Früherkennung und Screening Generelles Screening kann für das Ovarialkarzinom derzeit nicht empfohlen werden Genetisches Risiko 10% der Ovarialkarzinome genetisch bedingt Charakteristisch für erbliches Ovarialkarzinom gehäuftes Auftreten innerhalb der Familie, mit gehäuften Auftreten von Brustkrebs (Erblicher Brust- und Eierstockkrebs), seltener mit einem gehäuften Auftreten von Darm- und Gebärmutterkrebs (HNPCC) oder anderen Tumoren (Li-Fraumeni-Syndrom). Auffällig ungewöhnlich junges Erkrankungsalter, insbes. Brust- und Darmkrebs Bei Keimbahnmutation (BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2 oder TP53) Lebenszeitrisiko für Ovarialkarzinom 3 bis 50fach erhöht, d.h. Lebenszeitrisiko bis zu 60%, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken Je nach Krebs- Syndrom auch Risiko für weitere Tumoren erhöht Bei gesunden BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen führt prophylaktische bds. Adnexektomie nach abgeschlossener Familienplanung zu einer Risiko- reduktion um 97% für ein Ovarialkarzinom und zu einer Risikoreduktion von etwa 50% für ein Mammakarzinom Nach bds. Adnexektomie besteht ca. 3%-iges Risiko für Entwicklung eines Peritonealkarzinoms

50 Maligne OvarialtumoreOvarialkarzinom Diagnostik Transvaginalsonographie Beurteilung der Dignität des Tumors nach morphologischen Kriterien: Zystengröße, Wanddicke, Vorhandensein von Septen und soliden Anteilen, zentraler Vaskularisation im Adnextumor ggf. Rö-Thorax, OB-Sono, CT, MRT, Cystoskopie, Rectoskopie Operatives Staging Diagnostische Punktion eines zystisch soliden oder rein soliden Ovarialtumors ist in jedem Fall kontraindiziert, da mgl. Tumorzell- dissemination Tumormarker CA 125 zur Verlaufsbeurteilung vor Therapiebeginn

51 Maligne OvarialtumoreOvarialkarzinom Klassifikation TNM FIGO Befundsituation T1 I Tumor begrenzt auf Ovarien T1a IA Tumor auf ein Ovar begrenzt; Kapsel intakt; kein Tumor auf der Oberfläche des Ovars T1b IB Tumor auf beide Ovarien begrenzt;Kapsel intakt, kein Tumor auf der Oberfläche beider Ovarien T1c IC Tumor begrenzt auf ein oder beide Ovarien mit Kapselruptur, Tumor an Ovaroberflächeoder maligne Zellen im Aszites oder bei Peritonealspülung T2 II Tumor befällt ein oder beide Ovarien und breitet sich im Becken aus T2a IIA Ausbreitung auf und/oder Implantate an Uterus und/ oder Tube(n) T2b IIB Ausbreitung auf andere Beckengewebe T2c IIC Ausbreitung im Becken (2a oder 2b) und maligne Zellen im Aszites oder bei Peritonealspülung

52 Maligne OvarialtumoreOvarialkarzinom Klassifikation TNM   FIGO   Befundsituation T3 und/ oder N1 III Tumor befällt ein oder beide Ovarien, mit histologisch nachgewiesenen Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens und/ oder regionären Lymphknotenmetastasen T3a    IIIA mikroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens T3b IIIB makroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Ausdehnung ≤ 2cm T3c IIIC Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Ausdehnung > 2 cm, und/ oder regionäre Lymphknoten- metastasen NX regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 - keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 regionäre Lymphknotenmetastasen M1 IV Fernmetastasen (ausschließlich Peritoneal- metastasen)

53 Maligne OvarialtumoreOvarialkarzinom Frühes Ovarialkarzinom (FIGO I – IIA) Prognose Bei 30% der Patientinnen ist die Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung auf das kleine Becken begrenzt Gute Aussichten auf eine dauerhafte Heilung 5-Jahres-Überlebensrate liegt stadienabhängig bei 65% bis 90%. Etablierte Prognosefaktoren des Ovarialkarzinoms sind Tumor- stadium, postoperativer Tumorrest, Alter, Allgemeinzustand, histologischer Typ sowie das Tumorgrading

54 Maligne OvarialtumoreOvarialkarzinom Frühes Ovarialkarzinom (FIGO I – IIA) Operative Therapie Längsschnittlaparotomie Peritonealzytologie (Aszites/Peritonealflüssigkeit) Inspektion und Palpation der gesamten Abdominalhöhle Biopsien aus allen auffälligen Stellen / Verwachsungen Multiple Peritonealbiopsien aus unauffälligen Regionen Adnexexstirpation beidseits (Hohes Absetzen, Vermeidung Kapselruptur) Hysterektomie Omentektomie, mindestens infrakolisch Appendektomie (bei muzinösem und intraoperativ unklarem Tumortyp) Pelvine Lymphonodektomie beidseits Paraaortale Lymphonodektomie (bds. Aorte/V. Cava bis Höhe Vv. renales) Bei Adhäsion / Verwachsung des Tumors zum Peritoneum: Resektion, ggf. extraperitoneales Vorgehen Die systematische chirurgische Exploration ist von entscheidender Bedeutung für die Festlegung des Stadiums und die Entscheidung über eine Chemoth. Die vollständige Entfernung aller makroskopisch erkennbaren Tumor- manifestationen ist mit einem längeren Überleben und einer höheren Heilungsrate assoziiert.

55 Maligne OvarialtumoreOvarialkarzinom Frühes Ovarialkarzinom (FIGO I-IIA) Adjuvante Therapie Stadium IA, Grad 1 keine adjuvante Chemotherapie -Voraussetzung ist ein adäquates chirugisches Staging Für das Stadium FIGO IB G1 liegen nicht ausreichend Daten vor, um den Nutzen einer adjuvanten Therapie zu belegen Stadium I-II, außer Stadium IA, Grad 1 benötigen eine platinhaltige adjuvante Chemotherapie Aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils Carboplatin (AUC 5) Durch eine platinhaltige adjuvante Chemotherapie kann in diesen Gruppen eine Risikominimierung bezüglich eines Rezidivs erreicht werden Es kann bei diesen Patientinnen eine Verbesserung der Gesamtüberlebensrate erreicht werden Die Chemotherapie sollte mindestens platinhaltig sein und 3-6 Zyklen beinhalten

56 Maligne OvarialtumoreOvarialkarzinom Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom (FIGO IIB-IV) Prognose und operative Therapie Netzresektion infragastrisch unter Mitnahme der milznahen Anteile (ermöglicht Exploration der Bursa omentalis). Adnektomie bds. nach weiträumiger Eröffnung des Retroperitoneums, Hysterektomie, hohes Absetzen der Ovarialgefäßbündel Deperitonealisieren (einschließlich Zwerchfellperitoneums) Resektion infiltrierter Dünn- und Dickdarmanteile Appendektomie bei makroskopischem Befall Systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie bei kompletter Tumorresektion Ziele der zytoreduktiven Operation Maximale Reduktion der Tumormasse auf keinen Tumorrest (makroskop. tumorfrei) Optimale Ausgangslage für postoperative systemische Chemotherapie Palliation: Verbesserung der Symptome wie abdominale Schmerzen, Obstruktionsbedingte Verdauungsbeschwerden oder Harnabflussstörungen, oder Dyspnoe, Verringerung Aszitesproduktion Prognose durch Ausmaß der Tumorentfernung der 1.OP bestimmt Tumorrest ist einziger Prognosefaktor, der sich effektiv beeinflussen lässt Beste Prognose wenn postoperativ keinen Tumorrest Resttumor < 1 cm signifikanter Überlebensvorteil gegenüber Resttumor > 1cm

57 Maligne OvarialtumoreOvarialkarzinom Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom (FIGO IIB-IV) Primäre Chemotherapie Primäre Radikaloperation mit maximaler Tumorreduktion gefolgt von der Chemotherapie ist der „gold standard“ 2007. Carboplatin/AUC 5, Paclitaxel 175 mg/m2 über 3 Stunden i.v. für Zyklen q21 Neoadjuvante od. präoperative Chemotherapie nur im Rahmen von Studien Erhaltungstherapie Es gibt keine Daten für eine Therapie-Verlängerung über 6 Zyklen, für Dosis- Eskalationen sowie für die Addition weiterer Zytostatika außerhalb klinischer Studien Es gibt bis heute (noch) keine Therapie die nach 6 Zyklen einer Platin/ taxanhaltigen Chemotherapie eine Verbesserung des Überlebens erzielen kann

58 Maligne OvarialtumoreOvarialkarzinom Ovarialkarzinomrezidiv Therapieziel „Optimierung der Lebensqualität“ Operative Therapie Der Stellenwert der Rezidivchirurgie beim Ovarialkarzinom läßt sich nicht durch prospektive Studiendaten mit hohem Evidenzniveau belegen, retrospektive Daten sprechen für den klinischen Nutzen bei selektionierten Patientinnenkollektiven Systemische Therapie Platinrefraktäres Rezidiv (Rezidiv innerhalb 6 Mo nach Primärtherapie) Tumorreduktive Operation nur in Einzellfällen nicht platinhaltigen Monochemotherapie (Topotecan, pegyliertes liposomales Doxorubicin und Paclitaxel bei nicht mit einem Taxan vorbehandeltem Tumor Desweiteren gibt es Daten zur Effektivität beim Ovarialkarzinomrezidv für GnRH Analoga, Tamoxifen, Gestagen, Etoposid, Treosulfan. Platinsensibles Rezidivs Platinhaltige Kombinationstherapie ist der Platinmonotherapie überlegen Carboplatin / Paclitaxel ist effektiv Carboplatin / Gemcitabin ist effektiv Bei Kontraindikation gegen Kombinationstherapie ist eine Carboplatin- monotherapie Therapie der Wahl

59 Maligne OvarialtumoreBorderline Tumoren des Ovars exzellente Prognose im Vergleich zu invasiven Karzinomen Prognostische Bedeutung: Tumorstadium, hohes Lebensalter, Tumorrest nach Primäroperation, invasive peritoneale Implantate Noninvasive peritoneale und omentale Implantate und Absiedlungen in den regionären Lymphknoten bei 20-30% aller serösen BOT, jedoch keine Verschlechterung der Prognose systematische pelv. und paraaortale Lymphonodektomie ohne Überlebensvorteil Appendektomie bei muzinösen Borderline-Tumoren vom intestinalen Typ Bei nicht invasiven Implantaten kein Benefit durch adjuvanten Therapie Bei unilateralem serösem BOT können ein makroskopisch unauffälliges kontralaterales Ovar mit Tube und Uterus erhalten bleiben Adäquate histologische Diagnosesicherung und Subtypisierung Sorgfältiges chirurgisches Staging Radikale Tumorentfernung Inspektion des Abdomens, Spülzytologie, peritoneale PE, Omentektomie Ziel: Komplette Tumorresektion ohne intraoperative Tumorzell- verschleppung bzw. Ruptur Adjuvante postoperative Chemotherapie, intraperitoneale Radionuklid- therapie oder perkutane Strahlentherapie ohne Nutzen Bei Rezidiv ist eine komplette Tumorresektion indiziert

60 Maligne OvarialtumoreMaligne Keimzelltumoren Teratome sind nach Reifegrad gutartig oder potentiell maligne Nachweis von Mikrofoci bei Dottersacktumoren in Teratomen ist ungünstiges prognostisches Phänomen rasche Proliferation Diagnostik Allg. gynäkologische Untersuchung, vag. US, CT Thorax/ Abdomen, MRT Schädels Tumormarker. AFP und β-HCG Operative Therapie Staging analog dem Ovarialkarzinom Ziel der chirurgischen Therapie ist die komplette Tumorresektion Adäquate Stadieneinteilung und falls möglich die Erhaltung der Fertilität. Resektion von residualen Metastasen ist nach Abschluss der Chemotherapie FIGO IA die einseitige Adnektomie die Therapie der Wahl. Adjuvante Therapie Stadium > FIGO IA Cisplatinhaltige Kombinationschemotherapie mit Etoposid und Bleomycin oder Ifosfamid über 2-4 Kurse Bei fortgeschrittenen Tumoren neoadjuvante Chemotherapie

61 Maligne OvarialtumoreKeimstrang-Stroma-Tumoren des Ovars Heterogene Gruppe Keimstrangstromatumoren 7% der malignen Ovarialtumoren Juvenile Form der Granulosazelltumoren rezidivieren selten Stadium I mit spontaner Ruptur präoperativ bzw. hoher Mitoserate (>20 bei 1000-facher Vergrößerung) Indikation für adjuvante Chemotherapie Adulte Form der Granulosazelltumoren 200mal häufiger späte Tumorprogressionen (5-10 Jahre) nach Diagnosestellung Nutzen adjuvanter Radio- oder Chemotherapie nach kompletter Tumorresektion nicht belegt. Postop. Chemotherapie bei R1/R2 Resektion möglicherweise sinnvoll Keine!! randomisierten Studien Effektivität für Platinhaltige Schemata nachgewiesen, Kombination aus Cisplatin, Etoposid, Bleomycin bzw. Ifosfamid

62 Maligne OvarialtumoreKeimstrang-Stroma-Tumoren des Ovars Standard ist operatives Staging untere mediane Laparotomie, Zytologie, Entfernung des Tumors durch Adnektomie, Exploration des Abdomens) Bei malignem Potential (Granulosa-Zell-Tumor, Sertoli-, Leydig- Zell- Tumor G2/G3 oder Steroid-Zell-Tumor NOS) Operatives Staging analog Ov.-Ca. Nutzen der LNE bei unauffälligen Lymphknoten nicht belegt Nutzen adjuvanter Strahlen- oder Chemotherapie bei kompletter OP nicht belegt (wird kontrovers diskutiert) Bei Belassen des Uterus Hysteroskopie und Abrasio empfohlen (Endometrium-hyperplasie, Endometriumkarzinom) Bei organerhaltendem Vorgehen bei östrogen- und/oder androgen- produzierenden Keimstrangstroma-Tumoren: fraktionierte Abrasio mit Hysteroskopie (Ausschluss atypischer Hyperplasie oder simultanes Endometriumkarzinom)