1 Div. Endocrinología -Hospital C. DurandNEUROENDOCRINOLOGÍA Div. Endocrinología -Hospital C. Durand

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7 Enfermedades SuprahipofisariasDestrucción del tallo hipofisario Tumoral - Cirugía - Trauma - Vascular Lesión hipotalámica Irradiación - Tóxicos Sarcoidosis - Infección Idiopática - Genética Panhipopituitarismo Déficit aislado de gonadotrofinas Déficit aislado de hormona de crecimiento

8 Enfermedades HipofisariasProlactinoma Acromegalia Enfermedad de Cushing Tumor productor de gonadotrofinas Tumores no funcionantes Craneofariengeoma - Quistes Sindrome de Sheeham Hipofisitis - Histiocitosis X - Sarcoidosis Aracnoidocele Infecciones - Hemocromatosis Aneurismas - Trombosis seno cavernoso

9 Eje Hipotálamo-Hipofisario Evaluación Endocrinológica basal y pruebas funcionales

10 Determinaciones basalesGnRH CRH TRH GHRH (-) SS (-) DA TSH LH - FSH ACTH PRL GH Determinaciones basales Pruebas funcionales

11 Evaluación de la función hipofisariaEstructura química Métodos de medición Limitaciones metodológicas Hormonas a evaluar Estímulos / inhibición a aplicar Interpretación de resultados Resultados precisos

12 Sector Tirotrófico Determinación basal de TSH Prueba de estímulo TRHMedición de TSH ultrasensible VN : 0,5- 4.5U/L - Sens. inferior a 0,01 U/L

13 Sector AdrenocorticotróficoDosajes basales: Cortisol (8 hs) – Cortisol (23 hs) ACTH – Cortisol libre urinario Pruebas de estímulo/inhibición: Prueba de ACTH rápido - Hipoglucemia insulínica - Prueba de CRH – Inhibición con dexametasona (1 mg, 2 mg, 8 mg)

14 ACTH B, 2’, 5’ y 10’ Post-estímulo c/DDAVPCATETERISMO DE SENOS PETROSOS BILATERAL Y SIMULTÁNEO Vena yugular der Vena yugular izq ACTH ? Senos petrosos ACTH SD: pg/ml ACTH SI:1700pg/ml Gradiente: 18 Gradiente : 10 ACTH Periferia:170pg/ml Cateter Cateter ACTH B, 2’, 5’ y 10’ Post-estímulo c/DDAVP Gradiente SP / P > 2

15 Medición de LH- FSH - testosteronaSector Gonadotrófico Pruebas de estímulo GnRH Clomifeno HCG (LH) Medición de LH- FSH - testosterona

16 Sector Prolactínico Dosaje de PRL en condiciones basalesPruebas de estímulo  TRH Medición de PRL

17 Sector Somatotrófico Pruebas de estímulo Prueba de inhibiciónHipoglucemia insulínica Ejercicio-Propanolol Clonidina Arginina Glucagon Carbi –Dopa GHRH Prueba de inhibición TTOG Medición de GH IGF-1 / BP-3

18 Adenomas Hipofisarios

19 Clasificación de Adenomas HipofisariosLa 1ª. clasificación de adenomas hipofisarios, distinguía por afinidad tintorial del citoplasma: Acidófilos , Basófilos y Cromofobos Clasificación según tamaño tumoral y grado de invasividad: G I, G II, G III, G IV Clasificación Funcional: por tipo celular, secreción tumoral y citogenética. INMUNO-HISTOQUÍMICA Y MICROSCOPIO ELECTRONICO: Se identifican 17 tipos de adenomas, c/u con su propia morfología, inmunohistoquímica y características biológicas

20 Clasificación Funcional de Adenomas HipofisariosGH adenomas Densamente Granulados 8% Poco Granulados 9% PRL adenomas Densamente Granulados 0,5% Poco Granulados 30% GH y PRL adenomas +Mixtos 4,5% Stem cell 3,5% +Mamosomat 1,5% ACTH adenomas Densamente granulados 8% Poco Granulados <0,5% Silentes 6% Adenomas Glicoproteicos LH/FSH/Sub alfa 2,5% TSH adenomas <1% Null Cell adenomas 17% Oncocitomas 6% Plurihormonales 2,5%

21 Adenoma Hipofisario. Clasificación clínicaClinicamente No Funcionantes: Funcionantes: PROLACTINOMA: Sind. de Amenorrea-Galactorrea SOMATOTROPINOMAS: Acromegalia CORTICOTROPINOMAS: Sind. de Cushing TIROTROPINOMAS: Hipertiroidismo secundario GONADOTROPINOMAS: Sind. de hiperestimulación ovárica y Pubertad precoz (Diagnóstico Inmunohistoquímico) GONADOTROPINOMAS: + FSH , LH, Sub-alfa , FSH b, LHb: silentes ACTH +: ACTH silente GH+: GH silente INACTIVOS: - para todas las hormonas (cromófobos veros) NULL CELL

22 Diagnóstico por imágenes

23 Borde Superior convexo

24 Hipófisis en el Embarazo

25 Hiperplasia hipofisaria

26 Micro-adenoma

27 Macroadenoma

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31 Macroadenoma

32 Macroadenoma

33 APOPLEJÍA HIPOFISARIARMI inicial

34 APOPLEJÍA HIPOFISARIA RMI a 6 meses del tratamiento corticoideo

35 APOPLEJÍA HIPOFISARIARMI a 3 años del cuadro inicial

36 PROLACTINA

37 HIPOTÁLAMO DOPAMINA (-)LACTOTROPO

38 Familia PRL/GH/LP PRL, GH y LP tienen secuencias similares de a.a. Comparten homología genómica, estructural, inmunológica y biológica

39 EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINAEN LA MUJER MAMA Con otras hormonas estimula el desarrollo del tejido mamario y la lactancia Durante el embarazo, junto con estrógenos, progesterona y lactógeno placentario (en presencia de insulina y cortisol) induce un crecimiento adicional del tejido mamario, para la producción de leche Después del parto, la caída abrupta de estrógenos y progesterona, permite la iniciación de la lactancia

40 EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINAEN LA MUJER MAMA Junto con otras hormonas estimula el desarrollo del tejido mamario y la lactancia Durante el embarazo, en conjunción con estrógenos, progesterona y lactógeno placentario (en presencia de insulina y cortisol) induce un crecimiento adicional del tejido mamario, para la producción de leche Después del parto, la caída abrupta de estrógenos y progesterona, permite la iniciación de la lactancia

41 EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINAEN EL VARÓN TESTICULO Aumenta: capacidad de binding de LH a su receptor en la cél. de Leydig GLANDULAS ACCESORIAS Estimula: desarrollo y función sinérgicamente con andrógenos ESPERMATOZOIDES Estimula: formación de AMPc, utilización de fructosa y oxidación de glucosa

42 PRL Recientemente se la asoció a una gran familia de citoquinas hematopoyéticas PRL como Citoquina: su receptor es miembro de superfamilia del receptor de citoquinas adopta estructura postranslacional similar a la de citoquinas actúa sobre células del sistema inmune

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44 Causas de HiperprolactinemiaEnfermedades Hipotalámicas Tumores, Metástasis, Craneofaringeoma, Glioma, Hamartoma, Quistes Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, Tuberculosis, Histiocitosis X) Radiación cerebral

45 Causas de HiperprolactinemiaEnfermedades hipofisarias Prolactinoma Acromegalia Enfermedad de Cushing Gonadotrofinoma Tumores no secretorios Sección del tallo hipofisario Silla turca vacía Otros tumores (MTS, Meningioma, Germinoma) Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, TBC)

46 Causas de HiperprolactinemiaDrogas Antagonistas dopaminérgicos (sulpirida, clorpromazida, flufenazina, haloperidol, domperidona, metoclopramida) Otras (reserpina, metildopa, verapamil, estrógenos, opiáceos, cimetidina) General Hipotiroidismo Insuficiencia renal crónica Cirrosis Lesiones de pared torácica

47 Causas de HiperprolactinemiaFisiológicas Estrés Embarazo Lactancia Período neonatal Ejercicio Sueño Relación sexual Idiopática

48 Alteración del campo visual Oftalmoplejía HIPERPROLACTINEMIA EN LA MUJER Sindrome de Amenorrea-Galactorrea Chiari-Frommel (postparto), Ahumada-Del Castillo ó Forbes-Albright Oligo/amenorrea Galactorrea Retraso puberal Infertilidad Cefalea Alteración del campo visual Oftalmoplejía Hipogonadismo hipogonadotrófico

49 Disminución de libido y erección Cefalea Ginecomastia - Galactorrea HIPERPROLACTINEMIA EN EL VARON SINTOMAS Y SIGNOS Disminución de libido y erección Cefalea Ginecomastia - Galactorrea Alteración del campo visual Oligospermia - Astenospermia Oftalmoplejía Disminución volumen del ejaculado Retraso puberal Hipogonadismo hipogonadotrófico

50 PROLACTINOMA Es el adenoma hipofisario más frecuenteEl cuadro clínico depende de: sexo edad de presentación tiempo de hiperprolactinemia tamaño del tumor

51 Hiperprolactinemia Tumoral e Idiopática Alternativas terapéuticas: - Agonistas Dopaminérgicos - Cirugía

52 MEDICAL THERAPIES FOR PROLACTINOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL PROLACTINOMA Nombre Genérico Dosis Habitual Bromocriptina 2.5 mg -15 mg (2/día) Cabergolina 0.5-3 mg, 1-2 veces/ semana Pergolide mg/día Quinagolide mg/día

53 Tratamiento de la Hiperprolactinemia Tumoral e Idiopática con CabergolinaLevalle O. y col. División Endocrinologia, Hospital Durand Revista de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo, 1999

54 Objetivos Evaluar: la efectividad de CAB en hiperprolactinemia tumoral e idiopática la evolución del tamaño tumoral la tolerancia y su efectividad ante resistencia a otros agonistas dopaminergicos

55 Población Intolerancia 18/24 Resistencia 5/24Pacientes: mujeres, 7 varones Edad: 17 a 49 años Diagnósticos: Macroadenomas Microadenomas Idiopáticos 10 Tratamientos previos BEC 22 Intolerancia 18/24 Resistencia 5/24

56 Población: Síntomas pretratamientoAmenorrea-galactorrea 18/32 Oligomenorrea /32 Oligomenorrea-galactorrea 4/32 Amenorrea /32 Disfunción sexual /7 Cefalea /39 Trastornos visuales 2/39 Déficit de talla /39 Retraso puberal 1/39 Hipotiroidismo /39

57 Métodos Duración: 6 meses PRL basal y cada mesDosis inicial: mg/sem Dosis máxima: hasta 5 mg/sem PRL basal y cada mes RNM basal y 6to. mes en macroadenomas Campimetría basal y 6to. mes en macroadenomas Registro de efectos adversos

58 Prolactina sérica bajo cabergolinaX±EE

59 Niveles de PRL sérica bajo Cabergolina en los tres grupos de pacientes

60 Evaluación cualitativa: tratamiento con CAB Macroadenomas: n=8Reducción del tamaño tumoral en 4 casos (1 desarrolló fístula de LCR) 2 con resistencia a BEC no mejoraron 5 normalizaron PRL Efectos colaterales leves-moderados en 4

61 Evaluación cualitativa: tratamiento con CAB Microadenomas: n=2118 normalizaron los niveles de PRL De 3 con resistencia a BEC, 1 obtuvo mayor descenso de PRL sin normalizarla Efectos adversos leves-moderados en 6 (2 debieron suspender por efectos adversos severos)

62 PROLACTINOMA DEL VARONSINTOMAS INICIALES (n=62) N % Disfunción Sexual 51 82.3 Cefalea 43 69.4 Campimetría alter. 39 62,9 Esterilidad 17 27,4 Ginecomastia 14 22.5 Galactorrea 8 12.9 Panhipopituitarismo 5 8,1 División Endocrinología, Hosp. Durand

63 PROLACTINOMA DEL VARONRADIOLOGIA SELAR (n=33) N % Normal 6 18,2 Grande 8 24,2 Doble Piso 12 36,4 Destruída 4 12,1 Fantasma 3 9,1

64 AGONIST. DOPAMINERG. 46 pac.TRATAMIENTO DEL PROLACTINOMA DEL VARON - ( N = 62) CIRUGIA pac. AGONIST. DOPAMINERG pac.

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66 PROLACTINOMA Y FUNCION SEXUALDisfunción sexual en 51 de 62 pacientes (82.3%) Trat. Inicial Mejoría Post Cx Mejoría Cirugía 1/14 Agon.Dopam. 9/13 Agon.Dopam 29/37 (78.4%) Mejoría Total: 39/51 (76.5%)

67 CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737Tamaño Tumoral Microadenoma: 74% Macroadenoma: 53% Adenoma invasivo: 28% CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737 CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737) Normalización de PRL sérica Laws E.R. Endocrine Times, 1993 Nivel de PRL Pre Cx < de 200 ng/ml: 83% > de 200 ng/ml: 43%

68 MACROPROLACTINEMIA FRECUENCIA Y HALLAZGOS CLÍNICOS PRECIPITACIÓN CON POLIETILENGLICOL (PEG)División Endocrinología Hospital Durand, Buenos Aires

69 La PRL circula en 3 formas moleculares: 1) PRL nativa 2) PRL grande (Big PRL) 3) Macroprolactina (Big-Big PRL) Formas 2 y 3: baja o nula actividad biológica Método ideal de detección: cromatografía Test de precipitación con PEG: se usa en clínica para identificar Macroprolactinemia (big-big PRL)

70 10 20 30 40 50 3 6 9 12 15 PRL (ng/ml) ( ) Alb (gr%) ( ) BB B L 1 5 BB B L 2

71 MACROPROLACTINEMIA Se asocia a falta de síntomas atribuídos a la hiperprolactinemia: trastornos del ciclo, galactorrea y disfunción sexual masculina Objetivo: analizar las características clínicas y los hallazgos de imágenes en pacientes con hiperPRL en los cuales se constató el predominio de macroPRL y compararlos con pacientes con predominio de PRL Nativa

72 Conclusiones Frecuencia de MacroPRL en pacientes con hiperPRL: 21%Galactorrea: hallazgo habitual que se asoció a transtornos del ciclo en la mayoría de los casos con PRL Nativa pero fue un síntoma aislado en el grupo con MacroPRL Frecuencia de imágenes patológicas en hipófisis: muy inferior en el grupo con macroPRL

73 Funciones de la ProlactinaREPRODUCCION OSMO-REGULACION COMPORTAMIENTO INMUNO-REGULACION ACTUA A NIVEL: Endocrino Autocrino Paracrino

74 Prolactina y Sistema inmune

75 PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL SISTEMA INMUNEEstructura: relacionada con la familia de citoquinas/eritropoyetina (Interleuquinas, GH, factor estimulante de granulocitos-macrófagos) Síntesis: hipófisis, placenta, mama y linfocitos T Receptores: en Linfocitos T y B y en Macrófagos. Modula la función del sistema inmune, estimulando la proliferación y supervivencia de aquéllas células

76 PRL COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIAEn el estrés, aumenta la PRL en forma paralela a CRH Los corticoides mantienen el metabolismo global y la supervivencia durante el estrés, pero inhibe la respuesta inmune (el mecanismo principal es la inducción de apoptosis de progenitores de Linfocitos T) PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona CONCLUSION: a nivel neuro-inmune, PRL y glucocorticoides antagonizan sus acciones

77 FUNCION DE PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL SISTEMA INMUNEEstructura: relacionada con la familia de citoquinas/eritropoyetina (Interleuquinas, GH, factor estimulante de granulocitos-macrófagos) Síntesis: hipófisis, placenta, mama y linfocitos T Receptores: en Linfocitos T y B y en Macrófagos. Modula la función del sistema inmune, estimulando la proliferación y supervivencia de aquéllas células

78 PROLACTINA COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIAEn el estrés, aumenta la PRL en forma paralela a CRH Los corticoides mantienen el metabolismo global y la supervivencia durante el estrés, pero inhibe la respuesta inmune (el mecanismo principal es la inducción de apoptosis de progenitores de Linfocitos T) PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona CONCLUSION: a nivel neuro-inmune, PRL y glucocorticoides antagonizan sus acciones

79 Balance between the counteracting effects of PRL and glucocorticoids of lymphocyte progenitors+ Dex - PRL - Dex + PRL Survival Immune system balance Lymphocyte Death Lymphocyte Proliferation From Clevenger C. et al, J Endocrinol (1998)

80 APLICACIONES CLINICAS Y PERSPECTIVAS FUTURASLa manipulación de los niveles de PRL pueden ser de utilidad clínica: 1) Hay niveles elevados de PRL en pacientes con rechazo al transplante cardíaco 2) La disminución de niveles de PRL con dopamina (en UTI) disminuye la respuesta inmune 3) La PRL modularía la sobrevida de los injertos 4) Existe asociación entre niveles elevados de PRL y severidad del Lupus Eritematoso Sistemico

81 APLICACIONES CLINICAS Y PERSPECTIVAS FUTURASEstos datos sostienen la utilidad potencial de intervenir farmacológicamente sobre el complejo PRL/r-PRL El desarrollo de fármacos capaces de bloquear la expresión de PRL/r-PRL y/o la acción a nivel endocrino, paracrino, autocrino parece tener un gran futuro

82 Incidentaloma Hipofisario

83 Definición: - Masa tumoral en la región selar- Hallada incidentalmente a través de estudios neuroradiológicos - En ausencia de síntomas y/o signos endocrinológicos o neurológicos relacionados con la misma

84 Incidentaloma Hipofisario Hallazgos de Autopsia1936 Costello: 22,5% 225/1000) 1982 Chambers: 24% (24/100) Lesiones >3 mm: Microadenomas (14 %), Quistes de la pars intermedia, Infartos, Focos de MTS, Abscesos y Quistes epidermoides Lesiones < 3 mm: Quistes de Pars intermedia y microadenomas 1990 Molitch: de 9472 sujetos, 81 imágenes 34/81 (42%) tuvieron IH positiva para PRL Solo se hallaron 3 macroadenomas

85 Incidentaloma Hipofisario Hallazgos NeuroradiológicosHall: RMI en 100 individuos asíntomáticos, 10% lesiones 3-6 mm Chambers: 10/50 sujetos asintomáticos con zonas hipodensas (>3 mm) por TAC Altura de hipofisis normal: 3 a 9 mm en series neuroradiológicas en mujeres sanas de años En 600 pacientes de varias series, 6,% excede 7 mm, en 1% excede los 8 mm y en 0,5% excede los 9 mm

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