1 E V E R O L I M U S

2 EVEROLIMUS PRECLINICA CLINICA Situación actual Desarrollo futuro FASE III (pivotal) RECORD 1 SECUENCIAL RECORD3 FASE IV (postautor) REACT COMBINACIÓN

3

4

5 Inh.mTOR Cardiovascular Endocrino Hiperglucemia AlergológicosHipertrigliceridemia Hiperfosfatemia Alergológicos Neumológicos G-I Neumonitis Mucositis Dermatológicos Hematológicos Linfopenia Trombopenia Inmunosupresión Tej conectivo

6 everolimus

7 everolimus

8 RECORD 1

9 RECORD 1

10 Progression Free SurvivalRECORD 1 410 pacientes C.Renal Células claras Progresión/ intolerancia 1 ó 2 TKI 2:1 EVEROLIMUS 10 mg PLACEBO Progression Free Survival

11 RECORD 1 PFS HR 0.3 (CI 95% 0.22-0.4) P <0.0001Eve 4 m vs Placebo 1.8 m

12 RECORD 1 OS

13 In favour of everolimusRECORD 1 Progression-free survival . Sensitivity Analyses predefinido por subgrupos (Rev Central Independiente) Central review Investigator review MSKCC risk Favourable Intermediate Poor Previous treatment Sorafenib only Sunitib only Both Age <65 years ≥65 years Sex Male Female Region USA and Canada Europe Japan and Australia HR 0.30 0.31 0.35 0.25 0.39 0.29 0.28 0.32 0.36 0.24 0.37 0.10 P value <0.0001 0.009 0.002 0.001 N 410 118 231 61 119 184 107 259 151 317 93 130 251 29 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 In favour of everolimus In favour of placebo p values for subgroup analyses based on unstratifi ed log-rank test. R=hazard ratio Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372: 13

14 RECORD 1 1 TKI previo (PFS) 2 TKI previo (PFS) HR 0.3 P <0.001Eve 5.4 m 2 TKI previo (PFS) HR 0.37 P <0.001 Eve 3.8 m 14

15 (Revisión independiente)RECORD 1 Respuesta objetiva (Revisión independiente) Brazo Everolimus Placebo R,Parcial 3 (1%) E.Estable 171 (63%) 44 (32%) Progresión 53 (19%) 63(46%) NA 45 (17%) 31(22%)

16 RECORD 1

17

18 everolimus

19 everolimus ≠

20 ≠

21 REACT

22 REACT Uso expandido Cualquier histología Uno ó más TKIs InternacionalObjetivo: Seguridad Eficacia 1360 pacientes 34 países Tox Grado 3-4

23 REACT

24 REACT

25 REACT

26

27

28

29

30

31

32

33 PRECLINICA EVEROLIMUS Situación actual Desarrollo futuro FASE III (pivotal) RECORD 1 SECUENCIAL RECORD3 CLINICA FASE IV (postautor) REACT COMBINACIÓN

34 SECUENCIAL

35 RECORD 3

36 RECORD 3 EVEROLIMUS SUNITINIB SUNITINIB EVEROLIMUS N=390End point primario: No-inferioridad de Everolimus vs Sunitinib en PFS 1º linea

37 START

38 START EVEROLIMUS EVEROLIMUS BEVACIZUMAB BEVACIZUMAB PAZOPANIBRANDOMIZACIÓN RANDOMIZACIÓN EVEROLIMUS EVEROLIMUS BEVACIZUMAB BEVACIZUMAB PAZOPANIB PAZOPANIB End point primario: TTP1+TTP2

39 COMBINACIÓN

40 TEMSIROLIMUS BEVACIZUMAB PAZOPANIB EVEROLIMUS SUNITINIB SORAFENIB IMATINIB

41 TEMSIROLIMUS BEVACIZUMAB PAZOPANIB EVEROLIMUS SUNITINIB SORAFENIB IMATINIB

42 X X TEMSIROLIMUS BEVACIZUMAB PAZOPANIB EVEROLIMUS SUNITINIB SORAFENIBIMATINIB

43 X X TEMSIROLIMUS BEVACIZUMAB PAZOPANIB EVEROLIMUS SUNITINIB SORAFENIBIMATINIB

44 Phase II 80% reducción tumoral en pacientes no pretratados

45 Phase II 26% 15% 12% Grado 3 (% ) Grado 4(% ) Neutropenia 3    Thrombocytopenia 1     Anemia 4 Nonhematologic     Proteinuria 23     Mucositis/stomatitis 15     Fatigue 11     Diarrhea 9     Hyperlipidemia 5     Constipation     Hypertension     Anorexia     Skin rash     Nausea/vomiting     Epistaxis 26% 15% 12%

46 X X TEMSIROLIMUS BEVACIZUMAB PAZOPANIB EVEROLIMUS SUNITINIB SORAFENIBIMATINIB

47 N.A 10%

48

49

50

51 RANDOMIZED Phase II + IFN EVEROLIMUS BEVACIZUMAB BEVACIZUMAB N=3601º LINEA + IFN BEVACIZUMAB End point primario: PFS 1º linea

52 CONCLUSIONES Everolimus mejora PFS tras tto de primera línea con 1 ó 2 TKI Cáncer renal cél Claras Pendiente de testar en primera linea Pendiente el valor y factibilidad d elas combinaciones

53 Anti-mTOR Class effectsProspective Toxicity Evaluation and Clinical ManagemenT-III ProTECT-III Dr Ignacio Durán Grupo de trabajo en toxicidades, histologías infrecuentes y síndromes herediatrios

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