1 Dr. Walter Reyes Caorsi, FACCPsicofármacos y Arritmias Cardíacas Dr. Walter Reyes Caorsi, FACC Montevideo-Uruguay

2 Los 7 Problemas más Comunes en relación al uso de drogas y riesgo de arritmias cardíacasNo recordar que la Muerte Súbita Cardiaca es la principal forma de muerte No recordar que la Muerte Súbita Cardiaca se debe a una arritmia cardíaca No recordar los factores predisponentes de MSC No recordar los efectos electrofisiológicos de las drogas NO cardiovasculares No valorar adecuadamente la polifarmacia No valorar el riesgo de arritmias de las drogas sicotrópicas No hacer un ECG de rutina

3 No recordar que la Muerte Súbita Cardiaca es la principal forma de muerte

4 Trends in the Leading Causes of Death in the United States, 1970-2002JAMA 2005;295:

5 Principales Causas de Muerte Uruguay 2008Tendencia Mortalidad por cardiopatia isquemica Uruguay Datos: CHPSCV

6 Muerte Súbita Cardíaca en EEUU, 1989-199856% de las muertes cardíacas en 1989* 63% de las muertes cardíacas en 1998* 12.4% *Circulation 2001;104:

7 Causas de Muerte en EEUUSepticemia Nephritis Solo combinando la mortalidad por TODOS los canceres estos superan la mortalidad anual por muerte subita. Alzheimer’s Disease Influenza/Pneumonia Diabetes Accidents/Injuries Chronic Lower Respiratory Diseases Cerebrovascular Disease Other Cardiac Causes Sudden Cardiac Arrest (SCA) All Cancers 0% 5% 10% 15% 20% 25% National Vital Statistics Report, Vol 49 (11), Oct. 12, 2001. State-specific mortality from sudden cardiac death – United States MMWR. 2002;51:

8 2. No recordar que la Muerte Subita Cardiaca se debe a una arritmia cardíaca

9 Arritmias subyacentes en la MSC“Torsade de Pointes” 13% Bradicardia 17% FV primaria 8% TVFV 62% Adaptado de Bayés de Luna A. Am Heart J ;117:

10 Registro del ritmo durante un episodio de muerte súbita cardíaca6:02 AM 6:05 AM 6:07 AM 6:11 AM

11 3. No recordar los factores predisponentes de MSC

12 Factores de Riesgo de Muerte Súbita CardíacaInfarto de Miocardio previo Fracción de Eyección del Vizq. disminuída Insuficiencia Cardíaca Paro Cardíaco previo Taquicardia Ventricular Cardiopatía isquémica Cardiopatía hipertrófica Canalopatías ---- > 5-10% Studies have identified several factors that increase a patient’s risk for SCA. Individual risk factors are more predictive of SCA if they are combined with other risk factors. NOTE: Slides are provided on each risk factor if additional information is desired. La combinación de estos factores aumenta aún más el riesgo de Muerte Súbita

13 Channelopathies DefinitionAlterations of ion channels that produce heritable cardiac arrhythmias that predispose affected individuals to Sudden Cardiac Death Channelopathies are defined……….. And usually, as all of you know, affect K, Na and Ca channels. Nature 2002;415:213

14 Síndrome de QT largo Definición: trastorno congénito o adquirido (inducido por drogas) de la repolarización ventricular identificados en el ECG por una prolongacion del intervalo QT y episodios de taquiarritmias ventriculares malignas tipo “Torsades de Pointes”.

15 “Torsades de Pointes”

16 Major currents underlying the ventricular action potentialMajor currents underlying the ventricular action potential. As shown on the lower left, interventions that decrease outward currently (primarily through K+ channels), or increase inward current (through Na+ or Ca2+ channels) during the plateau, delay repolarization at the level of the ECG and individual action potentials, and prolong QT interval (upper left). The generic action potential on the right shows the major currents flowing during the cardiac cycle. The five LQTS genes and the currents they underlie are shown in bold. (Reprinted with permission from the authors and the Journal of Cardiac Electrophysiology. 1999;10: ). JCE 1999;10:

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18 Intervalo QTc y Riesgo Risk for Cardiac Event QTcThe risk increases significantly with increased QTc above 440ms. QTc AJC 1993;72:21B

19 QTc Distribution in Families with LQTSMutation carriers with normal QTc interval 12% incidence of Syncope – 4% incidence of cardiac arrest JAMA 2005;294:2975

20 4. No recordar los efectos electrofisiológicos de las drogas NO cardiovasculares

21 Arritmias inducidas por drogasMecanismos Acción Directa: Sobre un canal iónico (Ikr) Acción Indirecta: Actuando sobre enzimas catalíticas (Citocromo P450) modificando en más o menos su actividad Inhibiendo enzimas transportadoras (P- glicoproteina) limitando su entrada celular y aumentando nivles plasmáticos

22 Drogas que interactuan con la P- Glycoproteina a dosis terapéuticasAmiodarona Reserpina Flufenazina Nelfinavir Quinidina Espirolactona Prometazina Saquinavir Propafenona Vinblastina Terfenadine Ciclosporina Verapamil Vincristina Ketoconazol Domperidona Diltiazem Doxorubicina Eritromicina Loperamida Digoxina Tamoxifen Claritromicina Levofloxacina Dipiridamol Clorpromazina Indinavir Mitramycina Circulation 2000;101:1749

23 Vía metabólica hepática e inhibidor metabólico enzimático Drogas Antisicóticos Vía metabólica hepática e inhibidor metabólico enzimático Drogas Cytochromo P450 Isoenzima Inhibidor enzimatico Haloperidol CYP3A4, CYP2D6 Ketoconazol, Paroxetine Thioridazine CYP2D6 Paroxetina Quetiapine CYP3A4 Ketoconazol Olanzapine CYP1A2 Fluvoxamine Risperidona Ziprasidone Acquired Long QT Syndrome. Camm, Malik, Guan Futura. Chapter 7: Risk of QT prolongation and TdP with psychotropic drugs.

24 Interacción Terfenadina - KetoconazolJAMA 1993;269:1513

25 Las 20 Drogas mas comunmente asociadas a Torsades de PointesSotalol Cisapride Amiodarona Eritromicina Ibutilide Terfenadina Quinidina Claritromicina Haloperidol Fluoxetine Digoxina Procainamida Terodiline Fluconazole Dysopiramida Bepridil Furosemide Thioridazina Flecainida Loratadina

26 Risk of sudden cardiac death and the use of noncardiac QTc-prolonging medicationCases (n=775) Controls (n=6297) OR* OR** Overall Nonuse 653 5544 1.0 (reference) Past use 98 696 1.2 0.9 Current use 24 57 3.4 2.7 *ORs matched for age, gender, practice, and calendar time **ORs matched for age, gender, practice, and calendar time and adjusted for diabetes mellitus, arrhythmias, heart failure, hypertension, smoking, alcohol abuse, cerebrovascular and cardiovascular ischemia, current use of diuretics, and cardiac glycosides Straus SM et al. European Heart Journal 2005 eurheartj.oupjournals.org.

27 Risk of sudden cardiac death and the use of noncardiac QTc-prolonging medicationCurrent use of different QTc-prolonging meds Cases (n=775) Controls (n=6297) OR* OR** GI drugs 13 43 2.7 2.1 Cisapride 4 29 1.2 Domperidone 9 15 5.4 3.8 Antipsychotics 7 5.1 5.0 Chlorpromazine 1 — Haloperidol 6 8 4.7 5.6 Pimozide Antibiotics 5 3.7 Erythromycin Clarithromycin 3 3.2 *ORs matched for age, gender, practice, and calendar time **ORs matched for age, gender, practice, and calendar time and adjusted for diabetes mellitus, arrhythmias, heart failure, hypertension, smoking, alcohol abuse, cerebrovascular and cardiovascular ischemia, current use of diuretics, and cardiac glycosides Straus SM et al. European Heart Journal 2005; Eurheartj.oupjournals.org.

28 5. No valorar adecuadamente la polifarmacia

29 Prescription of QT-Prolonging Drugs in a Cohort of About 5 Million Outpatients4.8 millones de pacientes, edad media 48 años, año 1999 50 drogas que prolongan QT y 26 que interfieren en su metabolismo 23% de las prescripciones incluían drogas que prolongan el QT: claritromicina, eritromicina, fluoxetine. 9.4% recibían además una segunda droga que prolonga el QT Combinaciones más frecuentes: ATB + antidepresivos Am J Med 2003;114:135

30 Quién es el paciente vulnerable?Torsades de Pointes Prevención Primaria Quién es el paciente vulnerable? Sexo Femenino Edad Diselectrolitemias (K,Mg,Ca) Bradicardia Drogas: prolongan el QT, interacción CP450 Altas concentraciones séricas QT prolongado Canalopatía / polimorfismos Anorexia nerviosa Cardiopatías, Insuficiencia Cardiaca Fibrilación Auricular Accidente Vascular Encefálico Enfermedades sistémicas: renales, hepáticas, diabetes

31 Factores de Riesgo en pacientes con Torsades de Pointes inducido por drogasSexo femenino Cardiopatía Diselectrolitemias Interacciones Sexo femenino: 71% 71% p > 2 factores de riesgo Medicine 2003;82:282

32 46 años, miocardiopatía dilatada, insuficiencia cardíaca Fibrilación auricular --> Amiodarona --> Fibrilación Ventricular --> Resucitación, excitación --> Truxal + Haldol ---> 7 episodios de fibrilación ventricular en 10 días QT 680 ms

33 Am J Cardiol 1998;81:238

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35 6. No valorar el riesgo de arritmias de las drogas sicotrópicas

36 Drogas Psicotrópicas, riesgo de prolongación del QT y Torsades de PointesRiesgo de Muerte Súbita con antisicóticos y antidepresivos triciclicos conocido hace mucho tiempo Incidencia real difícil de establecer: pacientes sicóticos tienen diversas causas de muerte súbita, (su propia patología siquiatrica, tabaquismo intenso, etc.) Sin embargo, hay evidencia creciente de la relación de ciertos nuevos y viejos antisicoticos con prolongación del QT y proarritmia.

37 Antisicóticos Haloperidol – Droperidol Thioridazine Chlorpromazinepotentes bloqueadores de Ikr T de pointes y muerte subita vinculada sobretodo al uso i/v Droperidol retirado del mercado por el laboratorio en 2001 en el Reino Unido Thioridazine Chlorpromazine bloquea Ikr Pimozide metabolismo muy dependiente de Cytochromo P450

38 Antisicóticos “atípicos”Clozapine Olanzapine Quetiapine Risperidona Sertindole Ziprasidone Todos prolongan el QT Risperidona prolonga el QT, no hay casos certeros de TdeP y muerte publicados Sertindole: prolonga QT (Ikr) retirado por mayor mortalidad, siempre asociado a otras drogas que prolongan el QT

39 Incidencia de QT mayor de 450 ms con Antisicóticos

40 Antidepresivos TricíclicosProlongan conducción aurículo-ventricular, intraventricular y QT Bloquean Ikr Asociaciones!!!! SSIRs Potencial arritmogenico no claramente demostrado Fluoxetine, Citalopram inhiben canales de Na y Ca; IKr? Reportes de FA, sincope, bradicardia con fluoxetine Asociaciones!!!

41 Drogas “Sociales” y ArritmiasCOCAINA Infarto de miocardio  arritmias Taqui y bradiarritmias QT largo y patrón ECG de Sindrome de Brugada Bloqueo AV Taq. Ventricular y Fibrilación Ventricular ALCOHOL Fibrilación auricular

42 Clasificacion de Drogas segun su potencia Arritmogena (Torsades de Pointes)Clase A: significativa prolongacion del QT; generan arritmias a dosis y niveles terapeuticos, aun en ausencia de factores de riesgo o uso de otras drogas que prolongan el QT. Clase B: prolongan el QT a dosis altas, o dosis normales pero asociadas a otras drogas; arritmias cuando existen factores de riesgo o asociaciones con drogas que interfieren en su metabolismo (citocromo p450). Clase C: altas concentraciones, fuera de rango terapeutico, prolongan QT y generan arritmias en presencia de factores de riesgo. Clase D: prolongan repolarizacion “in vitro”, pero sin efecto demostrado “in vivo”. Eur Heart J 2001;3:K81.

43 Drogas Psicotrópicas y Potencia ProarrítmicaClase A Thioridazine Haloperidol-droperidol Maprotiline Pimozide Sertindole Clase B Amitryptiline Nortryptiline Clomipramina Desipramine Imipramine Doxepin Clase C Clorpromazina Cocaina Hidrato de Cloral Ziprasidona Clase D Litio

44 Univ. de Arizona-CERT Center for Education and Resarch on TherapeuticsLista 1 Causan TdeP Lista 2 Reportes de TdeP Lista 3 Drogas a evitar en personas con QT largo (incluye tambien drogas en listas 1,2 y 4) Lista 4 Debil asociacion con TdeP

45 Univ. de Arizona-CERT Center for Education and Resarch on TherapeuticsLista 1 Clorpromazina, Haloperidol, Thioridazina, Pimozide, Metadona, Mesoridazine, Levometadyl Lista 2 Clozapine, Venlafaxine, Litio, Quetiapine, Risperidona, Ziprasidona, Hidrato de cloral Lista 3 Anfetaminas, Cocaina, Metilfenidato Lista 4 Fluoxetine, Amitryptilina, Doxepin, Imipramina, Paroxetine, Citalopram, Sertralina, Galantamine, Clomipramine

46 Sicotropicos QT largo congénito Drogas prohibidas Dolasetron DoxepinHaloperidol Levacetylmethadol Mezoridazine Fenotiazinas Risperidona Thiothixene Thioridazina Thorazine Tricyclicos Ziprasidone

47 7. No hacer un ECG de rutina

48 Brugada Syndrome ECG Circ Arrhythmia Electrophysiology 2009:2:495

49 Inductores de ECG tipo Brugada y consecuencias16 p Fiebre: 4 MS, 2 FV, 1 TV, 3 sincope, 6 nada 5 p Flecainida: sin consecuencias 1 p Procainamida: 1 MS 3 p Propafenona: 1 TV 1 p Methadona: 1 MS 5 p Diselectrolitemias: 1 MS 3 p Antidepresivos tricíclicos: nada 2 p Cocaina: nada 1 p Antihistaminico: 1 MS 1 p Lidocaina: 1 MS 2 p Bupivacaina: 2 MS 7 p Propofol: 5 MS, 1 TV, 1 nada MS: muerte subita Circulation 2008;117:1890

50 Psicofármacos y Arritmias Cardíacas ConclusionesLa Muerte Súbita es una forma de muerte común (quizás la más común) Se debe en general a una taquiarritmia ventricular QT largo induce o facilita la presencia de Arritmias Malignas Muchas drogas, cardiovasculares y No cardiovasculares, frecuentemente asociadas, prolongan el QT Predisposición: mutaciones, polimorfismos, cardiopatía, asma, hipokalemia La clave es la prevención

51 Psicofármacos y Arritmias Cardíacas PrevenciónEstratificar Riesgo de Proarritmia Sexo, patologias generales predisponentes, historia familiar Cardiopatía, asma, hipokalemia ECG, Ecocardiograma Jerarquizar síntomas: SINCOPE Consulta cardiologica experta Evitar drogas de alto riesgo Evitar asociaciones de drogas que prolongan QT Conocer TODAS las medicaciones que recibe cada paciente Educación, información Regulación ECG !!!

52 Direcciones Web para RecordarCardiac Arrhythmias Research and Education (CARE) Foundation: Cardiac Arrest Survivors Network (CASN): International Registry for Drug-Induced Arrhythmias, including drugs to use with caution or avoid in Long QT patients: Brugada Foundation:www.brugadadrugs.org

53 Muchas Gracias