1 Dr. Raúl Montero CajavilcaMediadores Químicos de la Inflamación Dr. Raúl Montero Cajavilca

2 Contenidos Introducción Aminas Vasoactivas Proteínas PlasmáticasÁcido Araquidónico y sus Metabolitos Factor Activador de Plaquetas Citoquinas y Quemokinas Oxido Nitrico Constituyentes Lisosómicos de Leucocitos Radicales Libres de Oxígeno Neuropéptidos

3 Introducción Inflamación. Características Generales de los Mediadores:Origen: Plasma o Células. Producción de formas activas es gatillada por: Productos de agentes microbianos. Proteínas endógenas del organismo. Un mediador puede aumentar la producción y liberación de otros. Vida Media corta.

4 Orígenes de los Mediadores Inflamatorios

5 Aminas Vasoactivas 2 tipos: Histamina y Serotonina.Moléculas preformadas en gránulos intracitoplasmáticos. Histamina Amplia distribución, especialmente en Mastocitos. Liberada en base a estímulos variados. Vasodilatador de pequeños vasos, vasoconstrictor de grandes vasos. Serotonina (5 HT) Presente en células enterocromafines y plaquetas. Mediador vasoactivo similar a la histamina.

6 Proteínas PlasmáticasEngloba 3 sistemas de mediadores inflamatorios: Sistema del Complemento. Sistema de Calicreína – Cininas. Cascada de la Coagulación

7 Cascada del Complemento20 proteínas distintas (sustratos y productos de clivaje). Proteínas expresadas en plasma desde C1 a C9. Acciones en inmunidad innata y adaptativa. Defensa contra la Infección. Principales Mecanismos de Acción: Aumento de Permeabilidad Vascular. Quimiotaxis. Opsonización.

8 Cascada del Complemento3 Vías de Activación. Clásica: Mediada por unión de C1 a Anticuerpos. Alternativa: Mediada por endotoxinas, polisacáridos de membrana. De las Lectinas: Mediada por Lectina plasmática. Vías Convergentes. Convertasas de C3 y C5. Producción del MAC. Regulación.

9 Cascada del ComplementoFenómenos Asociados: Vasculares – C3a, C5a y C4a. Aumento de la liberación de Histamina. Activación de la vía de la Lipooxigenasa. Quimiotaxis y Activación Leucocitaria: C5a. PMN, Monocitos, Eosinófilos y Basófilos. Fagocitosis: C3b, iC3b. Opsonina de Neutrofilos y Macrófagos.

10 Cascada del Complemento

11 Sistema Calicreína - CininasGeneradas de zimógenos: Cininógenos, por calicreínas. Activada por el Factor XII de la Coagulación. Contacto con superficies con carga (-). Precalicreína – Calicreína. Resultado: Liberación de Bradicinina. Incremento en permeabilidad vascular. Contracción músculo liso. Vasodilatación. Dolor. Inactivación.

12 Sistema Calicreína - Cininas

13 Cascada de la CoagulaciónConjunto de reacciones dividida en 2 vías convergentes. Intrínseca (Factor XII) Extrínseca. Trombina (Factor IIa). Punto de unión entre coagulación e inflamación. Activación de la coagulación activa la trombina. Unión a receptor PAR – 1: Acción en inflamación Producción de quemokinas. Expresión de moléculas de adhesión endoteliales (Integrinas) Inducción de la COX – 2. Producción de PAF y NO. Fibrina

14 Cascada de la CoagulaciónPlasmina Derivada del plasminógeno. Activada por Activador de Plasminógeno Leucocitos. Endotelio. Acción Principal: Destrucción coágulos de fibrina. Acción en Inflamación: Clivaje de C3. Producción de productos de degradación de fibrina (PV). Activación del Factor XII.

15 Sistema Calicreína – Cininas y Cascada de la Coagulación

16 Metabolitos del Ácido AraquidónicoDerivado de lípidos de membrana celular. Liberado al Citoplasma por Fosfolipasa A2. Estímulos mecánicos, físicos y químicos. C5a. Ácido Linoleico -> Ácido Araquidónico. Metabolitos de la Fosfolipasa A2: Eicosanoides. Mediadores en cualquier etapa de la inflamación. Receptores acoplados a Proteína G. Metabolizados por 2 enzimas esenciales: Ciclooxigenasas (COX 1 y 2) Lipooxigenasas.

17 Ciclooxigenasa Producción de Prostaglandinas y Tromboxano. 2 Tipos:Expresión de otras enzimas según tejidos. 2 Tipos: COX 1 o Constitucional. PG vinculadas a la inflamación y con función homeostática. COX 2 o Inducida. PG más vinculadas a la inflamación.

18 Lipooxigenasa Aspirina Sólo en algunos tipos de célula. LeucotrienosQuimiotaxis. Broncoespasmo. Lipoxinas Inhibición del reclutamiento leucocitario. Regularizan producción de Leucotrienos Resolvinas Inhibición reclutamiento leucocitario. Inhibición de la síntesis de citokinas. Aspirina

19 Metabolitos del Ácido Araquidónico

20 Increased vascular permeability Chemotaxis, leukocyte adhesionEicosanoides Action Metabolite Vasoconstriction Thromboxane A2 , leukotrienes C4 , D4 , E4 Vasodilation PGI2 , PGE1 , PGE2 , PGD2 Increased vascular permeability Leukotrienes C4 , D4 , E4 Chemotaxis, leukocyte adhesion Leukotriene B4 , HETE, lipoxins

21 Factor Activador de PlaquetasFosfolípido sintetizado especialmente en basófilos, PMN, plaquetas y endotelio. Actividad mediada por receptor asociado a proteína G. Efectos Vasodilatador a dosis bajas, vasoconstrictor a dosis altas. Incrementa actividad de integrinas endoteliales. Mejora quimiotaxis, degranulación. Incrementa síntesis de eicosanoides y otros mediadores. Regulación: PAF Acetil hidrolasas.

22 Citokinas y QuemokinasMediadores proteicos, especialmente de linfocitos y macrófagos. Importantes tanto en inflamación aguda como crónica. TNF – IL1 Secreción estimulada por endotoxinas e inmunocomplejos, entre otros. Activación Endotelial – Regulación Génica. Síntesis de moléculas de adhesión. Síntesis de otros mediadores: Citokinas, GF, NO, etc. Expresión de respuestas de fase aguda a la inflamación. Fiebre, liberación PMN a circulación, aumento liberación corticoides. Efectos vasculares sistémicos.

23 Citokinas

24 Quemokinas a: Neutrófilos (IL – 8). b: Monocitos (RANTES)Derivados proteicos, formados característicamente por cisteína. Divididas en 4 familias según estructura química. a: Neutrófilos (IL – 8). b: Monocitos (RANTES) y: Linfocitos (Linfotactina) d: Monocitos y Linfocitos T. (Fractalkina) Acción mediada por receptor acoplado a proteína G. Quimiotaxis. Organogénesis.

25 Constitucionales IFNg - TNFÓxido Nítrico Factor vasodilatador derivado del endotelio. Producido por células endoteliales, macrófagos y neuronas. Vida media de segundos. Sintetizado desde L – Arginina por Oxido Nitrico Sintasa: Endotelial. Neuronal. Inducible. Constitucionales IFNg - TNF

26 Óxido Nítrico

27 Constituyentes Lisosómicos de LeucocitosGránulos lisosómicos de PMN y Monocitos. Importantes en proteólisis y degradación de material endocitado. Destinadas especialmente a funciones intracelulares. Secresión al Medio Extracelular: Destrucción colágeno, membrana basal, fibrina, elastina, etc. Clivaje de C3 y C5. Liberación de péptidos similares a la kinina desde kininógeno. Función Altamente regulada por antiproteasas.

28 Radicales Libres de OxígenoLos más importantes: OH – H2O2. Activación de otros radicales: NO. Liberados especialmente en respuesta a infecciones, quemokinas y complejos inmunes. Efectos Aumento en síntesis de Quemokinas y Citokinas (IL – 8). Aumento en expresión de moléculas de adhesión endotelial. Toxicidad microbiana directa Toxicidad Daño endotelial y mesenquimático. Inactivación de Antiproteasas. Daños directos a células parenquimatosas. Antioxidantes

29 Neuropéptidos Similares a Aminas Vasoactivas y Eicosanoides.Amplifican la respuesta inmune. Ejemplos: Substancia P y Neurokinina A. Efectos Transmisión de la señal del dolor. Regulación de presión arterial. Incremento de permeabilidad vascular. Producción de moléculas proinflamatorias. Integración de un estímulo noxioso a las respuestas defensivas del organismo.

30 Resumen Inflamación: Proceso complejo de múltiples interacciones que busca eliminar estímulos dañinos y acelerar la reparación tisular. Múltiples mediadores en estrecha interrelación y regulación. Celulares. Preformados. Sintetizados de novo. Plasmáticos. Factor de Hageman. Complemento.

31 Resumen Efectos Mediadores VasodilataciónOxido Nítrico Histamina Aumento de Permeabilidad Vascular Aminas Vasoactivas C3a – C5a Bradicinina Leucotrienos C4 , D4 , E4 PAF Sustancia P Quimiotaxis, Reclutamiento y Activación Leucocitaria C5a Leucotrieno B4 Quemokinas IL-1, TNF Productos Bacterianos Fiebre IL-1, TNF Prostaglandinas Dolor Prostaglandinas Bradicinina Daño Tisular Enzimas Lisosómicas Radicales Libres de Oxígeno Óxido Nítrico

32 Muchas Gracias