1 Dra. Aránzazu González del Alba Hospital Universitario Son EspasesDOCETAXEL COMO AGENTE UNICO Y EN COMBINACION EN LA PRIMERA LINEA DEL CPRC Dra. Aránzazu González del Alba Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca

2 INTRODUCCION 15% de pacientes diagnosticados de CaP fallecerán a causa de enfermedad avanzada La terapia de deprivación androgénica (ADT) es eficaz en la mayoría de casos, aunque la progresión es la norma al cabo de 1-2 años de la respuesta inicial. Segundas maniobras hormonales pueden ser una opción en algunos pacientes, aunque las respuestas son transitorias con los agentes disponibles hasta la fecha.

3 INTRODUCCION (II) Denominamos cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) al cáncer de próstata que progresa a pesar de niveles séricos de castración (<50 ng/ml) Manifestaciones clínicas: Ascenso en niveles de PSA (90%) Metástasis óseas (90%) Dolor intenso (35%) Metástasis partes blandas/ganglios linfáticos (20%)

4 Docetaxel es el primer agente quimioterápico que mejora supervivencia en CPRC en dos ensayos fase III independientes publicados en NEJM en 2004.

5 The TAX-327 study 1006 patients with CRPCet al The TAX-327 study Docetaxel 75 mg/m2 q3wks x 10 cycles 1006 patients with CRPC Docetaxel 30 mg/m2 weekly for 5 of 6 weeks x 5 cycles Mitoxantrone 12 mg/m2 q3 wks x 10 cycles All patients received prednisone 10mg/day

6 Probability of SurvivingSurvival in TAX-327 Study 1.0 Docetaxel wkly Mitox 3 wkly Docetaxel 3wkly D 3 wkly Mitoxantrone Median = 18.9 months (p=0.009) Median = 16.5 months 0.5 Probability of Surviving 0.0 6 12 18 24 30 Months

7 docetaxel/prednisona en TAX-327)Mayor toxicidad con docetaxel/estramustina comparado con mitoxantrone (y con docetaxel/prednisona en TAX-327)

8 TAX 327. Updated survival Berthold ,JCO 2008; 26: 242

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10 TAX 327: Secondary EndpointsDocetaxel q 3wk Docetaxel weekly Mitoxantrone q 3wk Pain Response Rate 34.6% p=0.01 31.2% p=0.08 21.7% PSA Response Rate 45.4% p=0.0005 47.9% p<0.0001 31.7% QOL Response rate 21.9% p=0.009 22.6% p=0.005 13.1%

11 mCPRC tratamiento de primera líneaDocetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas es el estandar en primera línea de CRPC metastático The survival benefit associated with docetaxel represents a 20-25% improvement over mitoxantrone and prednisone therapy The median time to progression on docetaxel remains only 6 month Consequently, there is a growing population of patients who have HRPC that is progressive despite docetaxel-based therapy and for whom there exists no standard of care In addition toxicity from taxanes-based regimens is relatively modest and patients often remain quite healthy and desire further therapy 1Heidenreich A, et al. (2010 update) 2Mohler J, et al. (2009 update) 3Basch EM, et al. J Clin Oncol 2007;25:1–6 4Horwich A, et al. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4):76–8 11

12 Limitaciones de QT Beneficio global modesto a pesar de aumento en supervivencia No hay evidencia acerca del momento óptimo para iniciar QT La mayoría de pacientes progresan a los 6-7 m Nuevas estrategias terapeúticas en desarrollo incluyen otros quimioterápicos, fármacos anti-diana y diferentes esquemas de combinación.

13 Criterios de progresión en CPHRScher et al. J Clin Oncol 2008;26:

14 DOCETAXEL CON OTROS AGENTES CITOTOXICOS

15 DOCETAXEL-ESTRAMUSTINAMetanálisis de Estramustina más quimioterapia (Docetaxel, paclitaxel, ixabepilona o vinblastina) comparado con quimioterapia sola en CPRC Resultados: la adición de estramustina aumenta tiempo a progresión de PSA (HR 0.74, p=0.01) y la supervivencia global (HR 0.77, p=0.008, 9.5% incremento a 1 año) a costa de mayor frecuencia de eventos tromboembólicos G3-4 (risk ratio 4.5, p=0.02) Fizazi Lancet Oncol 2007; 8: 994–1000.

16 DOCETAXEL-otros quimioterápicosDocetaxel-carboplatino Fase II tras fallo a Docetaxel, respuestas con la combinación (más frecuente si previa R a docetaxel) Docetaxel-oxaliplatino Eficacia prometedora con R 50% PSA 69% Docetaxel-picoplatino-Prednisona R 50% PSA 83% sin R RECIST Docetaxel-capecitabina Fase II R 50% PSA 41-76%, RECIST RP o RC 24-56%, OS m, no se llevó a cabo fase III  

17 Biología del cáncer de próstata resistente a la castraciónSOGUG, Madrid

18 DOCETAXEL CON INHIBIDORES TIROSIN KINASA

19 COMBINACION CON ITK Fase II randomizado Imatinib-Docetaxel: se paró reclutamiento debido a eventos GI y ausencia de beneficio terapéutico Fase II Docetaxel-Sorafenib resultados preliminares: desaparición completa de lesiones gammagráficas en algunos pacientes. Fase I/II Docetaxel P-sunitinib en primera línea mCPRC datos prometedores Fase III Sunitinib 37.5 mg-Prednisona vs Placebo-Prednisona tras fallo a docetaxel ASCO 2011

20 La vía SRC SCR. La familia de kinasas SRC comprenden una subclase de tirosin kinasas asociadas a membrana. Median interacción estroma-epitelio Son activadas en respuesta a diferentes señales mediadas por receptores de membrana (receptores de membrana tirosin kinasa -EGFR, PDGFR, VEGFR), receptores de citoquinas, receptores asociados a proteínas G e integrinas. Su activación produce diferentes asociaciones de proteínas (estructuras modulares) que transducen las diferentes señales, promocionando la proliferación celular, diferenciación, supervivencia, migración, motilidad, adhesión (e invasividad), haciendo de intermediario entre kinasas citoplasmáticas y los receptores de membrana. Los principales clientes de SRC son las vías ras/raf/MAPK, pI3K/PKB, b-catenina, y e-cadhenina, entre otras.

21 DOCETAXEL-Dasatinib Dasatinib: inhibidor oral de kinasas SrcPreclínica: antiproliferativo, antimetastático y antiosteoclástico. Fase I/II Dasatinib-Docetaxel-Prednisona en CPRC: R PSA 49%, PR 42%, 28% reducción de lesiones óseas. Marcadores óseos: reducción ≥ 35% uNTx en 50% y BAP en 75% Fase III Dasatinib-Docetaxel P controlado con placebo (CA ) objetivo principal: OS y efectos antitumorales e impacto en eventos sobre hueso . FINALIZADO!!

22 DOCETAXEL CON ANTIANGIOGENICOS

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24 Docetaxel + prednisone +/- bevacizumab for CRPC (Kelly et al, ASCO, 2010)Primary endpoint = Survival (OS) Endpoint DP + B (N=524) DP (N=526) HR P-value OS (mos) 22.6 21.5 0.91 0.18 PFS (mos) 9.9 7.5 0.77 <0.0001 PSA-RR 69.5% 57.9% 0.0002 Toxicity 

25 DOCETAXEL CON INHIBIDORES DEL RECETOR DE ENDOTELINA

26 Las endotelinas son factores paracrinos / autocrinos con distintas actividades: son moduladores del tono vasomotor, de la nocicepción, de la producción hormonal, de la proliferación celular y de la angiogénesis en distintos tejidos. Estos efectos están mediados fundamentalmente por la endotelina -1 (ET-1) a través del receptor de la endotelina-A (receptor ET-A). En la glándula prostática normal, la ET-1 es producida por las células epiteliales y se encuentra en concentraciones elevadas en el flujo seminal. En el cáncer de próstata las concentraciones de ET-1 están aumentadas, al igual que la expresión del receptor de endotelina-A, que aumentará en función del estadio y grado del cáncer de próstata.

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28 Hay múltiples vías a través de las cuales el eje ET-1 / receptor ET-A promueve la progresión del cáncer de próstata: la interacción de la endotelina 1 con el receptor de endotelina A inhibe la apoptosis; ET-1 altera el balance de osteoblastos y osteoclastos a favor de los primeros, promoviendo la formación de hueso, que es característico del cáncer de próstata metastático y está relacionado con el dolor óseo secundario a las metástasis óseas (30)

29 DOCETAXEL-Antagonistas receptor ET-AAtrasentan Dos estudios fase III monoterapia no alcanzaron objetivo primario de retraso en la progresión Fase I-II Docetaxel-Atrasentan mCPRC menor tasa de R que TAX 327 pero reducción significativa de uNTX y BAP Fase III SWOG S0421 mCPRC : DP vs DP-Atrasentan FINALIZADO !! El bloqueo selectivo del receptor de endotelina-A bloquea los efectos proliferativos de la ET-1 tanto en el cáncer de próstata como en los osteoblastos. Dos fármacos orales, antagonistas de los receptores de endotelina A tienen actividad clínica en el cáncer de próstata avanzado: el atrasentan y el zibotentan ( o ZD4054).

30 DOCETAXEL-Antagonistas receptor ET-AZibotentan (ZD4054) Fase II 312 pacientes aleatorizados a dos dosis (15 o 10 mg) del fármaco vs placebo: no hubo retraso en progresión pero mejor OS para los pacientes tratados con ZD4054 Fase III mCPRC asintomáticos Docetaxel –Zibotentan (dosis 10 mg) vs placebo (ENTHUSEM1C) El bloqueo selectivo del receptor de endotelina-A bloquea los efectos proliferativos de la ET-1 tanto en el cáncer de próstata como en los osteoblastos. Dos fármacos orales, antagonistas de los receptores de endotelina A tienen actividad clínica en el cáncer de próstata avanzado: el atrasentan y el zibotentan ( o ZD4054).

31 DOCETAXEL CON INHIBIDORES DE PROTEINAS ANTIAPOPTOTICASBcl-2 Bcl-xl, Mcl-1, Bcl-w Clusterina

32 INHIBIDORES PROTEINAS ANTIAPOPTÓTICASOblimersen (Genasense®) : oligonucleótido antisentido frente a Bcl-2 Fase II Docetaxel-oblimersen RR similar docetaxel Fase II randomizado Docetaxel con /sin Oblimersen actividad similar ambos brazos con mayor toxicidad para la combinación AT-101: inhibe complejo entero Bcl-2 Fase I/II combinado con DP en CPRC alta tasa de R en quimio-naive con buena tolerancia Fase II randomizado DP con/sin AT-101 ASCO 2011 (Abst 4528)

33 Clusterine (sClu) is a Multi-Functional Cytoprotective ChaperoneTreatment Stress: Chemotherapy, XRT; Pro-Survival Signaling Plasma membrane IGF-1R Jak STAT1 PI3K ER stress, UPR; Protein aggregation Src sCLU AKT MEK AKT Activation P I-kB Ub Proteasome ERK Feed-forward loop Release 20S 19S Bax degradation COMMD1 Cyt. C Las proteínas chaperonas son un conjunto de proteínas presentes en todas las células, muchas de las cuales son proteínas de choque térmico, cuya función es la de ayudar al plegamiento de otras proteínas recién formadas en la síntesis de proteínas. Estas chaperonas no forman parte de la estructura primaria de la proteína funcional, sino que sólo se unen a ella para ayudar en su plegamiento, ensamblaje y transporte celular a otra parte de la célula donde la proteína realiza su función. Los cambios de conformación tridimensional de las proteínas pueden estar afectados por un conjunto de varias chaperonas que trabajan coordinadas, dependiendo de su propia estructura y de la disponibilidad de las chaperonas. GSK3b Ub mitochondria Slug Egr-1 HSF-1 NF-kB EMT metastasis Zhang, Nat Cell Biol, 2005 Moretti, Can Res, 2007 Ammar, J Biol Chem, 2008 Zoubeidi, Mol Cancer Res, 2010 Zoubeidi, Clin Cancer Res, 2010 Zhong, Mol Cancer Ther, 2010 Survival/ decreased apoptosis Treatment resistance Induce Inhibit Nucleus

34 Clusterin Expression Clusterin – the target Custirsen – the productExpression is induced by stress including a broad array of standard anti-cancer therapies: Chemotherapy Androgen Ablation (also abiraterone, MDV3100) Radiation Proteasome Inhibition (e.g. Velcade) HSP Inhibition (Hsp90, Hsp27) Heat Shock Growth Factor Blockage (e.g. Herceptin) Clusterin – the target Hsp-like cytoprotective molecular chaperone that is anti-apoptotic Overexpressed in prostate and other cancers Increases after treatment and associated with resistance Custirsen – the product Second generation antisense Enhances treatment efficacy in pre-clinical models Potent inhibitor of clusterin expression in vitro, in vivo and in humans Well tolerated in phase I in combination with hormone therapy and standard dose docetaxel Microtubular Inhibitors PC-3 Cells Androgen Ablation Shionogi Tumors Radiation - MCF-7 cells GAPDH Clusterin Days Post-Castration HTI-286 Docetaxel sCLU-2 GAPDH ( Gy) sCLU

35 Clusterin Expression in Human MalignanciesTumor Type Clusterin Expression Type of Sample Type of Analysis Reference NSCLC 82% CS TMA July et al., Mol Canc Ther., 3(3): , 2004 Prostate 87% (pre-NHT) 100% (post-NHT) 17-fold increase post-NHT WB Fazli et al., MS in preparation, 2003 July et al., Prostate, 50: , 2002 Renal 98% SIH Zellweger et al., Neoplasia, 3: , 2001 Ovary 81% (pre-chemo) 94%(post-chemo) Gleave et al., MS in preparation, 2003 Bladder 100% - CIS5 fold higher in invasive TCC than in normal urothelial tissue NB Miyake et al., Urology, 59: , 2002 Melanoma 100% CL Hoeller et al., MS in preparation, 2003 Breast 53% - primary tumour 80% - metastases 99.97% - primary tumour Redondo et al., Am. J. Pathol., 157: , 2000 Huntsman et al., MS in preparation, 2003 ALCL GA Wellmann et al., Blood, 96: , 2000 Colon Fink et al., unpublished observation, 2003 Pancreas 49% Xie et al., Pancreas, 25: , 2002

36 Increased Clusterin Expression Confers Chemo-Resistance: Prostate CancerControls LNCaP-sCLU-2 LNCaP-Clu IC50 % viable cells Clusterin – the target Hsp-like cytoprotective molecular chaperone that is anti-apoptotic Overexpressed in prostate and other cancers Increases after treatment and associated with resistance Custirsen – the product Second generation antisense Enhances treatment efficacy in pre-clinical models Potent inhibitor of clusterin expression in vitro, in vivo and in humans Well tolerated in phase I in combination with hormone therapy and standard dose docetaxel Taxol concentration (nM) ; Cancer Res 60;170, 2000; Cancer Res 60;2547, 2000; Clin Can Res 8: , 2002

37 INHIBIDORES PROTEINAS ANTIAPOPTÓTICASOGX-011 (Custirsen): oligonucleótido antisentido que inhibe producción de clusterina Fase II 82 pacientes CPRC sin previa QT aleatorizados a DP vs DP-OGX: >R PSA , TTP y OS (23.4 vs 16.9 m) con buen perfil de tolerancia para la combinación Fase III DP vs DP-OGX en marcha en primera línea con objetivo primario: OS OGX-011 Clusterina. Es una proteína del grupo de las chaperonas que promueve la supervivencia celular y se ha identificado como posible diana terapéutica en CPRC. OGX-011 (Custirsen) es un oligonucleótido antisentido que inhibe la producción de clusterina y favorece la apoptosis inducida por la quimioterapia. Por otra parte, estudios in vitro demuestran que clusterina aumenta la quimiosensibilización a docetaxel incluso en líneas resistentes al fármaco (45). En un estudio fase II randomizado reciente, 82 pacientes sin QT previa fueron aleatorizados a docetaxel-prednisona con o sin OGX-011. El brazo de la combinación consiguió una tasa de respuestas de PSA >50% en 58% pacientes, un mayor tiempo a la progresión y la supervivencia global conseguida para el brazo experimental fue de 23.4 meses frente a 16.9 meses HR 0.61, p=0.06) a pesar de una tasa similar de R PSA y R tumorales. La tolerancia fue globalmente buena, aunque el brazo de OGX experimentó mayor incidencia de escalofríos, fiebre y elevación de creatinina (46)(47). Con estos datos tan prometedores se ha puesto en marcha un estudio fase III multicéntrico en primera línea de CPRC que compara docetaxel-prednisona vs docetaxel-prednisona/OGX-011 con supervivencia global como objetivo primario. También se está evaluando en otro estudio fase III el papel de este fármaco combinado con retratamiento con docetaxel en segunda línea de CPHR.

38 OTRAS COMBINACIONES

39 The ASCENT2 study: Docetaxel plus high-dose calcitriol versus docetaxel (plus prednisone) for patients with progressive CRPC (Scher et al, ASCO 2010) Docetaxel 75 mg/m² q 3 wk + prednisone (Control, n=476) Docetaxel 36 mg/m² weekly 3/ μg DN prednisone (ASCENT, n=477) Men with metastatic CRPC without prior chemotherapy (N=953) R A N D O M I Z E Study based on: evidence that high dose calcitriol inhibits proliferation and stimulates apoptosis a placebo-controlled phase II study suggesting that docetaxel with DN-101 increases survival compared to docetaxel alone DN-101 es una formulación oral de calcitriol (análogo de vitamina D) a dosis altas con efecto antiproliferativo demostrado en líneas celulares de cáncer de próstata in vitro. Tras los resultados previos de eficacia de un estudio fase II de docetaxel-calcitriol se llevó a cabo un estudio fase II randomizado de 250 pacientes que recibían docetaxel combinado o no con DN-101(ASCENT); resultados: tasa de respuestas PSA 63 vs 52%, p=0.07, SLR 13.4 vs 11.9 m, P=0.13 y supervivencia global 24.5 vs 16.4 m, HR 0.67 p=0.04 (55). No se observó toxicidad adicional asociada a DN-101 por lo que se inició un estudio fase III (ASCENT-2) que se cerró prematuramente tras el primer análisis interino donde la supervivencia fue inferior para el brazo de calcitriol, abandonándose la investigación del fármaco.

40 Results of ASCENT 2 Log-Rank Test P-value 0.002 Control Arm, N = 476 (137 died) ASCENT Arm N = 477 (174 died) Trial was stopped early after an interim analysis showed more deaths in the DN-101 arm

41 Sunitinib Sorafenib Bevacizumab Aflibercept Talidomida LenalidomidaAtrasentan Zibotentan Dasatinib Oblimersen AT-101 Custirsen 4/15/2017 SOGUG, Madrid

42 ESTUDIOS FASE III DE COMBINACIÓN EN MARCHAASCO 2010 Ongoing or completed phase III trials are evaluating: Aflibercept (VEGF-Trap) VENICE Lenolidamide (Thalidomide analogue) MAINSAIL Dasatanib (src/SFK inhibitor) Custirsen (OGX-011, anti-clusterin, pro-apoptotic) Endothelin A antagonists (atrasentan, zibotentan) Alpharadin (bone-seeking radioisotope) A trial of docetaxel + GVAX vaccine was negative

43 OS Benefit in Recent CRPC TrialsTrial/ Agent Approved Disease state Comparator Hazard Ratio P value IMPACT (Provenge vaccine) 2010 Chemo-näive CRPC Placebo 0.775 0.032 TAX327 (Docetaxel) 2004 Chemo-näive CRPC Mitoxantrone Prednisone 0.76 0.009 TROPIC (Cabazitaxel) 2010 Post-Docetaxel CRPC 0.70 <0.0001 COU-AA-301 (Abiraterone acetate) 2010 Post-Docetaxel Placebo Prednisone 0.646

44 CONCLUSIONES Un mayor conocimiento de la biología y de los principales mecanismos de resistencia ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos activos en CPRC En CPRC la vía de señal de AR continúa activa y promoviendo el crecimiento celular Hasta la fecha ningún estudio fase III de combinación en primera línea ha conseguido mejorar la supervivencia global del CPRC comparado con el tratamiento estándar de docetaxel-Prednisona

45 Grandes expectativas por separado

46 ¿Una combinación de ambos?

47 MUCHAS GRACIAS