1 Diuréticos y bloqueo adrenérgico en diabéticos con hipertensiónDr. Gustavo Márquez Salom , MD, FACP (Hon) Profesor Especial, División de Lípidos y Diabetes, Universidad Nacional de Colombia Miembro Emérito de la Asociación Colombiana de Medicina Interna Miembro honorario de la Sociedad Colombiana de Cardiología Delegado de ALAD para Colombia Expresidente de la Federación Diabetológica Colombiana Expresidente de la Fundación Colombiana de Diabetes Presidente de ASOPiE

2 Bloqueadores de los canales de calcioLas terapias antihipertensivas han evolucionado durante los últimos 50 años Vasodilatadores (hidralazina) ARAs* Bloqueadores de los canales de calcio Diuréticos 1950s 1960s 1980s 1990s 2000s IECAs* Betabloqueadores Moser M. Am J Hypertens. 1997;10:2S–8S.

3 Diuréticos Ahorradores de K: Amiloride, triamterene,espironolactona y eplerenona (túbulo distal Tiazidas ( túbulo distal): Hidroclorotiazida y Clortalidona, indapamida. Inhibidores de la anhidrasa carbónica Diuréticos de asa ( furosemida, bumetanida).

4 Diuréticos Inhibidores de anhidrasa carbónica: Actividad antihipertensiva limitada Diuréticos de asa: Acción rápida, efecto antihipertensivo menos eficaz; mayor utilización en pacientes con falla renal e I.C.C. Tiazidas: Función renal normal Ahorradores de K: Acción diurética débil. Los antagonistas de la aldosterona tienen propiedades particulares

5 Diuréticos I.C.C Excreción de Na Volumen plasmático y extracelularGasto cardíaco PRESION ARTERIAL 8 SEMANAS Restauración de Volúmenes Resistencia periférica

6 Efectos deleterios de la AldosteronaActivación Renina-Angiotensina Potasio ALDOSTERONA Pérdida Retención Pérdida  PAI Efecto Liberación Disfunción ↓ Adaptabilidad K Na Mg proinfla Norepine Endotelial vascular matorio frina COX2 y OPN ACV Falla renal Enf. Arterial coronaria Infarto miocárdico Progresión de la enfermedad renal, ICC y disfunción endotelial

7 La expansión del viejo conceptoBloqueadores selectivos de Aldosterona Respuesta vascular inflamatoria Remodelación vascular Necrosis fibrinoide de la media Alteraciones isquémicas y necróticas en tejidos afectados Fibrosis cardíaca Nefroesclerosis hipertensiva ACV X ALDOSTERONA Ambiente salino  Respuestas mal adaptativas La expansión del viejo concepto Rocha R, Funder JW: The pathophysiology of aldosterone in the cardiovascular system. Ann. NY. Acad. Sci. 2002; 970:

8 Efectos CV del antagonismo de la AldosteronaRALES EPHESUS ( sin efectos colaterales de tipo sexual). Dramáticos beneficios en la morbilidad y mortalidad CV Pitt B, Zannad F, Remme WJ. The effect of spironolactone on morbility and mortality in patients with severe heart failure. N. Engl. J. Med 1999; 341: Pitt B, Remme WJ, et al. Eplerenona post actue myocardial infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction afer myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 2003; 348:

9 Diuréticos o betabloqueantes (n=8.064)Riesgo relativo de eventos CV y mortalidad IECAs vs. diuréticos o betabloqueantes Nº de eventos* Diuréticos o betabloqueantes (n=8.064) IECA (n=8.097) Riesgo relativo (95% IC) Acc. Isqu. Cerebr. (Ictus) ,05 (0,92–1,19) Enfermedad coronaria ,00 (0,88–1,14) Insuficiencia cardíaca ,92 (0,77–1,09) Eventos CV mayores ,00 (0,93–1,08) Muerte CV ,00 (0,87–1,15) Mortalidad total ,03 (0,93–1,14) 0,5 1,0 2,0 Riesgo relativo A favor de IECAs A favor de diuréticos o BBs * Se incluyen STOP-2, UKPDS-HDS, y CAPPP. Los rombos representan la suma de todos los efectos estimados de acuerdo a un IC del 95% y se centran en el promedio del riesgo relativo. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet. 2000; 356: 23

10 Riesgo relativo de eventos CV y mortalidadCalcioantagonistas (BCCs) vs. diuréticos o betabloqueantes Nº de eventos * Diuréticos o betabloqueantes (n=11.769) Riesgo relativo (95% IC) BCCs (n=11.685) Acc. Isqu. Cerebr. (Ictus) ,87 (0,77–0,98) Enfermedad coronaria ,12 (1,00–1,26) Insuficiencia cardíaca ,12 (0,95–1,33) Eventos CV mayores ,02 (0,95–1,10) Muerte CV ,05 (0,92–1,20) Mortalidad total ,01 (0,92–1,11) 0,5 1,0 2,0 Riesgo relativo A favor de BCCs A favor de diuréticos o BCCs * Se incluyen INSIGHT, NICS-EH, STOP-2, NORDIL, y VHAS. Los rombos representan la suma de todos los efectos estimados de acuerdo a un IC del 95% y se centran en el promedio del riesgo relativo. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet. 2000; 356: 24

11 ALLHAT JAMA 2002; 288:

12 Clortalidona Vs HidroclorotiazidaMayor evidencia para clortalidona Pueden usarse indistintamente Dosis iniciales: Clortalidona: 6.25 mg e Hidroclorotiazida: 12.5 mg.

13 Efectos secundarios encontrados en los estudios clínicos con diuréticos sin afectación de puntos finales Hipotensión postural Hiperuricemia Hipercalcemia Hipocalcemia Hipomagnesemia Hipercolesterolemia (elevación del CT en 15-20mg/dl) Disminución de la tolerancia a la glucosa La indapamida además tiene efectos directos sobre la circulación periférica y menos efectos secundarios a nivel del perfil lipídico e hidratos de carbono .

14 Antihipertensivos utilizados para alcanzar PA objetivoNo. de antihipertensivos PAM < 92 AASK PAD < 80 HOT MDRD PAD < 75 ABCD PAD < 85 UKPDS Objetivo PA (mmHg) Estudio 1 2 3 4 PAD = Presión arterial diastólica PAM = Presión arterial media Bakris GL et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646–61

15 En diabéticos, los diuréticos se usan generalmente como coadyuvantesEn diabéticos, los diuréticos se usan generalmente como coadyuvantes. Los demás antihipertensivos no son siempre suficientes No. de antihipertensivos PAM < 92 AASK PAD < 80 HOT MDRD PAD < 75 ABCD PAD < 85 UKPDS Objetivo PA (mmHg) Estudio 1 2 3 4 PAD = Presión arterial diastólica PAM = Presión arterial media Bakris GL et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646–61

16 Algorithm for Treatment of HypertensionLifestyle Modifications Not at Goal Blood Pressure (<140/90 mmHg) (<130/80 mmHg for those with diabetes or chronic kidney disease) Initial Drug Choices Stage 2 Hypertension (SBP >160 or DBP >100 mmHg) 2-drug combination for most (usually thiazide-type diuretic and ACEI, or ARB, or BB, or CCB) Stage 1 Hypertension (SBP 140–159 or DBP 90–99 mmHg) Thiazide-type diuretics for most. May consider ACEI, ARB, BB, CCB, or combination. Without Compelling Indications Drug(s) for the compelling indications Other antihypertensive drugs (diuretics, ACEI, ARB, BB, CCB) as needed. With Compelling Indications Not at Goal Blood Pressure Optimize dosages or add additional drugs until goal blood pressure is achieved. Consider consultation with hypertension specialist.

17 Compelling Indications for Individual Drug ClassesInitial Therapy Options Clinical Trial Basis Diabetes Chronic kidney disease Recurrent stroke prevention THIAZ, BB, ACE, ARB, CCB ACEI, ARB THIAZ, ACEI NKF-ADA Guideline, UKPDS, ALLHAT NKF Guideline, Captopril Trial, RENAAL, IDNT, REIN, AASK PROGRESS

18 Compelling Indications for Individual Drug ClassesInitial Therapy Options Clinical Trial Basis Heart failure Postmyocardial infarction High CAD risk THIAZ, BB, ACEI, ARB, ALDO ANT. BB, ACEI, ALDO ANT THIAZ, BB, ACEI, CCB ACC/AHA Heart Failure Guideline, MERIT- HF, COPERNICUS, CIBIS, SOLVD, AIRE, TRACE, ValHEFT, RALES ACC/AHA Post-MI Guideline, BHAT, SAVE, Capricorn, EPHESUS ALLHAT, HOPE, ANBP2, LIFE, CONVINCE

19 Síndrome metabólico o riesgo de desarrollar diabetesAnalizar empleo de diuréticos tiazídicos cuidadosamente. Evitar combinarlos con β bloqueadores Particularmente útiles en personas de raza negra, obesos y ancianos, y en otros grupos poblacionales al combinarlos con inhibidores del SRA En diabéticos, procurar combinarlos con antihipertensivos con beneficios comprobados Alderman MH, Cohen H, Madhavan S. Diabetes and cardiovascular events in hypertensive patients. Hypertension 1999; 33: Dunder K, Lind L, Zethelius B, Berglund L, Lithell H. Increase in blood glucose concentration during antihypertensive treatment as a predictor of myocardial infarction: population based cohort study. Br Med J 2003; 326: 681.

20 β Bloqueadores en Hipertensión Arterial● Disminución de gasto cardíaco ● Efecto del bloqueo β adrenérgico sobre producción de A II y SRA ● Diferencias farmacológicas múltiples de importancia variable. ● Efecto estabilizador de membrana, antagonismo del receptor α , propiedades vasodilatadoras directas, diferencias raciales en metabolismo hepático. Carvedilol y labetalol dan mejor respuesta antihipertensiva en negros. La liposolubilidad determina duración y constancia ● Cardioselectividad y efecto agonista parcial o ISA , responsables de efectos secundarios ● Carvedilol y Nebivolol tienen menos efectos sobre glucosa y lípidos

21 Los Británicos No Respaldan los BetabloqueadoresEl NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) elimina los betabloqueadores como tratamiento de primera línea para la hipertensión LOS BETABLOQUEADORES HAN SIDO DEGRADADOS A TERAPIA DE TERCERA LÍNEA DE ADICIÓN POR EL NICE (NATIONAL INSTITUTE FOR HEALTH AND CLINICAL EXCELLENCE) DE INGLATERRA. Citando datos de estudios clínicos frente a frente, NICE encontró que los betabloqueadores eran por lo general menos eficaces que los medicamentos comparadores en la prevención de eventos cardiovasculares mayores. Por consiguiente, los betabloqueadores ya no son recomendados como terapia de primera o segunda línea para el tratamiento de la hipertensión de nuevo inicio. Las recomendaciones de terapia de primera línea incluyen un bloqueador del Sistema de Renina (SR) para pacientes con menos de 55 años de edad y un bloqueador del canal de calcio o un diurético para pacientes de más de 55 años de edad. La terapia de segunda línea añade un bloqueador del SR a un bloqueador del canal de calcio o a un diurético. Los bloqueadores b ya no son recomendados como medicación de primera o segunda línea en el tratamiento de la hipertensión (no complicada), según la guía actualizada para Inglaterra y Gales Mayor S. BMJ. 2006;333:8. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Hypertension: Management of hypertension in adults in primary care: partial update London: Royal College of Physicians, Available at: Accessed August 4, 2006.

22 Atenolol en Hipertensión: ¿Es Una Elección Sabia?0.5 0.7 1.0 1.5 2.0 Riesgo Relativo (95% IC) Mortalidad por toda causa ACV Mortalidad Cardiovascular Infarto del Miocardio Control Placebo A favor de otros All-cause mortality Mortalidad Cardiovascular A favor de Atenolol 0.5 0.7 1.0 1.5 2.0 Infarto del Miocardio ACV Control Activo Mortalidad por toda causa EL BETABLOQUEADOR ATENOLOL NO ES MEJOR QUE EL PLACEBO, Y BASTANTE MENOS EFICAZ QUE OTROS ANTIHIPERTENSIVOS, PARA REDUCIR EVENTOS CV Un meta-análisis de cuatro estudios comparó el atenolol con el placebo o ningún tratamiento; mientras que cinco estudios adicionales compararon el atenolol con otros fármacos antihipertensivos . A pesar de la reducción clara de la presión arterial con el atenolol contra el placebo, no hubo diferencias en muerte cardiovascular o IM entre 6825 pacientes seguidos durante un promedio de 4.6 años; sin embargo, el riesgo de accidente cerebrovascular tendió a ser inferior en el grupo de atenolol. Cuando el atenolol fue comparado con otros antihipertensivos, no hubo diferencias en efectos de reducción de la presión arterial, pero hubo una mortalidad más alta y más accidentes cerebrovasculares en el grupo de atenolol (n=17,671 pacientes seguidos durante 4.6 años). IC, intervalo de confianza; ACV, Accidente Cerebro-Vascular Carlberg B et al. Lancet. 2004;364: Carlberg B, Samulesson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet. 2004;364:

23 Indicaciones de β bloqueadores en Hipertensión ArterialEn pacientes con hipertensión con patologías asociadas en quienes estos agentes han demostrado efectos benéficos para reducir mortalidad cardiovascular. Indicados en pacientes blancos, con taquicardia en reposo o componente adrenérgico asociado, angina o antecedente de infarto agudo del miocardio, ICC no descompensada, asociado a IECA o ARA II y diuréticos. Poco aconsejables en ancianos.

24 β bloqueadores para Hipertensión Arterial en diabéticos● No son primera elección ● No contraindicados si se toman precauciones. En pacientes proclives a hipoglucemia usar β bloqueadores selectivos porque reducen sensibilidad a la insulina hasta en un 25% ( los que tienen ISA la reducen un 17%). ● Evitar en SM y prediabetes combinación con diurético tiazídico. No usar la combinación reduce la aparición de 5.6 ± 2.3 nuevos casos de diabetes por pacientes por año. Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24: 3-10

25 β bloqueadores Efecto del bloqueo β sobre glucosa, HbA1c en diabéticos hipertensos. Nivel de Glucosa Nivel de HbA1c Nivel de Insulina % cambio respecto al basal – 6 m 4 10 2 - 1 - 3 - 10 Carvedilol (n: 23) Giuglano D. Ann. Intern Med 1997;126: Atenolol (n: 22)

26 β bloqueadores GEMINI. Bakris GL JAMA 2004; 292: 2227-2236Carvedilol Vs Metoprolol Diferencia entre tratamientos Resistencia a la insulina por HOMA % ( ) p = 0.04 Media de HbA1c, % % (-0.22,-0.04) p= 0.004 Desarrollo de Microalbuminuria OR ( ) p= 0.03 Resistencia a la Insulina n (371) n (540) Media de HbA1c n (454) n (657) Desarrollo de Microalbuminuria n (302) n (431) GEMINI. Bakris GL JAMA 2004; 292:

27 β bloqueadores - Características

28

29 β bloqueadores y lípidosLos β bloqueadores con ISA, así como carvedilol o nebivolol producen a largo plazo menor elevación de los valores de triglicéridos y menor reducción de los niveles de C-HDL

30 β Bloqueadores – Condiciones especialesLos β bloqueadores no liposolubles pueden preferirse cuando se presenten síntomas asociados a efectos secundarios sobre el SNC. Los β bloqueadores pueden usarse con precaución en la hipertensión arterial asociada al embarazo. El labetalol es el único β bloqueador aprobado para el manejo IV de las emergencias y urgencias hipertensivas, y es también útil para el tratamiento de la hipertensión arterial intra y post-operatoria .

31 β Bloqueadores – Condiciones especialesDiabéticos con claudicación no severa: preferir los que tienen efecto alfa asociado. En pacientes con falla cardíaca, con o sin hipertensión arterial, el tratamiento con betabloqueadores ha demostrado producir un gran impacto en la morbimortalidad cuando se asocian a terapia de base con diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Los betabloqueadores aceptados para esta indicación son metoprolol (succinato únicamente), bisoprolol, carvedilol y nebivolol Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334: MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF) Lance t 1999; 353: CIBIS II Investigators and Committees. The cardiac insufficiency study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9-13.

32 β Bloqueadores y cirugía mayorPacientes de alto riesgo para complicaciones cardiovasculares que van a ser llevados a cirugías mayores protegerlos con Bisoprolol 5 – 10 mgs. diarios una semana antes de la cirugía y por treinta días más. Entre estos factores de riesgo hay que considerar la diabetes. Don Poldermans, Eric Boersma, Jeroen J. Bax, Ian Thomson et al. THE EFFECT OF BISOPROLOL ON PERIOPERATIVE MORTALITY AND MYOCARDIAL INFARCTION IN HIGH-RISK PATIENTS UNDERGOING VASCULAR SURGERY. NEJM 341: December

33 β Bloqueadores y cirugía mayorACC/AHA Estado del arte de la evaluación cardiovascular perioperatoria para cirugía no cardiaca: Enfocado en la terapia perioperatoria con betabloqueadores . Clase II a Los beta bloqueadores probablemente están recomendados en pacientes en quienes en la valoración preoperatoria se identifica enfermedad arterial coronaria o alto riesgo cardiaco, definido por la presencia de múltiples factores de riesgo clínico y quienes van a ser sometidos a procedimientos de riesgo intermedio o alto, de acuerdo a estas guías (nivel de evidencia: B).

34 β Bloqueadores y cirugía mayorACC/AHA Estado del arte de la evaluación cardiovascular perioperatoria para cirugía no cardiaca: Enfocado en la terapia perioperatoria con betabloqueadores . Recomendación Clase III. Los beta bloqueadores no deberían darse a pacientes sometidos a cirugía, si tienen contraindicaciones absolutas a estos fármacos (nivel de evidencia: C). Cuidado con falla cardiaca descompensada, cardiomiopatía no isquémica, bloqueo AV de alto grado, o enfermedad valvular severa en ausencia de enfermedad arterial coronaria.

35 Curso de patologías del pie 9 de Abril / Centro Médico Almirante Colón- Club de Bridge Gratuito…! Talleres interactivos durante la mañana Panel de Expertos por la tarde Informes e inscripciones:: Tels y

36 G R A C I A S Informes e inscripciones:: Tels y