1 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica 25 de febrero, 2015 Identificación de nuevos marcadores genéticos asociados a DT2 Dr. Miguel Cruz López Jefe e Investigador Titular D Unidad de Investigación Medica en Bioquímica Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS [email protected] Dr. Miguel Cruz López Jefe e Investigador Titular D Unidad de Investigación Medica en Bioquímica Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS [email protected]

2 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica 15 o ANIVERSARIO DE INVESTIGACION EN DIABETES TIPO T2 Rivera-Hernández A, Cruz M, Kumate J. 2000. La diabetes: un problema de Salud Pública en el mundo. Una nueva perspectiva. VERTIENTES 3:50-55. (ISSN: 1405-7867). IF: 0.0 Cruz M, Montoya C, Gutierrez M, Niels Wacher, Kumate J. 2002. Polimorfismo de genes relacionados con diabetes tipo 2. Revista Médica del IMSS 40:113-125. (ISSN: 0443-5117). IF: 0.0 Cruz M. García M, López E, Valladares A, Sánchez R, Wacher N, Aguilar R, Kumate J. 2005. Genes Candidatos como posibles marcadores de susceptibilidad a diabetes tipo 2. REB 24:81-86. (ISSN: 1665-1995). IF: 0.0 Martínez-Marignac VL, Valladares-Salgado A, Cameron E., Chan A, Perera A, Globus-Goldberg R, Wacher N, Kumate J, McKeigue P, O´Donnell D, Shriver MD, Cruz M, Parra EJ. 2007. Admixture in Mexico City: Implications for Admixture Mapping of Type 2 Diabetes Genetic Risk Factors. Human Genetics. 120:807-819. (ISSN: 0340-6717). IF: 5.069 Parra E, Cameron E, Simmonds L, Valladares A, McKeigue P, Shiver M, Wacher N, Kumate J, Kittles R, Cruz M. 2007. Association of TCF7L2 polymorphisms with type 2 diabetes in Mexico City. Clin Genet. 71:359-66. (ISSN: 0009-9163). IF: 3.128 Cameron E, Martinez-Marignac, VL, Chan A, Valladares A, Simmonds LV, Wacher N, Kumate J, McKeigue P, Shriver MD, Kittles R, Cruz M, Parra EJ. 2007. MGEA5-14 polymorphism and type 2 diabetes in Mexico City. American J Human Biology. 19:593-598. (ISSN: 1042-0533). IF: 2.267 Villarreal Molina MT, Flores Dorantes MT, Arellano Campos O, Villalobos Comparan M, Rodríguez Cruz M, Millar García A, Huertas Vázquez A, Romero Hidalgo MS, Wacher N H., Tusié-Luna MT, Cruz M, Aguilar Salinas CA., Canizalez-Quinteros and The Metabolic Group. 2008. Association of the ATP-Binding Cassette Transporter A1R230C Variant with early-onset type 2 diabetes in a Mexican Population. Diabetes 57:509-513. (ISSN: 0012-1797). IF: 8.261 Palomo-Piñón S, Gutiérrez-Rodríguez ME, Díaz Flores M, Sánchez-Barrera R, Valladares-Salgado A, Utrera-Barillas D, Durán Reyes G, Galván Duarte RE, Trinidad Ramos P, Cruz M. 2009. DD Genotype of ACE in Type 2 Diabetes Mellitus with Renal Disease in Mexican Mestizos. Nephrology 14:235-239. (ISSN: 1440-1797). IF: 1.311 Martínez-Fierro M, Beuten J, Leacha RJ, Parra EJ, Cruz M, Rangel Villalobos H, Riego-Ruiz LR, Ortiz López R, Martínez-Rodríguez HG, Rojas. Martinez A. 2009. Ancestry Informative Markers and Admixture proportions in Northeastern Mexico. Journal of Human Genetics. 54:504-509. (ISSN: 1440-1797). IF: 2.570 Burguete IA, Cruz M, Velasco-Mondragón E, Hsueh Wen-Chi, Lopez-Ridaura R, Hernandez-Ávila M, Cortina B, Gómez Rosa E, Madrid-Marina V. 2010. Association of Gly972Arg variant of IRS-I gene with type 2 diabetes in lean participants of a national health survey in Mexico: a candidate gene study. Metabolism Clinical and Experimental. 59:38-45. (ISSN: 1976-2437). IF: 3.05

3 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Cruz M, Valladares-Salgado A, García Mena J, Edwards M, Martínez Ángeles, Ortega-Camarillo C, Escobedo de la peña J, Burguete García A, Wacher Rodarte N, Ambriz R, Rivera R, D´artote A, Peralta J, Parra E, Kumate J. 2010. Candidate gene association conditioning on individual ancestry in type 2 diabetes and metabolic syndrome patients from Mexico City. Diabetes Metabolism Research and Reviews 26:261-270. (ISSN: 1520-7552). IF: 3.373 Valladares Salgado A, Ángeles Martínez J, Rosas M, García Mena J, Utrera Brillas D, Gómez Díaz R, Escobedo de la Peña J, Parra E, Cruz M. 2010. Association of polymorphisms within the TGF-beta1 gene with diabetic nephropathy and serum cholesterol and triglyceride concentrations. Nephrology 15:644-648. (ISSN: 1440-1797). IF: 1.311 Below JE, Gamazon ER, Morrison JV, Konkashbaev A., Pluzhnikow A, Mckeigue PM, Parra EJ, Elbein SC, Hallman DM, Nicolae DL, Bell GI, Cruz M, Cox NJ, Hanis CL. 2011. Genome-wide Association and meta Analysis in Population from Starr County, Texas and Mexico City identify type 2 diabetes susceptibility loci and Enrichment for eQTLs in Top Signals. Diabetologia 54:2047-2055. (ISSN: 0012-186X). IF: 6.814 Martínez-Gómez LE, Cruz M, Martínez-Nava GA, Madrid-Marina V, Parra E, García-Mena J, Espinoza-Rojo M, Estrada-Velasco B, Piza-Román LF, Aguilera P, and Burguete-García A. 2011. Replication Study of the IRS1, CAPN10, TCF7L2, and PPARG Gene Polymorphisms Associated with Type 2 Diabetes in Two Different Populations of Mexico. Annals of Human Genetics. 75,612–620. (ISSN: 1469-1809) IF: 2.565 Galanter JM, Fernández JC, Gignoux C, Barnholtz-Sloan J, Fernandez C, Via M, Hidalgo-Miranda A, Contreras AV, Uribe-Figueroa L, Raska P, Torres M, Ruiz-Ponte C, Ruiz Y, Salas A, Borjas L, Zabala W, Barreto G, Rondón F, Ibarra A, Taboada P, Porras L, Moreno F, Silva-Zolezzi I, Bigham A, Gutierrez G, Brutsaert T, León-Velarde F, Moore L, Vargas E, Cruz M, Escobedo J, Rodríguez-Santana J, Rodriguez-Cintrón W, Chapela R, Ford JG, Bustamante C, Seminara D, Shriver M, Ziv E, González-Burchard E, Haile R, Parra E†, Carracedo A† for the LACE consortium. 2012. Development of a Panel of Genome-wide Ancestry Informative Markers to Study Admixture Throughout the Americas. PLOS Genet. 8:e1002554. (ISSN: 1553-7390) 8(3):e1002554. IF: 8.694 Martínez-Rodríguez N, Posadas-Romero C, Villarreal-Molina T, Vallejo M, Del-Valle-Mondragón L, Ramírez-Bello J, Valladares A, Cruz M, Vargas-Alarcón G. 2013. Single Nucleotide Polymorphisms of the Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Gene Are Associated with Essential Hypertension and Increased ACE Enzyme Levels in Mexican Individuals. PLoS One. 31;8:e65700. (ISSN: 19326203). PLOS ONE. 8.65-70. IF: 4.2 Parra EJ, Below JE, Krithika S, Valladares A, Barta JL, Cox NJ, Hanis CL, Wacher N, García Mena J., Hu P, Shriver MD. The DIAGRAM Consortium, Kumate J, McKeigue PM, Escobedo J, Cruz M. 2011. Genome-wide association study of type 2 diabetes in a sample from Mexico City and meta-analysis with a Mexican American sample from Starr County, TX. Diabetologia. 54:2038-2046. (ISSN: 0012-186X). IF: 6.814 Iván de Jesús Ascencio-Montiel, Esteban J Parra, Adán Valladares-Salgado, Jaime H Gómez-Zamudio, Jesús Kumate-Rodriguez, Jorge Escobedo-de-la-Peña and Miguel Cruz. 2013. SOD2 gene Val16Ala polymorphism is associated with macroalbuminuria in Mexican Type 2 Diabetes patients: a comparative study and meta-analysis. BMC Medical Genetics, (ISSN 1471-2350) 14:110. IF: 2.33

4 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Más de 2.8 millones de ejemplos de cambios en una base en la secuencia del genoma(SNPs) (http://www.ncbi.nlm.nih.g ov/ SNP). Los SNP forman hasta el 90% de todas las variaciones genómicas humanas, y aparecen cada 100 a 300 bases en promedio HAP MAP SNPs

5 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica

6 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Galanter, et. al PLoS Genet. 2012 Mar;8(3):e1002554.

7 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica SNP´s SU PAPEL EN DIABETES TIPO 2 Stumvoll, LANCET 2005 Páncreas Insulina Lipólisis Producción De glucosa Grasa Acidos grasos Disfunción Células beta Resistencia A la insulina Glucosa en sangre Incorporación de glucosa Hígado Músculo Genes en DT2 Adipocinas Inflamación Hiperglucemia FFA Otros factores

8 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Primer Escaneo en todo el Genoma en pacientes con DT2 En nuestro estudio de GWA hemos realizado las siguientes contribuciones: 1/ identificación de una región con asociación significativa con los triglicéridos cerca del gen APOA5, que se localiza en el cromosoma 11. 2/ confirmación de regiones asociadas con DT2 previamente reportadas (HNF1A, KCNQ1, PTPRD, DGKB-TMEM19, CDKN2A/CDKN2B y el IGF2BP2). 3/ identificación de señales en regiones que no se habían identificado en estudios previos, pero que pueden ser relevantes para DT2. 4/ demostración de que una variante localizada en el gen CIT tiene un efecto regulador sobre el gen WFS1, el cual es muy relevante para DT2. NOTA: MENOS DEL 10% DE LOS GENES ASOCIADOS A DT2 EN EUROPEOS FUERON OBSERVADOS EN NUESTRA POBLACION

10 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica

11 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica CDKAL1, CDKN2A CDKN2B MTNRIB, TCF7L2, ARL15 KCNJ11, ADAMTS9, GLIS3 IRS1, PPARG FTO, LPP, TMEM154 Reducción del número de células beta Disfunción de las células beta Obesidad Sin obesidad Reducción de la secreción de insulina Resistencia a la insulina Predisposición a la diabetes tipo 2 VÍAS IMPLICADAS EN LA PREDISPOSICIÓN GENÉTICA DE LA DIABETES TIPO2

12 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica 10 o ANIVERSARIO DE TRABAJO EN OBESIDAD INFANTIL

13 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Conclusiones/interpretación: Poseer mayor número de copias del gen le confiere protección contra la obesidad. La amilasa salival inicia la digestión de carbohidratos, los cuales son altamente consumidos en la alimentación de los mexicanos.

14 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Results: Obese children ingested around of 270 Kcal less than eutrophic children. However, compared with the eutrophic children, obese children had significantly worse lifestyle habits; the children with healthy dietary habits (eating breakfast at home, bringing a school lunch, and not bringing money to purchase food) had a lower risk of obesity Conclusions: Poorer eating habits as well as less physical activity were associated with the risk of obesity. An obesogenic environment could change if teachers and parents worked together to form healthy food intake and physical activity habits.

15 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Trends Genet. 2013;29:51 U. D. Cuauhtemoc Unidades deportivas IMSS U. D. Independencia U.D. Morelos U. D. Nezahualcoyotl La microbiota humana consiste en alrededor de 10 a 100 billones de microorganismos, representando al menos 10 veces más el número de células humanas. 3,500 and 35,000 especies. La microbiota y su microbioma nos proveen de importantes funciones biológicas y metabólicas que no pueden ser realizadas por el metabolismo humano. Bacteroidetes Firmicutes

16 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Objetivo: Evaluar si existe asociación entre el perfil de la microbiota intestinal y la obesidad infantil y si esta asociación se modifica dependiendo del patrón de alimentación de una muestra de niños de edad escolar de la Ciudad de México. Metodología y Resultados: 1042 niños de 6 a 14 años, a todos se les aplicó cuestionario de actividad física, antecedentes patológicos personales y heredofamiliares de obesidad y diabetes tipo 2. Abundancia relativa alta de Firmicutes y una abundancia relativa baja de Bacteroidetes Conclusiones 1. La dieta tradicional mexicana (maíz, frijol y picante) puede considerarse un potencial factor de protección contra obesidad en nuestra población de estudio. 2. Un perfil de abundancia relativa alta de firmicutes y una abundancia relativa baja de bacteroidetes se asocia significativamente con obesidad. 3. La interacción entre la microbiota intestinal y la dieta, particularmente con alto contenido de carbohidratos simples y grasas saturadas, incrementa las posibilidades de presentar obesidad.

17 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica

18 Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica UIMB, Hospital de Especialidades Dr. Adán Valladares-Salgado Dra. Aurora Mejía Quim. Araceli Méndez Pasante Miriam Soon Pasante Víctor Morales Pérez Dr. Dagoberto Esparza Dr. Alan Valverde Aux. Alfonso Alcántara M. en C. Martha Sánchez M. en C. Jorge Gutiérrez Dr. Jaime Gómez Zamudio Dr. Fernando Suárez Sec. Carmen Núñez Reynoso Dr. José de Jesús Peralta Romero Dr. Martín Valdez Dr. Diego Fascio Correa Dr. Ramón Gómez Dra. Ilce Ramírez Dr. Alberto Méndez M, en C Laura Martínez Prestaciones Económicas y Sociales Dr. Roberto Karam Araujo Instituto Nacional de Salud Pública Dra. Ana Isabel Burguete García MC. Bárbara Ixchel Estrada Dr. Vicente Madrid Marina Dra. Marcia Galván Portillo U. de Toronto, Canada Dr. Esteban Parra y alumnos de posgrado Instituto Pasteur, Francia Dr. Philippe Froguel Dra. Amelie Bonafont FUNDACIÓN IMSS Dr. Jesús Kumate Rodríguez Presidente Ejecutivo Lic. Patricia Guerra Menéndez Secretaria Ejecutiva Broad Institute, USA Dr. David Altshuler Dr. José Florez Hospital Infantil de México, FG. Dr. Samuel Flores Dr. Miguel Klunder-Klunder McMaster University, Canada Dr. David Meyre y Alumnos Centro Médico SXXI, IMSS Dr. Niels Wacher Rodarte Jefe, UIM Epidemiología Dra. Rita Gómez Díaz Universidad de Oxford, UK Dr. Andrew Morris Dr. Mark McCarthy U. de Texas y la U. de Chicago, USA Dra. Nancy Cox Dra. Jennifer Below Autoridades del IMSS Dr. José Antonio González A. Dr. Javier Dávila Dr. German Fajardo Dolci Dr. Fabio Salamanca Gómez University of Gothenburg, Sweden Fredrik Bäckhed, PhD, Director CINESTAV Dr. Jaime García Mena