1 Dr n. med. Marcin KosmalskiCele i zadania farmakologii klinicznej. Znaczenie farmakologii klinicznej w biotechnologii. Podstawowe parametry farmakokinetyczne. Uwarunkowania genetyczne terapii. Dr n. med. Marcin Kosmalski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi Uwaga – prezentacja zawiera podstawowe elementy wykładu.

2 Plan wykładu Farmakologia Kliniczna wiele definicji na wstępiefarmakolog kliniczny – kto to taki ? cele i zadania tego przedmiotu czy farmakologia jest nam potrzebna ? Farmakokinetyka potrzebna gałąź medycyny losy leku w organizmie podstawowe pojęcia Farmakogenetyka

3 Definicje Farmakologia: nauka o środkach leczniczych (lekach) oraz ich wpływie na organizm pharmakon – lek/trucizna + logos - nauka Lek: środek leczniczy, któremu nadano odpowiednią postać i który stosuje się w zapobieganiu, rozpoznawaniu bądź leczeniu chorób ludzi i zwierząt pochodzenie roślinne, tkanki i narządy zwierzęce, preparaty galenowe Farmakoterapia: nauka o zastosowaniu terapeutycznym leków Farmakologia kliniczna: nauka o metodach badania i działania leków na człowieka zdrowego i chorego i ich praktycznym zastosowaniu farmakogenetyka, farmakologia rozwojowa, pediatryczna, geriatryczna, chronofarmakologia, patofarmakologia receptura, toksykologia

4 Farmakolog kliniczny Jest to medycznie wykwalifikowany praktyk, który uczy, prowadzi badania kliniczne, politykę ramową, a także udziela informacji i porad na temat działania oraz właściwego stosowania leków u ludzi i wprowadzania tej wiedzy do praktyki klinicznej.

5 Farmakologia klinicznaDruga połowa XX wieku farmakologia doświadczalna i inne… 1952 Gold Eksplozja leków (Modell) co rok około 60 nowych leków Patologia polekowa talidomid Skuteczność stosowanych leków patients noncompliance clinicians noncompliance

6 Patologia polekowa około 3 – 6,7% przyjęć do szpitali stanowią pacjenci z powikłaniami polekowymi niepożądane skutki działania leków i szkodliwych interakcji (jako wynik polifarmakoterapii) występują średnio u 27% hospitalizowanych pacjentów zgony spowodowane niewłaściwym stosowaniem leków występują u jednego na 300 hospitalizowanych chorych, tj. >100 tyś. chorych/rok koszty leczenia skutków niepożądanego działania leków stanowią 15-20% budżetu szpitali

7 Działy farmakologii klinicznejFarmakokinetyka kliniczna Terapia monitorowana Interakcje leków Farmakogenetyka Farmakologia kliniczna niektórych grup wiekowych Farmakologia kliniczna leków stosowanych w poszczególnych jednostkach chorobowych Farmakologia społeczna Farmakoekonomika Farmakoepidemiologia

8 Cele farmakologii klinicznejDążenie do zwiększenia bezpieczeństwa i skuteczności leczenia farmakologicznego Poprawa opieki nad pacjentem (farmakoterapia indywidualizowana) (maksymalizacja skuteczności i bezpieczeństwa) Praca badawcza (badania kliniczne) Dydaktyka (studenci i lekarze) Praca usługowa - informacje o lekach - planowanie badań - poradnictwo - analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki

9 Cele i zadania farmakologii klinicznejpoprawianie opieki nad pacjentem przez stosowanie bardziej bezpiecznych i skutecznych leków rozszerzanie wiedzy o działaniu leków i ich właściwym stosowaniu u chorych na podstawie prowadzonych badań naukowych dydaktyka świadczenie usług w klinikach( analizy z zakresu farmakokinetyki, farmakodynamiki, dostarczanie informacji o leku, poradnictwo dotyczące planowania badań nad lekiem, w dziedzinie farmakoterapii.

10 Farmakokinetyka a farmakodynamikaFarmakodynamika: nauka o zmianach czynności organizmu pod wpływem leku oraz o mechanizmach działania leku Farmakokinetyka: nauka o losach leku w organizmie, czyli o zmianach stężenia leku we krwi i tkankach organizmu jako wypadkowej wchłaniania, dystrybucji, przenikania do tkanek, metabolizmu i wydalania Farmakokinetyka kliniczna: dyscyplina nauk mająca na celu wykorzystanie farmakokinetyki do bezpiecznego i skutecznego kierowania leczeniem indywidualnego pacjenta

11 Zdania farmakokinetyki klinicznejustalenie schematu dawkowania (dobór dawki leku, sposobu podawania, przedziału czasu między podaniem kolejnych dawek) dla indywidualnego pacjenta na podstawie danych farmakokinetycznych modyfikacja ustalonego schematu dawkowania, w razie potrzeby, oparta na badaniu stężenia stosowanego leku w płynach organizmu konsultacja farmakokinetyczna, pomagająca w ustaleniu przyczyny braku skuteczności leku lub wystąpienia objawów niepożądanych

12 Zdania farmakokinetyki klinicznejFarmakoterapia indywidualizowana: odmienności fizjologiczne (stan fizyczny pacjenta, wiek, płeć, genotyp, ciąża, sposób odżywiania się…) odmienności patologiczne (rodzaj choroby) interakcje leków

13 Farmakokinetyka – losy leku w organizmieUwalnianie z postaci leku (liberation) Wchłanianie (absorption) Dystrybucja (dystribution) Metabolizm, biotransformacja (metabolism, biotransformation) Wydalanie (excretion) LADME

14 Uwalnianie Rozpad postaci, w której lek został wprowadzony (np. tabletki, kapsułki lub drażetki), uwolnienie jego cząsteczek i ich rozpuszczenie w płynach ustrojowych Etapy: Rozpad postaci leku Rozpuszczenie substancji leczniczej Dyfuzja leku do miejsca wchłaniania Przebieg tych procesów zależy głównie od czynników technologicznych Dostępność farmaceutyczna leku

15 Rozpad postaci leku im mniejsze elementy tym lepiej rozpuszczalne i lepiej wchłanialne proces zależy od czynników farmakotechnicznych (technologia produkcji leków) stopień rozpadalności wpływa na szybkość rozpuszczania różnice pomiędzy firmami

16 Wchłanianie Definicja: Procesy związane z przejściem leku z miejsca podania do krążenia ogólnego Drogi wchłaniania leków: skóra, płuca, błony śluzowe (jama ustna, żołądek, jelita, odbytnica, oskrzela, drogi rodne, drogi moczowe), tkanka podskórna i mięśniowa Drogi podawania leków: doustna, dożylna, podskórna, domięśniowa, wziewna doodbytnicza (stopień wchłaniania ograniczony, duże różnice międzyosobnicze wchłaniania, częściowe ominięcie efektu pierwszego przejścia) donosowa (uwaga na działanie ogólne) podjęzykowa (łatwość wchłaniania przy dobrym ukrwieniu, niewielka powierzchnia) na skórę (uwaga na większy stopień wchłaniania u niemowląt i osób starszych) do worka spojówkowego (uwaga na działanie ogólne)

17 Najczęściej przez przewód pokarmowy po podaniu doustnymWchłanianie Najczęściej przez przewód pokarmowy po podaniu doustnym żyła wrotna EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA żyły wątrobowe TKANKI I NARZĄDY

18 Wchłanianie Czynniki warunkujące wybór drogi podania leku:- właściwości fizykochemiczne leku - oczekiwany początek działania leku - docelowe miejsce działania leku - stan ogólny pacjenta - wiek pacjenta

19 Wchłanianie Przyczyny ograniczenia i opóźnienia wchłaniania leku:adsorpcja leku - pektyny kompleksowanie – tetracykliny i jony wapniowe z mleka wytrącanie leku – neuroleptyki fanotiazynowe wiązanie z białkiem pokarmowym – sulfonamidy, glikozydy nasercowe konkurencja składników pokarmowych z lekiem – aminokwasy i L-Dopa zmiana pH treści pokarmowej Na czczo

20 Efekt pierwszego przejściaFirst pass effect - intensywność metabolizowania leku w czasie pierwszego przepływu przez wątrobę Może wykluczyć doustną drogę podawania leku lub sprawić, że dawka podawana doustnie jest dużo większa niż równoważna jej dawka podawana dożylnie Drogi podania: doustna do tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej doodbytnicza (częściowo)

21 Efekt pierwszego przejściaPrzykłady leków, które charakteryzują efekt pierwszego przejścia: acebutolol, propranolol, metoprolol, labetalol nifedypina, werapamil, diltiazem, nifedypina nitrogliceryna kwas acetylosalicylowy, paracetamol petydyna, morfina, nalokson lidokaina cyklosporyna chlorpormazyna metoklopramid hydrokortyzon alprenolol, amitryptylina, chlormetiazol, doksepina, dwuazotan izosorbidu, fenacetyna, fluorouracyl, hydralazyna, imipramina, izoprenalina, metylfenidat, nortryptylina, pentazocyna, prazosyna, propoksyfen, salicylamid

22 Transport leków przez błony biologicznedyfuzja bierna (najwięcej leków, stała dyfuzji, stała dysocjacji) transport przez tworzenie par jonowych transport konwekcyjny (przenikanie przez pory) transport przenośnikowy (aktywny i ułatwiony) pinocytoza

23 Dostępność biologiczna (F) (biodostępność)Ułamek dawki substancji leczniczej, który dostaje się w formie aktywnej farmakologicznie do krążenia ogólnego po podaniu pozanaczyniowym oraz szybkość, z jaką ten proces zachodzi Dla leków niewchłaniających się z miejsca podania lub wychwytywanych przed dotarciem do krążenia ogólnego wartość tego ułamka jest zbliżona do zera

24 Parametry określające dostępność biologicznądroga podania (po podaniu dożylnym = 1 (100%) właściwości fizykochemiczne preparatu – warunkują szybkość i ilość substancji czynnej uwolnionej z postaci leku (rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa, substancje pomocnicze) stan fizjopatologiczny organizmu (zmiany pH lub motoryki przewodu pokarmowego, choroby przewodu pokarmowego lub wątroby) efekt pierwszego przejścia interakcje pomiędzy lekami lub lekiem i treścią pokarmową w miejscu wchłaniania

25 Parametry określające dostępność biologicznąWielkość powierzchni pod krzywą zmiany stężenia leku we krwi (AUC – area under the curve) Maksymalne stężenie leku we krwi (C maks) Czas, po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne (t maks)

26 Oceniane parametry farmakokinetyczneAUC (Area under the Curve) - pole pod krzywą stężenia leku we krwi zależne od czasu Cmax Stężenie leku w osoczu Cmax - stężenie maksymalne T- Cmax - czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego AUC T- Cmax Czas ~

27 Oceniane parametry farmakokinetyczneStężenie leku w osoczu MTC Cmax zakres stężeń terapeutycznych MEC MTC – Minimal Toxic Concentration (minimalne stężenie toksyczne) MEC – Minimal Effective Concentration (minimalne stężenie terapeutyczne) Czas ~

28 Dostępność biologicznaBezwzględna porównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo EBA = Względna porównanie preparatu badanego z preparatem standardowym o znanej dostępności biologicznej EBA - Extend of Bioavailability D iv. x AUC po. D po. x AUC iv. Ds x AUCb Db x AUCs s – preparat standardowy b – preparat badany

29 Ocena biorównoważnościAUC preparatu badanego / AUC preparatu referencyjnego zakres wartości prawidłowych → % Cmax Stężenie leku w osoczu Cmax T - C max Czas ~ T - C max

30 Dystrybucja Proces rozmieszczania leku w płynach i tkankach organizmuCzynniki warunkujące dystrybucję: szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy (pojęcie kompartmentu) szybkość transportu przez błony biologiczne różnice pH między osoczem a tkanką czynniki związane z lekiem (wielkość cząsteczek, stopień wiązania z białkami osocza i tkanek, rozpuszczalność i właściwości fizykochemiczne)

31 Kompartment Definicja kompartmentu: Modele kompartmentowe:jest to kinetycznie jednolity obszar zespołu tkanek lub narządów, w których lek lub jego metabolit jest rozmieszczony w sposób jednorodny i w których procesy farmakokinetyczne są funkcją stężenia leku lub jego metabolitów Modele kompartmentowe: są to układy (obszary ) organizmu oddzielone od siebie błonami, przez które leki i jego metabolity przechodzą z określoną szybkością

32 Modele farmakokinetyczneModel jednokompartmentowy najprostszy lek niezwłocznie po podaniu zostaje równomiernie rozmieszczony w dostępnej przestrzeni dystrybucji Model dwukompartmentowy rozmieszczanie leku do przestrzeni dystrybucyjnych zachodzi z różną prędkością Model wielokompartmentowy

33 Kompartment Kompartment centralny Kompartment obwodowy (tkankowy)osocze oraz tkanki i narządy dobrze ukrwione (wątroba, płuca, nerki, mózg, serce, gruczoły wydzielania wewnętrznego) Kompartment obwodowy (tkankowy) tkanki i narządy gorzej lub słabo ukrwione (tkanka tłuszczowa, skóra, mięśnie, tkanka kostna)

34 Objętość dystrybucji (Vd)Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której lek w stanie stacjonarnym miałby podobne stężenie jak we krwi Objętość organizmu do której dociera lek Vd bezwzględna - wyrażana w litrach Vd względna – wyrażana w litrach/kilogram

35 Objętość dystrybucji (Vd)A – ilość leku w organizmie (mg) C – stężenie leku we krwi (mg/l) A C

36 Objętość dystrybucji (Vd) znaczenie praktyczneVd = 5l - dystrybucja ograniczona jest do krwi Vd = 10-20l - przenikanie leku do płynu pozakomórkowego (ECF) Vd = 25-35l - przenikanie leku do płynu wewnątrzkomórkowego (ICF) Vd = 40l - rozmieszczanie we wszystkich płynach organizmu Vd > 100l - lek silnie kumuluje się w tkankach

37 Dlaczego ??? krew stanowiąca około 4,3% masy ciała (3-5 l)płyn pozakomórkowy około 23% masy ciała ( 10-20l) płyn zewnątrzkomorkowy około 34% masy ciała (25-30l)

38 Objętość dystrybucji (Vd) wykorzystanie praktyczneObliczanie dawki nasycającej Ld = Ld – Loading dose Ct – stężenie terapeutyczne BW – masa ciała w kg F – dostępność biologiczna Vd x Ct x BW F

39 Wiązanie leku z białkamiOdwracalny proces powstawania kompleksu lek-białko Znaczenie kliniczne ma wówczas, gdy stopień wiązania leku z białkami jest większy niż 80%

40 Wiązanie leku z białkamiLek związany z białkami: jest nieaktywny farmakologicznie nie może przechodzić przez błony biologiczne nie ulega metabolizmowi nie może się wydalać Zmniejszenie stopnia wiązania leku skutkuje: wzrostem siły działania leku skróceniem czasu działania leku

41 Wiązanie leku z białkamiCzynniki warunkujące stopień wiązania z białkami: stężenie leku (wysycenie miejsc wiążących już w zakresie stężeń terapeutycznych dla salicylanów, fenylbutazonu, kwasu walproinowego, prednizolonu) powinowactwo leku do miejsc wiążących stężenie białek (wydolność nerek, wątroby, wiek, stan odżywienia itp...) obecność substancji egzogennych (leki, trucizny środowiskowe) i endogennych (kwasy tłuszczowe, bilirubina, mocznik, hormony) pH osocza (spadek wiązania np. barbituranów z białkami w kwasicy)

42 Wiązanie leku z białkamiPrzykłady leków o dużym stopniu wiązania z białkami: Pochodne kumaryny Fenylobutazon Salicylany Sulfonamidy Penicyliny

43 Metabolizm Szereg procesów biochemicznych, których głównym celem jest unieczynnienie leku oraz ułatwienie jego eliminacji z organizmu Procesy te zachodzą głównie z udziałem różnych układów enzymatycznych zawartych w wątrobie, przewodzie pokarmowym, płucach, nerkach, w obrębie skóry i innych tkankach

44 Metabolizm Procesy I fazy: Procesy II fazy:- Utlenianie (przy udziale cytochromu P-450) - Redukcja - Hydroliza Procesy II fazy: - Sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym i glicyną - Acetylacja - Alkilacja

45 Metabolizm Procesy I fazy prowadzą do:- inaktywacji leku macierzystego - aktywacji proleku do czynnej farmakologicznie postaci (enalapril) - powstania metabolitu aktywnego farmakologicznie (imipramina) - powstania metabolitu toksycznego (paracetamol) Procesy II fazy prowadzą zwykle do powstania związków nieczynnych farmakologicznie

46 Czynniki wpływające na metabolizmWiek pacjenta: - Noworodki – niedojrzały układ mikrosomalny - Małe dzieci – przyspieszony metabolizm - Chorzy w wieku podeszłym – zmniejszenie aktywności enzymów mikrosomalnych Płeć (mężczyźni metabolizują szybciej) Stany chorobowe (niewydolność krążenia, marskość wątroby) Interakcje lekowe Czynniki genetyczne

47 Izoenzymy cytochromu P-450Najważniejsze: CYP 1A2 CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2D6 CYP 2E1 CYP 3A4 Czynniki warunkujące aktywność izoenzymów: - polimorfizm genetyczny - indukcja i inhibicja

48 Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji zmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora i innych stosowanych jednocześnie leków Indukcja: → osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych → wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej aktywnych → możliwość działania toksycznego innych stosowanych jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po uprzedniej korekcji ich dawki

49 Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450Inhibitory Cymetydyna Propranolol Erytromycyna Doustne leki antykoncepcyjne Ciprofloksacyna Sok z grapefruita Induktory Alkohol etylowy Barbiturany Nikotyna Rifampicyna

50 Wydalanie Procesy związane z usuwaniem leku z organizmu przez:nerki (większość leków) z żółcią (makrolidy, glikozydy) ze śliną (fenytoina) z powietrzem wydychanym (alkohol, środki znieczulenia ogólnego) z potem (witamina B1)

51 Wydalanie przez nerki Wydalanie przez nerki obejmuje:przesączanie kłębuszkowe (brak wpływu rozpuszczalności leków) wydzielanie kanalikowe (proces czynny) wchłanianie zwrotne (silne wchłanianie leków lipofilnych)

52 Wydalanie przez nerki Poprzez zmianę pH moczu można wpłynąć na proces wydalania leków przez nerki Alkalizacja moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych kwasów (ASA, barbiturany, sulfonamidy) Zakwaszanie moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych zasad (kodeina, morfina, chinina)

53 Klirens leku Cl = K x Vd Cl = D AUCObjętość osocza całkowicie oczyszczonego z leku w jednostce czasu przez narząd eliminujący ten lek z organizmu Pozwala dostosować dawkę leku do określonej sytuacji klinicznej Cl = K x Vd Cl = D AUC Cl – klirens leku K – stała eliminacji

54 Stała eliminacji K = Pozwala ustalić wielkość dawki podtrzymującej ClOkreśla szybkość usuwania określonej porcji leku z kompartmentu centralnego jako konsekwencji metabolizmu i wydalania Pozwala ustalić wielkość dawki podtrzymującej K = K – stała eliminacji Cl – klirens leku Vd – objętość dystrybucji Cl Vd

55 Jest ono osiągane po 4-5 okresach t½ od podania pierwszej dawkiStężenie stacjonarne Stan równowagi pomiędzy ilością leku wprowadzanego do organizmu i przez niego wydalanego Uwarunkowane głównie przez podawanie kolejnych dawek leku oraz klirens leku Spadek klirensu może stwarzać ryzyko przedawkowania!!! Jest ono osiągane po 4-5 okresach t½ od podania pierwszej dawki

56 Biologiczny okres półtrwania (t½)Czas, po upływie którego stężenie leku we krwi zmniejsza się o połowę Pozwala określić odstępy dawkowania leków t½ = t½ = 0,693 K 0,693 x Vd Cl

57 Biologiczny okres półtrwaniaCzynniki warunkujące biologiczny okres półtrwania: czynniki genetyczne płeć wiek wydolności układu krążenia, wątroby i nerek stan enzymów mikrosomalnych wątroby

58 Farmakokinetyka Liniowa - szybkość poszczególnych procesów farmakokinetycznych jest proporcjonalna do stężenia leku, a wykres tej zależności ma charakter liniowy Nieliniowa - szybkość procesów farmakokinetycznych zmienia się wraz ze zmianą stężenia leku w sposób nieliniowy Modele farmakokinetyczno-farmakodynamiczne – nowoczesna metoda rozpatrująca dane dotyczące zarówno farmakokinetyki jak i farmakodynamiki. Umożliwia ilościową analizę związku między dawką, stężeniem a efektem działania leku.

59 Farmakokinetyka liniowazależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki C2 Stężenie leku w osoczu C1 D1 D2 Podana dawka leku

60 Farmakokinetyka liniowazależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczu Szybkość procesów farmakokinetycznych Stężenie leku w osoczu

61 Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki liniowejt½, Vd, Cl jest stały, niezależny od dawki AUC jest proporcjonalne do dawki stężenie w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki

62 Farmakokinetyka nieliniowazależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki C2 Stężenie leku w osoczu C1 D1 D2 Podana dawka leku

63 Farmakokinetyka nieliniowazależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczu wysycenie enzymów i białek transportujących!!! Szybkość procesów farmakokinetycznych Stężenie leku w osoczu

64 Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki nieliniowejszybkość procesów eliminacji nie jest proporcjonalna do stężenia leku t½ ulega wydłużeniu wraz ze wzrostem dawki AUC i stężenie w stanie stacjonarnym nie jest proporcjonalne do ilości leku

65 Zagrożenia wynikające z kinetyki nieliniowej! niewielkie zmiany dawkowania mogą prowadzić do ujawnienia działania toksycznego ! eliminacja i osiągnięcie stanu stacjonarnego mogą wydłużać się w sposób nieoczekiwany

66 Leki podlegające prawom kinetyki nieliniowejsalicylany fenytoina prednizolon dikumarol teofilina winkrystyna TLPD (po przedawkowaniu)

67 Farmakogenetyka Definicja: (pharmacogenetics) – dział farmakologii klinicznej zajmujący się wpływem genotypu i fenotypu człowieka na działanie i losy leków w organizmie Główny cel: zapewnienie pomocy w podawaniu i dawkowaniu chorym takich leków, których stosowanie stwarza największe prawdopodobieństwo odniesienia korzyści terapeutycznych i najmniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji niepożądanych Cel dodatkowy: zastosowanie w badaniach nad nowymi lekami

68 Farmakogenetyka polimorfizm genu dla enzymu lub genów regulacyjnychzmiana ilości lub aktywności enzymu zmiana w zakresie działania leków konsekwencje kliniczne

69 Farmakogenetyka Rodzaje enzymopatii genetycznych:ilościowe (brak lub niedobór enzymu) jakościowe (zaburzenia syntezy) Odmienna reakcja na leki jako wynik: zmian farmakodynamiki → zmieniony wpływ leków na organizm zmian farmakokinetyki → zmieniony wpływ organizmu na losy leków Konsekwencje enzymopatii: zmniejszona aktywność lub brak enzymu metabolizującego lek występowanie enzymów atypowych (różne postaci cholinoesterazy) obecność enzymów, które fizjologicznie nie występują (np. esteraza atropinowa)

70 Farmakogenetyka Najczęstsze enzymopatie uwarunkowane genetycznie:niedobór transferazy glukuronianowej różna aktywność acetylotransferazy niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej niedobór reduktazy methemoglobinowej niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy zaburzenia syntezy porfiryn różna aktywność izoenzymów CYP450

71 Farmakogenetyka Konsekwencje kliniczne:objawy przedawkowania leku po małych dawkach leku brak efektu terapeutycznego na skutek zbyt szybkiej dezaktywacji leku lub zmniejszonej zdolności aktywacji proleku bardzo rzadki lub niezwykły objaw niepożądany toksyczność w wyniku idiosynkrazji wpływ na częstość występowania niektórych chorób, zwłaszcza niektórych typów nowotworów

72 Farmakogenetyka Niedobór transferazy glukuronianowejzmniejszona zdolność do powstawania rozpuszczalnych w wodzie i nieaktywnych biologicznie mono- i diglukuronianów, a w konsekwencji objawy toksyczne po podaniu leków wydalających się tym sposobem: leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol…) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) leki wpływające na OUN (opioidy…) hormony (glikokortykosteroidy…) witaminy (witamina K…) inne (probenecyd…) Leczenie – fenobarbital

73 Farmakogenetyka Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowejzaburzenie metabolizmu glukozy w krwinkach czerwonych – hemoliza po podaniu leków takich jak: leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (salicylany…) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) pochodne chinoliny (chinidyna…) inne (probenecyd…)

74 Farmakogenetyka Niedobór reduktazy methemoglobinowejmethemoglobinemia po podaniu leków takich jak: leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) pochodne chinoliny (chinidyna…) inne (sole bizmutu…)

75 Farmakogenetyka Różna aktywność acetylotransferazyzmniejszona aktywność → zmniejszenie stopnia metabolizmu izoniazydu → objawy zapalenia wielonerwowego po podaniu zwykłych dawek zapobieganie: witamina B6 Niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy przedłużenie działania zwiotczającego po podaniu suksametonium (Chlorsuccilin) Zaburzenia syntezy porfiryn porfiria wątrobowa po podaniu barbituranów, anksjolityków, opioidów, sterydów, sulfonamidów, leków przeciwgrzybiczych

76 Farmakogenetyka Różna aktywność izoenzymów CYP450polimorfizm dotyczący CYP2D6 (sparteiny-debryzochiny) leki antyarytmiczne, neuroleptyki, opioidy polimorfizm dotyczący CYP2C19 (mefenytoiny) barbiturany, diazepam, omeprazol Polimorfizm dotyczący CYP2C9 warfaryna, diklofenak, ibuprofen, naproksen, glipizyd, losartan, fenytoina

77 Diagnostyka profilu farmakogenetyczngoWskazanie: objawy sugerujące enzymopatie genetyczne Badanie fenotypu: ocena stosunku stężeń substancji testowanej (metabolizowanej przez dany enzym) i jej metabolitów – pośrednia informacja o aktywności enzymów Współczynnik metaboliczny = ilość substancji macierzystej ilość metabolitów Badanie genotypu: badanie DNA limfocytów krwi obwodowej (MR – metabolic ratio)