1 DistonÍas y Discapacidad Intelectual Ligadas al XDra. Carolina Llantén Dra. Scarlet Witting DistonÍas y Discapacidad Intelectual Ligadas al X

2 Definición Distonía Trastorno del movimiento caracterizado por contracciones musculares sostenidas que causan movimientos de torsión repetidos y posturas anómalas. Puede presentarse en reposo (postura distónica) o durante una acción voluntaria (distonía de acción). La distonía puede afectar a cualquier área corporal. Las formas generalizadas suelen ser hereditarias y aparecen durante la infancia. Las formas más frecuentes, especialmente durante la edad adulta, son las distonías focales y segmentarias. I. Rodríguez-Constela, A.Rodríguez-Regal, E.M. Cebrián-Pérez. Distonías: epidemiología, etiología, diagnóstico y tratamiento. REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S61-S69

3 Distonías secundarias:Distonías primarias: Aquellos sin lesión estructural del sistema nervioso, son generalmente idiopática o de causa genética. Dos tercios de las distonías en niños Distonía de Oppenheim (DYT1) la causa más frecuente de distonía generalizada en pacientes menores de 26 años. Trastorno autosómico dominante con penetrancia y expresión variable Distonías secundarias: La forma más frecuente es la parálisis cerebral. En estos pacientes están asociadas a una gran variedad de trastornos del movimiento y otros hallazgos neurológicos : distonía, corea, temblor, mioclonías, ataxia y espasticidad. Distonía suele ser mayor en la mitad superior del cuerpo Primarias en general en ausencia de otras alteraciones neurológicas F. Cardoso. Movement disorders in childhood. Parkinsonism and Related Disorders 20S1 (2014) S13–S16

4 I. Rodríguez-Constela, A. Rodríguez-Regal, E. M. Cebrián-PérezI. Rodríguez-Constela, A.Rodríguez-Regal, E.M. Cebrián-Pérez. Distonías: epidemiología, etiología, diagnóstico y tratamiento. REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S61-S69

5 Distonía ParkinsonismoTambién conocida como distonía DYT3 o enfermedad 'Lubag‘ Clase de distonía primaria ligada al cromosoma X Se informó por primera vez en los varones filipinos de la isla de Panay. Goto et al. Defects in the striatal neuropeptide Y system in X-linked dystonia-parkinsonism. Brain 2013: 136; 1555–1567

6 De comienzo en la edad adulta Aparece predominantemente como distonía de torsión, más tarde combinado o reemplazados con parkinsonismo Hiposmia es un síntoma pre-motor En las mujeres, forma clínica más leve con síntomas motores menores representados por parkinsonismo y distonía cervical con progresión clínica ya sea lenta o no. Goto et al. Defects in the striatal neuropeptide Y system in X-linked dystonia-parkinsonism. Brain 2013: 136; 1555–1567

7 Alteración de la función de la dopamina y del metabolismo CalcioDisregulación transcripcional con la expresión alterada del gen TAF1 (proteína de unión a la caja TATA - factor asociado 1 )/DYT3 Alteración de la función de la dopamina y del metabolismo Calcio Disminución del Neuropéptido Y que es necesario para la neurogénesis y la liberación de neurotransmisores Goto et al. Defects in the striatal neuropeptide Y system in X-linked dystonia-parkinsonism. Brain 2013: 136; 1555–1567

8 MSN Neuronas espinosas medias Estriatal El neuropéptido Y es una nueva sustancia bioactiva que juega un papel en la modulación de la neurogénesis y la liberación de neurotransmisores ejerce una influencia protectora frente a la neurodegeneración . Defecto neoestriatal del sistema de neuropéptido Y en pacientes con distonía - parkinsonismo ligado al cromosoma X Implica una pérdida progresiva de las neuronas del cuerpo estriado se produce en ligada al cromosoma X distonía - parkinsonismo . A pathophysiological link between dystonia,striatal interneurons and neuropeptide Y. Brain 2013: 136; 1341–1344

9

10 CN = Nucleo Caudado ; PUT = putamen; NA = nucleo accumbens.

11 Pelizeus Merzbacher Leucodistrofia ligada al cromosoma XLa prevalencia estimada es de 1/ Afecta a los hombres, pero también hay mujeres en heterocigotas portadoras presentan un fenotipo más leve Se clasifica en tres formas según la edad de aparición y la gravedad: Connatal Transitoria Clásica J. Garbern. Pelizaeus–Merzbacher disease: pathogenic mechanisms and insights into the roles of proteolipid protein 1 in the nervous system. Journal of the Neurological Sciences 228 (2005) 201– 203

12 Pelizeus Merzbacher Alteraciones del gen de la proteína proteolipídica (PLP1) en el cromosoma Xq22 Proteína de la mielina más abundante en el SNC La forma clásica se manifiesta durante los primeros 2 meses de vida con nistagmus e hipotonía, que es sustituida progresivamente por espasticidad. Más adelante, los síntomas incluyen ataxia, déficit en el desarrollo motor y déficit intelectual. J. Garbern. Pelizaeus–Merzbacher disease: pathogenic mechanisms and insights into the roles of proteolipid protein 1 in the nervous system. Journal of the Neurological Sciences 228 (2005) 201– 203

13 M. Golomb et al. Clinical Findings in Pelizaeus-Merzbacher DiseaseM. Golomb et al. Clinical Findings in Pelizaeus-Merzbacher Disease. J Child Neurol 2004;19: ).

14 non-homologous end joiningJ. Lee et al. Role of genomic architecture in PLP1 duplication causing Pelizaeus-Merzbacher disease. Human Molecular Genetics, 2006, Vol. 15, No. 14

15 J. Garbern et. al. The Molecular Pathogenesis of Pelizaeus-Merzbacher Disease. Arch Neurol. 1999;56(10): doi: /archneur

16 Imágenes Las imágenes de RM ponderadas en T2 muestran hiperintensidad difusa en toda la sustancia blanca, que también ha disminuido notablemente los niveles de NAA. Niveles de Cho y Cr son también ligeramente elevados en el centro semioval. La materia gris espectros también muestran una disminución de la relación NAA / Cho y NAA / Cr en el paciente en comparación con la del sujeto de control. Nacetilaspartao Creatina Colina f. Pizzini et al. Proton MR Spectroscopic Imaging in Pelizaeus-Merzbacher Disease. AJNR Am J Neuroradiol 24:1683–1689, September 2003

17 Tratamiento No existe tratamiento disponible) Tratamiento No existe tratamiento disponible Hay investigaciones en ratones dietas ricas en colesterol Naher et al. Therapy of Pelizaeus-Merzbacher disease in mice by feeding a cholesterol-enriched diet. Nature Medicine 18, 1130–1135 (2012)

18 Sd. Lesch-Nyhan Sindrome causado por defecto en el gen HPRT en el cromosoma X. Se caracteriza por sobreproducción de ácido úrico, discapacidad motora severa parecido a parálisis cerebral, discapacidad intelectual y las conductas autolesivas recurrentes. Las mutaciones afectan la codificación de HPRT, enzima housekeeping que es importante en el reciclaje de purinas. Mutaciones con función de la enzima nula se asocian con la más grave, fenotipo clásico del síndrome, pero las con actividad residual están asociados con las variantes atenuadas enzyme hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase R, Fu et, al. Update on the Phenotypic Spectrum of Lesch-Nyhan Disease and its Attenuated Variants. Curr Rheumatol Rep April ; 14(2): 189–194

19 La forma clásica: Mayoría de pacientes presentan retraso del desarrollo neurológico en 1º año de vida Movimientos anormales y aumento del tono muscular en el primer año Progresan hasta los 4 a 6 años, luego evolucionan estables Conductas autolesivas graves y recurrentes, empiezan cerca de los 6 años pero pueden retrasarse hasta la adolescencia Discapacidad intelectual leve o moderada es común, pero también puede ser retraso mental grave Sobreproducción de ácido úrico está presente incluso en el nacimiento y puede ser detectado por la hiperuricemia o aumento de la excreción urinaria de ácido úrico. En etapa más tardías se ven cálculos renales o gota como su manifestación clínica inicial. R, Fu et, al. Update on the Phenotypic Spectrum of Lesch-Nyhan Disease and its Attenuated Variants. Curr Rheumatol Rep April ; 14(2): 189–194

20 Los pacientes se dividen en subgrupos con la LND ser más grave espectro de características clínicas en enfermedad de Lesh Nijan y sus variantes. Los pacientes se dividen en subgrupos con la LND ser más grave Forma intermedia siendo la disfunción neurológica relacionada-HPRT (NRT) La menos grave afectados siendo la hiperuricemia relacionada con HPRT (SAR) La frecuencia o la gravedad de cada problema se representa por el espesor de la barra que se estrecha, con la descripción del espectro del problema a través de los grupo H. Jinnah et. al. Attenuated variants of Lesch–Nyhan disease. Brain 2010: 133; 671–689

21 Tratamiento Tratamiento pretende bloquear la conversión de xantina e hipoxantina en ácido úrico con un inhibidor de la xantina oxidasa Alopurinol ha sido la opción tradicional No tiene ningún efecto sobre los problemas neuroconductuales, pero debe comenzar tan pronto como la deficiencia de la enzima se diagnostica para evitar la gota y el daño renal R, Fu et, al. Update on the Phenotypic Spectrum of Lesch-Nyhan Disease and its Attenuated Variants. Curr Rheumatol Rep April ; 14(2): 189–194

22 Distonía sordera O Sd. Mohr-TranebjaersEs un raro trastorno progresivo con deficiencia auditiva neurosensorial prelingual o postlingual en la primera infancia Mutaciones causales en el gen del péptido sordera-distonía (DDP1/TIMM8a) en el cromosoma X. J. Binder et. al. Clinical and molecular fidings in a patient with a novel mutation in the deafness±dystonia peptide (DDP1) gene. Brain (2003), 126, 1814±1820

23 La discapacidad auditiva es siempre el síntoma de presentación. Distonía lentamente progresiva Disminución de la agudeza visual desde la edad de aproximadamente 20 años Demencia a los 40 años de edad Síntomas psiquiátricos tales como cambios en la personalidad y la paranoia pueden aparecer en la infancia Pronóstico de vida varia incluso dentro de una familia J. Binder et. al. Clinical and molecular fidings in a patient with a novel mutation in the deafness±dystonia peptide (DDP1) gene. Brain (2003), 126, 1814±1820

24 La proteína DDP1 se encuentra en el espacio intermembrana de la mitocondria humanosActúa en un complejo junto la proteínas Tim13 como chaperón para facilitar la importación de proteínas precursoras nucleares codificada en la membrana mitocondrial interna En la RNM hay neurodegeneración con áreas hipometabólicas predominantemente localizados en el cuerpo estriado y la corteza parietal derecha y marcada atrofia de los lóbulos occipitales La pérdida de la visión es causada predominantemente por la neurodegeneración de la corteza visual, pero la degeneración de la retina y el nervio óptico contribuye a la discapacidad visual. Los cambios patológicos en los ganglios basales y la corteza sensorial demuestran la desintegración de circuitos subcorticocortical y se correlacionan bien con la presentación clínica de la distonía multifocal J. Binder et. al. Clinical and molecular fidings in a patient with a novel mutation in the deafness±dystonia peptide (DDP1) gene. Brain (2003), 126, 1814±1820

25 La proteína DDP1 estaba completamente ausente en las células mutantesLa proteína DDP1 estaba completamente ausente en las células mutantes. El nivel de estado estacionario de la proteína asociada Tim13 reducida. (B) Análisis semi-cuantitativo de DDP1 y Tim13 transcripciones que muestran los niveles de estado estacionario de ARNm normal. hipometabolismo en los ganglios basales y en el occipital y parietal áreas (arriba). IRM (imágenes potenciadas en T2) muestran marcada atrofia occipital; ganglios basales y otras estructuras cerebrales son normales (abajo). J. Binder et. al. Clinical and molecular fidings in a patient with a novel mutation in the deafness±dystonia peptide (DDP1) gene. Brain (2003), 126, 1814±1820

26 Discapacidad Intelectual ligada al X

27 El Discapacidad intelectual es un trastorno complejo, que no es fácil de definir de una manera integral Tres criterios DSM IV: Criterio A: capacidad intelectual general significativamente bajo el promedio. Criterio B: limitación significativa de la función adaptativa en al menos 2 de las siguientes áreas: comunicación-auto cuidado- habilidades sociales/interpersonales- uso de recursos comunitarios- autogobierno- habilidades académicas- trabajo-ocio- salud-seguridad Criterio C: comienzo anterior a los 18 años DSM V cambió rm por di H. Ropers et. Al. X-LINKED MENTAL RETARDATION. Nature Reviews. Vol 6 Jan 2005

28 Discapacidad intelectual ligada al x (XLID)Una de las causas genéticas más frecuentes de discapacidad intelectual Se dividen en Sindrómico: asociadas con características clínicas, radiológicas o características metabólicas No sindrómica (o no específica) Descrita desde hace décadas Por dos razones: siempre eran más los hombres afectados con DI y la asociación en las familias

29 XLID Sindrómica F Raymond X linked mental retardation: a clinical guide. J Med Genet 2006;43:193–200

30 X fragil Es la forma de discapacidad mental más común en todo el mundoPrevalencia de 1 en hombres Es un trastorno del desarrollo neurológico ligada al cromosoma X Mujeres presencia de un alelo normal  tienen un reducción de FMRP  fenotipo menos severo (físico, cognitivo y conductual) (fragile X mental retardation 1) Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:

31 Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:

32 Frente amplia, cara larga y estrecha, grandes orejas prominentes, paladar ojivalHiperlaxitud de los dedos Pliegue único en la mano Macro-orquidismo (90% a los 14 años) Síntomas Físicos Discapacidad intelectual moderada o severa Déficit severo de la función ejecutiva Déficit en la memoria a corto plazo Deterioro en la atención Síntomas Cognitivos Aislamiento social Agresividad Síntomas o desordenes psiquiátricos Convulsiones (epilepsia 20%) Estrabismo, Otitis media, problemas gastrointestinales, obesidad, hipertensión, prolapso de la válvula mitral Síntomas en el comportamiento Obsesionalidad Trastorno del espectro autista (25-47%) TDAH Trastornos de ansiedad (86%) Condiciones médicas asociadas Hombre X frágil Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:

33 Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:

34

35 Características Clínicas: Mutación completa FraX MujerSíntomas Físicos Rasgos faciales no evidentes o muy sutiles Síntomas Cognitivos Capacidad intelectual limítrofe (25% CI 70) déficit en la función ejecutiva más prominente Síntomas o desordenes psiquiátricos Obsesionalidad aumentada Trastornos de animo (77% depresión o distimia) Ansiedad TDAH Síntomas en el comportamiento Ansiedad social Timidez Abuso de alcohol Rasgos esquizotípicos Condiciones médicas asociadas Convulsiones Pubertad precoz Genu valgo, pie plano Síntomas en el comportamiento En las mujeres, existe una reducción, pero no una total ausencia de FMRP. Estos niveles más bajos de FMRP resultan típicamente de una forma menos severa Sin embargo, algunas mujeres tienen discapacidades severas que son equivalentes a los observados en los hombres. LA MOYORIA TIENE UN ci ENTRE 70-90 Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:

36 Características Clínicas: Pre-mutación FraX HombreSíntomas Físicos Rasgos faciales sutiles (frente amplia, orejas grandes) Síntomas Cognitivos Inteligencia normal Déficit en la función ejecutiva Déficit en la memoria a corto plazo Síntomas o desordenes psiquiátricos Abuso de alcohol y drogas Personalidad esquizotípica Síntomas en el comportamiento Obsesionalidad Disminución cognitiva Trastornos del ánimo Trastornos ansiosos TDAH Condiciones médicas asociadas FXTAS Síntomas en el comportamiento X frágil asociada síndrome de ataxia y temblor Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:

37 Características Clínicas: Pre-mutación FraX MujerSíntomas Físicos Rasgos faciales no evidentes o muy sutiles Síntomas Cognitivos Inteligencia normal alteración ejecutiva sutil Síntomas o desordenes psiquiátricos Incremento en la emocionalidad trastornos de ansiedad (T. de pánico y agorafobia) Depresión Síntomas en el comportamiento Abuso alcochol Condiciones médicas asociadas FXTAS, Insuficiencia ovárica, prematura (20%) trastornos tiroideos (hipotiroidismo), dolor muscular crónico, hipertensión fibromialgia. Síntomas en el comportamiento Dos trastornos médicos inicio en la adultez han sido observado en los portadores de pre-mutación FRAX: X frágil asociada síndrome de ataxia y temblor (FXTAS) y insuficiencia ovárica primaria Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:

38 Imágenes Mutación Completa Portadores de la Pre-mutaciónRNM: aumento de volumen del núcleo caudado y volumen reducido del cerebelo. También aumento de volumen de los ventrículos laterales, hipocampo, lóbulos parietales y tronco cerebral y la reducción de volumen del vermis cerebeloso Portadores de la Pre-mutación RMN: reducción del volumen cerebral y cerebeloso (reducción de volumen en el pedúnculo cerebeloso medio, núcleo caudado y lóbulos parietales) RMN funcional (pre-mutación y FXTAS): reducción en la actividad del hipocampo en las tareas de recuperación de la memoria y la reducción de la activación de la amígdala durante tareas de percepción Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:

39 Screening Screening Análisis de DNA: Southern blot estandarizado y reacción de polimerasa en cadena (PCR) Determinación de niveles de FMRP: técnicas de inmunohistoquímica en linfocitos (más recientemente : ELISA) Diagnóstico Prenatal Para saber si un feto a recibido la mutación completa de su madre (portadora de pre-mutación) Sensibilidad de 99% (no detecta raros casos de mutaciones puntuales, delecciones en el gen FMR1 o mosaiquismo) Hijos, nietos o hermanos con discapacidad intelectual; autismo; trastorno del aprendizaje o comportamiento social; hijas o familiares de mujeres con infertilidad o menopausia prematura; miembros de una familia con temblor o ataxia u otros trastornos neurológicos (neuropatía , EM) y/o problemas psiquiátricos (trastornos de ansiedad, depresión, demencia, deterioro cognitivo) Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:

40 Prueba de X frágil Cuadro clínico sugerente de X frágil (incluyendo FXATS y FXPOI) Riesgo de herencia de FraX por historia familiar o discapacidad intelectual de causa desconocida Realizar en niños con RDSM, déficit cognitivo o trastorno del espectro autista  Estrategias educativas y ayudar a las familias a entender mejor a sus hijos Consejos genético en potadores de la pre-mutación especialmente en mujeres Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:

41 Tratamiento Actualmente no disponiblesEstudios en humanos en fase-II GABA y Glu Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:

42 Fragile X syndrome: from molecular genetics to therapy Charlotte D’Hulst Aumento de la Depresion a largo plazo de la transmisión de sinapsis hipocampales Charlotte D’Hulst. Fragile X syndrome: from molecular genetics to therapy.

43 Sd. De Alfa talasemia ligada al XATRX Herencia recesiva ligada al X Mapeado en Xq13.3 Funcionalidad DI severa, hipotonía inicial seguida de espasticidad Convulsiones Dismorfias craneofaciales Microcefalia, telecanto, epicanto, puente nasal bajo, nariz pequeña con fosas nasales antevertidas, hipoplasia mediofacial, boca grande en carpa, labios gruesos, macroglosia, incisivos separados, orejas pequeñas de implantación baja Alteraciones esqueléticas y genitales Deficiencia en el crecimiento con retraso en edad ósea Dedos afilados, clinodactilia 5° dedo, equinovaro, pie plano, calcaneovalgo, superposición de dedos Criptorquidea, escroto en chal o hipoplásico, pene pequeño, hipospadia Alteraciones hematológicas Anemia microcítica hipocrómica leve Prueba Diagnóstica Demostración de inclusiones de hemoglobina H en hematíes Electroforesis: banda débil de hemoglobina H F Raymond. X linked mental retardation: a clinical guide. J Med Genet 2006;43:193–200

44 Sd. De Coffin–Lowry Mapeado Xp22.2 RPS6KA3 y RSK2DI generalmente severa Debilidad relativa e hipotonía Funcionalidad Fisuras palpebrales oblicuas hacia abajo, hipoplasia maxilar, hipertelorismo leve, frente prominente, nariz corta y ancha, fosas nasales antevertidas, boca grande con labio inferior grueso y evertido, orejas prominentes Dismorfias Faciales Hipodontia, maloclusión, dientes ampliamente separados, grandes incisivos mediales Dentales Tórax en quilla y excavado Escoliosis y cifosis Tórax y columna Manos anchas , blandas, con dedos pequeños y afilados con aspecto de palillo de tambor, uñas pequeñas en manos, pliegue hipotenar transverso accesorio, pies planos, hiperlaxitud Extremidades F Raymond. X linked mental retardation: a clinical guide. J Med Genet 2006;43:193–200

45 Sd. De Aarskog–Scott Fácil de confundir con noonanAutosómico recesivo ligado a X Mapeado en Xp11.21 FGD1 CI normal en la mayoría Frecuente hiperactividad y trastorno por déficit de atención Funcionalidad Estatura baja leve o moderada, retraso en la edad ósea Aparición tardía de la adolescencia Crecimiento Facie redondeada, edema facial en menores de 4 años, hipertelorismo, ptosis, fisuras palpebrales ligeramente inclinadas hacia abajo, nariz pequeña con anteveersión de las fosas nasales, hipoplasia maxilar, insicivos superopres centrales anchos Dismorfias faciales Braquidactilia, clinodactilia 5° dedo, leve membrana interdigital, pulgares y hallux anchos Cuello corto con o sin ptrigion cervical y leve pectum excavatum Extremidades y tórax Ombligo prominente, hernias inguinales Escroto en chal, criptoquidea Genitales y abdomen Fácil de confundir con noonan F Raymond. X linked mental retardation: a clinical guide. J Med Genet 2006;43:193–200

46 OPHN1 Frente corta, ojos profundosEn uno de ellos mentón prominente, Nariz puntiaguda y estrabismo Kleefstra et al. X-linked mental retardation: further lumping, splitting and emerging phenotypes. Clin Genet 2005: 67: 451–467

47 MECP2 Methyl-CpG-binding protein 1 geneKleefstra et al. X-linked mental retardation: further lumping, splitting and emerging phenotypes. Clin Genet 2005: 67: 451–467

48 SLC6A8 Creatine transporter gene (SLC6A8)Kleefstra et al. X-linked mental retardation: further lumping, splitting and emerging phenotypes. Clin Genet 2005: 67: 451–467

49 XLID Sindrómica F Raymond. X linked mental retardation: a clinical guide. J Med Genet 2006;43:193–200

50 El gen ARX recientemente identificado (gen homeobox Aristaless relacionado) se ha encontrado para ser mutado en numerosas familias XLID vinculados a Xp22 ARX ​​actúa como un factor de transcripción implicado en la organización de los ejes principales en un embrión en desarrollo Esencial para la diferenciación y el mantenimiento de las neuronas en la corteza cerebral Nawara. The ARX Mutations: A Frequent Cause of X-Linked Mental Retardation. American Journal of Medical Genetics 140A:727–732 (2006)

51 ARX La expresión fenotípica varía, y las mutaciones en el gen ARX son responsables de diferentes fenotipos humanos: Lisencefalia ligada al cromosoma X con genitales anormales (XLAG) Hidranencefalia con genitales anormales (HYD-AG) Espasmo infantil ligada al cromosoma X (ISSX) X ligado a las crisis mioclónicas, la espasticidad y la discapacidad intelectual (XMESID) Síndrome de Partington (PRT) Síndrome de Ohtahara Encefalopatía idiopática epiléptico distónica infantil (IEDE) Discapacidad intelectual ligada al cromosoma X no sindrómica (NS-XLID) Nawara. The ARX Mutations: A Frequent Cause of X-Linked Mental Retardation. American Journal of Medical Genetics 140A:727–732 (2006)

52 Kleefstra et al. X-linked mental retardation: further lumping, splitting and emerging phenotypes. Clin Genet 2005: 67: 451–467

53 ) Nawara. The ARX Mutations: A Frequent Cause of X-Linked Mental Retardation. American Journal of Medical Genetics 140A:727–732 (2006)

54 Clin Genet 2005: 67: 451–467 Kleefstra et al. X-linked mental retardation: further lumping, splitting and emerging phenotypes. Clin Genet 2005: 67: 451–467