1 Efectos de la Radioterapia sobre el Ovario y el Útero Efectos de la Radioterapia sobre el Ovario y el Útero PRIMER WORKSHOP LATINOAMERICANO PRIMER WORKSHOP LATINOAMERICANO SOBRE FALLA OVÁRICA SECUNDARIA A LOS TRATAMIENTOS DEL CÁNCER Montevideo, Uruguay Nov. 2006 Tom Kelsey Tom Kelsey University of St Andrews

2 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano2 Mis Colegas Hamish WallaceHamish Wallace Angela ThomsonAngela Thomson –Royal Hospital for Sick Children –Edimburgo, Escocia Frank SaranFrank Saran –Royal Marsden Hospital –Londres

3 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano3 El Ovario El Ovario El modelo de Faddy y GosdenEl modelo de Faddy y Gosden –pérdida de la reserva folicular ovárica El cálculo del LD 50El cálculo del LD 50 Predicción de la falta ovárica después de la radioterapiaPredicción de la falta ovárica después de la radioterapia –para las poblaciones y para los individuos Dosis efectiva para la esterilizaciónDosis efectiva para la esterilización

4 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano4 El modelo de Faddy y Gosden El modelo de Faddy y Gosden Basado en muchas fuentesBasado en muchas fuentes Estudios histológicosEstudios histológicos –Block 1952, Gougeon et al. 1984, Richardson et al. 1987 –el modelo está de acuerdo con Baker 1963 Distribución de edades en la menopausiaDistribución de edades en la menopausia –Trelour 1981 –el modelo está de acuerdo con van Noord et al. 1997

5 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano5 El modelo de Faddy y Gosden El modelo de Faddy y Gosden

6 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano6 El modelo de Faddy y Gosden El modelo de Faddy y Gosden La población en el nacimiento es cercana a 700.000La población en el nacimiento es cercana a 700.000 La declinación es exponencial hasta los 10 años antes de la menopausiaLa declinación es exponencial hasta los 10 años antes de la menopausia –la proporción de perdida es similar cada año A partir de ahí, la declinación se aceleraA partir de ahí, la declinación se acelera La población en la menopausia es cercana a los 1.000La población en la menopausia es cercana a los 1.000

7 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano7 El cálculo del LD 50 Primero se estimó como < 4 GyPrimero se estimó como < 4 Gy –Wallace et al. 1989 –usando un modelo muy simple, no el modelo de Faddy y Gosden –e informando uno mismo de la falta ovárica Probablemente se sobrestimó el valorProbablemente se sobrestimó el valor –pero fue una primera aproximación útil

8 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano8 El cálculo del LD 50 Recalculado en 2003Recalculado en 2003 –usando el modelo de Faddy-Gosden –y técnicas clínicas mejoradas para determinar la edad en la falta ovárica Se utilizó la misma metodologíaSe utilizó la misma metodología –asumiendo que cada individuo cumple con el modelo de Faddy-Gosden –calculando la fracción de la población restante después de una dosis de RT conocida

9 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano9

10 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano10 El cálculo del LD 50

11 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano11 El cálculo del LD 50 LD 50 ahora se estima podría ser < 2 GyLD 50 ahora se estima podría ser < 2 Gy –0.15 Gy para los ratones –50 Gy para los monos SuposicionesSuposiciones –el índice de la declinación no se ve afectado después de la radiación –los individuos están cerca del modelo de Faddy-Gosden, antes y después del tratamiento –la edad probable de la falta ovárica, sin el tratamiento, es 50-51 años

12 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano12 Predicción de la falta ovárica Predicción de la falta ovárica Sabemos la edad en el tratamientoSabemos la edad en el tratamiento –tenemos un buen modelo para la declinación del folículo –tenemos buenos datos sobre las edades de la menopausia Podemos estimar la dosis recibida por el ovario menos afectadoPodemos estimar la dosis recibida por el ovario menos afectado –usando los gráficos de iso-dosis basados en las exploraciones del CT –mejorado usando la radioterapia de ajuste –tenemos una buena estimación del LD 50

13 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano13 Predicción de la falta ovárica

14 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano14 Predicción de la falta ovárica Predicción de la falta ovárica Podemos utilizar esto para predecir la edad de la falta ovárica después de una dosis conocida, en una edad conocidaPodemos utilizar esto para predecir la edad de la falta ovárica después de una dosis conocida, en una edad conocida –asumimos que la última menopausia corresponde a la población alta del folículo en el nacimiento –y que la menopausia temprana corresponde a una población baja del folículo en el nacimiento

15 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano15 Trelour, 1981 distribución de edades en la menopausia Las soluciones Faddy-Gosden para la menopausia temprana, promedia y tarde

16 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano16 Predicción de la falta ovárica Predicción de la falta ovárica Considerándolo todo junto, podemos estimar los efectos del tratamientoConsiderándolo todo junto, podemos estimar los efectos del tratamiento –dada la dosis y la edad en el tratamiento –proveemos la edad prevista de la falta ovárica –junto con los rangos que explican las variaciones en la población del folículo –que no podemos medir directamente

17 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano17

18 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano18

19 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano19 Predicción para los individuos Predicción para los individuos Quisiéramos dar un consejo más específico a las niñas y a las familiasQuisiéramos dar un consejo más específico a las niñas y a las familias –pero no podemos determinar la población antes del tratamiento –y nuestras suposiciones no necesitan ser válidas Podemos estar razonablemente seguros sobre el cálculo de la dosis de esterilizaciónPodemos estar razonablemente seguros sobre el cálculo de la dosis de esterilización –reducimos inmediatamente la población a menos de 1.000 folículos

20 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano20 19 Gy esterilizará a los 7 años 11 Gy esterilizará a los 42 años

21 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano21 Predicción para los individuos Predicción para los individuos Podemos hacerlo mejor usando el volumen ovárico como indicador sustituto de la reserva ováricaPodemos hacerlo mejor usando el volumen ovárico como indicador sustituto de la reserva ovárica –conjuntamente con los indicadores hormonales AMH, FSH, inhibin-B, etc.AMH, FSH, inhibin-B, etc. –los indicadores genéticos importante evidencia del estudio en gemelos, de Bruin et al. 2001importante evidencia del estudio en gemelos, de Bruin et al. 2001 –los indicadores ováricos números de los folículos antrales, Broekmans et al. 2004 números de los folículos antrales, Broekmans et al. 2004

22 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano22 Predicción para los individuos Predicción para los individuos Importante correlación entre los volúmenes ováricos y las poblaciones del folículoImportante correlación entre los volúmenes ováricos y las poblaciones del folículo –Pavlik et al. 2000 datos sobre volúmenes ováricos –el modelo de Faddy y Gosden Ambos para el caso promedio y para el caso en el cual el volumen y la población son ambos altosAmbos para el caso promedio y para el caso en el cual el volumen y la población son ambos altos –concuerda muy buen con un estudio aparte sobre volumen ovárico relativo a la edad –Flaws et al. 2000

23 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano23 r = 0.97 r = 0.96

24 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano24 Investigación para el futuro Volumen ováricoVolumen ovárico –el tiempo en el ciclo, la contracepción, a la izquierda y a la derecha –estudio longitudinal –en relación a los factores hormonales, genéticos y otros Los factores clínicosLos factores clínicos –un mejor cálculo en la falta ovárica –mejor estimación de la dosis a los ovarios

25 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano25 Investigación para el futuro Investigación para el futuro Validación (o revisión) de resultados existentesValidación (o revisión) de resultados existentes –utilizando los datos del CCSS para probar los cálculos LD 50 –Childhood Cancer Survivor Study –estudio complementario importante, N = 3390 –buen protocolo de información –incluyendo los regímenes del AA (quimioterapia) –informando uno mismo de la falta ovárica

26 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano26 El útero Menos resultados cuantitativosMenos resultados cuantitativos La función uterina normal está bien documentadaLa función uterina normal está bien documentada –y se puede determinar usando ultrasonidos Sabemos que la RT puede aumentar el volumen uterino y el grueso endometrialSabemos que la RT puede aumentar el volumen uterino y el grueso endometrial –y cambiar de formar tubular a forma de pera

27 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano27 El útero El útero TBI (14.4 Gy) es conocido por causar la disfunción uterinaTBI (14.4 Gy) es conocido por causar la disfunción uterina –reducciendo la longitud y el flujo sanguíneo –Holm et al. 1999 Riesgo excesivo en nacimientos con poco pesoRiesgo excesivo en nacimientos con poco peso –Green, 2001 La donación de ovum puede conducir al embarazoLa donación de ovum puede conducir al embarazo –con riesgo elevado de aborto, Larsen et al. 2000

28 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano28 El útero La quimioterapia no parece afectar a la función uterinaLa quimioterapia no parece afectar a la función uterina –Critchley, Thomson & Wallace 2004 Es necesario mas investigación para cuantificar los efectos de la radioterapia en la función uterinaEs necesario mas investigación para cuantificar los efectos de la radioterapia en la función uterina

29 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano29 Conclusiones LD 50 de 2 Gy para el oocyte humanoLD 50 de 2 Gy para el oocyte humano –Wallace, Thomson & Kelsey 2003 Predicción de la falta ovárica después de la RTPredicción de la falta ovárica después de la RT La dosis de esterilización eficazLa dosis de esterilización eficaz –Wallace, Saran, Thomson & Kelsey 2005 Cálculo individual vía volumen ováricoCálculo individual vía volumen ovárico –Wallace & Kelsey 2004

30 Lunes 27 de NoviembrePrimer Workshop LatinoAmericano30 Conclusiones Es preciso más trabajo para mejorar los modelos, justificar las asunciones y considerar la función uterinaEs preciso más trabajo para mejorar los modelos, justificar las asunciones y considerar la función uterina El objectivo es proporcionar información de alta calidad a las niñas, a sus familias y a sus equipos clínicosEl objectivo es proporcionar información de alta calidad a las niñas, a sus familias y a sus equipos clínicos –reducir al mínimo los efectos tardíos de los tratamientos para el cáncer durante la niñez