1 Diapositivas proyectadas en clases Bioingeniería - UNER Cátedra de Fisiopatología Prof. Dr. Armando Pacher Dr. Roberto Lombardo Principios de diagnóstico y terapéutica Ensayos clínicos

2 No hay enfermedades sinoenfermos Gran variabilidad biológica

3 No hay enfermedades, sino ENFERMOS Enfoque general:  Prevención primaria  Diagnóstico  Terapéutica  Prevención secundaria

4 Factores de riesgo y prevención primaria - Informe 2002 de la OMS-WHO  Los diez primeros factores de riesgo representan la etiología del 40% de los 56 millones de muertes anuales en todo el mundo (y son modificables con medidas gubernamentales y personales).  170.000.000 de niños en países pobres tienen peso insuficiente.  1.000.000.000 de adultos, especialmente en naciones ricas (USA y Europa) están excedidos de peso.  1.700.000 personas fallecen cada año por mala calidad del del agua, insalubridad e higiene (1/3 Africa, 1/3 Asia sudoriental, 1/3 Medio Oriente, Caribe y América Latina, el 90% niños).  Modificándolos: + 4-10 años de espectativa de vida.

5 No hay enfermedades, sino ENFERMOS Enfoque del enfermo: Diagnóstico Pronóstico Tratamiento Control evolutivo*

6 Etapas del Diagnóstico  Interrogatorio (anamnesis)  Examen físico  Exámenes complementarios  Integración de los datos obtenidos (diagnóstico): diagnóstico etiológico diagnóstico anatómico diagnóstico funcional diagnósticos diferenciales *

7 Anamnesis  Etapas de la anamnesis: Principal molestia Antecedentes personales Antecedentes familiares Antecedentes de la enfermedad actual Integración de los datos *

8 Examen físico  Inspección  Palpación  Percusión  Auscultación  Integración *

9 Examen físico  Integración de los datos (sumados a los de la anamnesis),  hipótesis diagnósticas:  cálculo de probabilidades *

10 Elaboración de diagnósticos diagnóstico etiológico diagnóstico anatómico diagnóstico funcional diagnósticos diferenciales necesidad de exámenes complementarios

11 Exámenes complementarios  Métodos no invasivos  Métodos invasivos Características generales Elección del (de los) método(s) relaciones costo/beneficio y riesgo/beneficio

12 Evaluación de test diagnósticos  Test sensible: test potente para detección de anormalidades.  Test específico: test que no incluye normales entre los resultados anormales Necesidad de definir criterios de normalidad y anormalidad

13 Evaluación de test diagnósticos  Verdadero positivo (VP): resultado anormal en presencia de anormalidad  Falso positivo (FP): resultado anormal en ausencia de anormalidad  Verdadero negativo (VN): resultado negativo en ausencia de anormalidad  Falso negativo (FN): resultado negativo en presencia de anormalidad Relaciones riesgo/beneficio y costo/beneficio

14 Exámenes complementarios  Exámenes de laboratorio  Radiología simple, contrastada  Fondo de ojo  Electrocardiograma simple, Holter, telemetría  Endoscopías  Electroencefalograma simple, con maniobras  Ecografía y Ecografía Doppler  TAC  Medicina Nuclear  RNM  Termografía  Hemodinamia  Biología molecular  Etc., etc., etc....*

15 Integración de los datos obtenidos  Diagnósticos etiológico anatómico funcional

16 Terapéutica Etiológica Sintomática

17 Terapéutica etiológica Curativa Paliativa

18 Métodos terapéuticos Higiénico - dietéticos Farmacológicos Instrumentales Quirúrgicos:  cirugía  implantes Genética molecular Psicológicos

19 Métodos farmacológicos  Droga: agente químico activo sobre seres vivos  Placebo: agente químico inactivo sobre seres vivos.*

20 Terapéutica con drogas  Orígenes: vegetal animal mineral semisintético sintético

21 Terapéutica con drogas

22 Terapéutica con drogas: mecanismos de acción  agonistas de receptores  antagonistas competitivos de receptores  inhibidores enzimáticos  inhibidores de síntesis proteica  inhibidores de mitosis  modificadores de estructura y/o función de canales iónicos  Modificación de secuencias genéticas  etc., etc., etc.*

23 Terapéutica con drogas  Vías de administración:  oral intramuscular intravenosa sublingual rectal intraarterial intraarticular subcutánea percutánea inhalatoria conjuntival vaginal intratecal, etc.

24 Terapéutica con drogas  Farmacocinética: lo que el organismo le hace a la droga.  Farmacodinámica: lo que la droga le hace al organismo*

25 Terapéutica con drogas: Variación individual cumplimiento metabolismo del 1 er pasaje biodisponibilidad velocidad de eliminación relación concentración/efecto efecto placebo variables de la patología

26 Terapéutica con drogas: interacciones medicamentosas  Modificaciones de: concentración respuesta  Efectos: favorables desfavorables

27 Terapéutica con drogas: interacciones medicamentosas  aumento de actividad anticoagulante  depresión miocárdica  aumento de actividad hipoglucemiante  hipertensión arterial  hipotensión ortostática  arritmias  depresión miocárdica  disminución de acción antibacteriana  miolisis  etc...

28 Interacciones medicamentosas  mibefradil:  bloqueante de canales lentos de calcio, produce relajación de músculo liso  terapéutica de hipertensión arterial.  estatinas:  inhibidores de HMO reductasa, disminuyen síntesis de colesterol.  En dosis altas producen miolisis.  mibefradil:  inhibe citocromos que degradan a las estatinas: las estatinas aumentan marcadamente su propia biodisponibilidad  severa miolisis cuando se asocian:  las recibieron pacientes hipertensos y dislipidémicos.*

29  toxicidad  Teratogenicidad (talidomida)  mutagenicidad  carcinogenicidad  otras.* Terapéutica con drogas: intoxicaciones

30 Terapéutica: evaluaciones Evaluación de: terapéuticas procedimientos dispositivos etc.*

31 Terapéutica: evaluaciones Medicina basada en la evidencia - EBM Investigación clínica No hay enfermedades sino enfermos Gran variabilidad biológica

32 Evolución de la terapéutica  Milenios de medicina mágica  Siglos de prácticas empíricas  Décadas de conductas basadas en la experiencia  Años de medicina basada en la evidencia

33 Citerios empíricos: sesgo en el consultorio  Consulta en períodos agudos, donde la mejoría puede ser espontánea aún con placebo.  Frecuentemente, los que no responden o no cumplen el tratamiento, no regresan:  en la sala de espera sólo están los que andan bien o sobreviven.  Memoria traicionera, recordando más lo reciente y lo positivo. Adaptado de Doval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000

34 Criterios terapéuticos  Fisiopatológico  Clínico

35 Criterio fisiopatológico Doval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000  “Un docente de Cardiología dice a sus alumnos que la nifedipina reduce la mortalidad del infarto agudo y les pregunta acerca de la interpretación fisiopatológica.  Los alumnos responden que es lógico: la nifedipina baja la presión arterial (disminuye el consumo de oxígeno), y es un vasodilatador coronario proximal y distal que puede tener efecto sobre la vasoconstricción aguda (antagoniza el espasmo coronario).”

36 Criterio fisiopatológico Doval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000  “El docente aclara entonces que ha cometido un error, pidiendo disculpas. En realidad, dice, la nifedipina aumenta la mortalidad del infarto agudo.  Los alumnos aún más rápido responden que es totalmente lógico, dado que al bajar la presión arterial se genera hipoperfusión anterógrada coronaria y caída del flujo colateral, y por su efecto vasodilatador coronario si no libera la oclusión puede inducir robo por vasodilatación distal.  En resumen: no existe forma de predecir la respuesta a ninguna intervención en patologías complejas sobre la base de un aspecto fisiopatológico aislado.”

37 Investigación clínica  Protocolos de investigación (ensayos clínicos): retrospectivos o prospectivos objetivos definidos recaudos éticos material: diseño de la muestra métodos de: medición interpretación prueba piloto*

38 Protocolos de investigación clínica  Diseño de la muestra:  formación de grupos en forma aleatoria (randomización)  deben compartir similares características personales y clínicas*

39 Protocolos de investigación clínica  Tipos de protocolo:  no controlados:  Sólo un grupo, sin grupo control  controlados:  grupo estudio  grupo control*

40 Protocolos de investigación clínica  Tipos de protocolos controlados: simple ciego: los pacientes no saben si ingieren droga o placebo doble ciego: ni el paciente ni el que lo evalúa saben si ingieren droga o placebo *

41 Protocolos de investigación clínica  Métodos de medición e interpretación: medición cualitativa, cuantitativa o mixta variaciones: interobservador intraobservador*

42 Protocolos de investigación clínica  Significación estadística biológica: valor de p p < 0,05 (5%, 1 en 20)  Si p > 0,05: ambas muestras pertenecen a la misma población (no se observaron diferencias significativas)  Si p < 0,05: ambas muestras pertenecen a diferentes poblaciones (se observaron diferencias significativas).  Cuanto menor sea el valor de p, más significativas son las diferencias.*

43 Medicina Basada en la Evidencia  David Sackett: “La Medicina Basada en la Evidencia es la capacidad para acceder a la evidencia científica creciente, evaluar críticamente su validez y utilidad, e incorporarla dentro de nuestra práctica clínica”.  Evaluación de ensayos aislados  Metaanálisis  Clasificación de la solidez de la evidencia Adaptado de Doval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000

44 Clasificación de la solidez de la evidencia  A: datos de estudios clínicos randomizados grandes  B: apoyada por estudios clínicos bien diseñados  C: apoyada por una síntesis de pequeños reportes observacionales  D: Apoyada por el consenso y normas de aplicación práctica sin documentación empírica. Adaptado de Doval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000 [email protected]

45 Investigación clínica Estudio de nuevas drogas y procedimientos  Fase 0:  en animales.  Fase 1:  en voluntarios normales.  Fase 2:  en pacientes en número reducido, en períodos cortos.  Fase 3:  en pacientes, períodos de ± 1 año.  Fase 4:  en grandes series de pacientes durante períodos prolongados. Etapa de comercialización. *

46 Interacciones y fases de investigación clínica Asociación de mibefradil y estatinas  Fase III: 1993  Fase IV: 1998  Alerta FDA: enero de 1998  Retirada del mercado: junio de 1998 *

47 Síntesis final: David L. Sackett, 1997  "Si Ud. quiere practicar la medicina basada en la evidencia, lo logrará combinando dos actitudes:  transformarse en el mejor recolector de datos de la historia clínica y el examen físico que pueda hacer,  súmele luego transformarse en el más correcto indicador y aplicador de estudios diagnósticos y terapéuticos que pueda lograr y  consolídelo en su evolución hacia ser un médico clínico efectivo, eficiente, cuidadoso y compasivo".

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