1 Eje Adrenal y Función GonadalCurso SAEGRE Buenos Aires- 2015 Dra. Claudia Firpo Médica Endocrinóloga Especialista en Endocrinología Ginecológica y Reproductiva

2 Objetivos Repasar y revisar los cambios en los niveles de hormonas adrenales, que modifican: Adrenarca Ciclos menstruales Deseo y comportamiento sexual – Bienestar Fertilidad- Reproducción

3 Glándulas SuprarrenalesEje Adrenal Insulina IGF´s Hipotálamo (CRH) Hipófisis (ACTH) Glándulas Suprarrenales Bienestar Deseo Sexual Masa ósea y Muscular Eritropoyesis Masa ósea Cortisol DHEA/SDHEA Androstenediona Aldosterona

4 BIOSINTESIS DE ANDRÓGENOS

5 Producción de Andrógenos en la mujer en edad reproductivaGlándulas Supra- renales (zona Reticular) Testosterona 25% DHEA 90% SDHEA 100% 50% Androstenediona

6 Producción de Andrógenos en la mujer en edad reproductivaOvarios (Teca Interna) Testosterona 20-25% DHEA 10- 15% Androstenediona 40-50%

7 Producción Periférica de Andrógenos en la mujer jovenAndrostene diona SDHEA + En Tejido graso, Piel, Hígado, Músculo esquelético, Glándulas mamarias, Próstata, Huesos, SNC, Unidad pilo-sebácea Estradiol Aroma tasa Testosterona (50% de la producción total) 5 alfa reductasa Dihidrotestosterona

8 Los niveles de SDHEA son 500 veces superiores a los deDHEA y éste 30 veces superiores a los de andrógenos Esto permite tener siempre sustrato para sintetizar periféricamente estrógenos y andrógenos

9 Andrógenos SuprarrenalesAdrenarca

10 ADRENARCA Los andrógenos aumentan entre los 6 y 8 años de edadPor incremento en la actividad de las enzimas 17-20 liasa y 17 hidroxilasa Producen: pequeña aceleración del crecimiento prepuberal moderada aceleración de la maduración ósea. aparición de vello axilar y pubiano.

11 ADRENARCA Aumentan: La DHEA La SDHEA La DihidrotestosteronaPor incremento en la actividad sulfotransferasa a los 6 años de edad Aumenta la actividad y el tamaño de la zona reticular

12 ADRENARCA DHEA SDHEA Androstenediona Testosterona EstronaDihidrotestosterona Estradiol Vello pubiano y axilar ST 3B-HSD 17 B HSD aromatasa

13 Activación de la AdrenarcaLEPTINA INSULINA IGF1 Activación de la Adrenarca ESTADO NUTRICIONAL IMC CORTISOL

14 ACTIVACIÓN DE LA ADRENARCA. FACTORES EXTRA ADRENALESProlactina -GH -Estrógenos -SHBG -Factores de crecimiento epidérmico -Prostaglandinas -Angiotensina -Gonadotrofínas -Betalipoproteínas -Betaendorfinas -CRF –ACTH

15 Hiperandrogenismo suprarrenal

16 Etiología del HiperandrogenismoOrigen ovárico: Poliquistosis ovárica. Neoplasia ovárica. Origen adrenal: Hiperplasia Suprarrenal Congénita no clásica. Hiperplasia Suprarrenal Congénita Clásica. Neoplasia adrenal. Síndrome de Cushing. Hiperprolactinemia. Hipotiroidismo primario. Acromegalia. Obesidad. Fármacos: Esteroides anabólicos, danazol, metoclopramida, metildopa, fenotiazina, progestágenos, reserpina. Postmenopausia. Idiopático.

17 Prevalencia del HiperandrogenismoSíndrome de ovario poliquístico. 82% -Idiopático 5-12% -Síndrome de hiperandrogenismo, insulino resistencia y acantosis nigricans (HAIRAN) 3,1% -Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica 1,6% -Hiperplasia suprarrenal congénita clásica 0,7% -Hipotiroidismo 0,7% -Hiperprolactinemia 0,3% -Neoplasias secretoras de andrógenos 0,2%. Azziz R, Sanchez LA et col. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients. JCEM2004

18 Hiperplasia Suprarrenal Congénita No clásicaPrevalencia: Judíos Askenazi : 1/27 Hispanos: 1/40 Italoamericanos 1/300 Población heterogénea: 1/100

19 HSC. Variantes Déficit de:3 B – hidroxiesteroide deshidrogenasa: poca o ninguna virilización, aumentan SDHEA Y DHEA. 11 B hidroxilasa : Formas clásicas de virilización del feto femenino, HTA. Aumentan el 11 deoxicortisol 21 hidroxilasa : 95% de los casos. Forma clásica: virilizante simple y perdedora de sal Forma no clásica o de inicio tardío Aumento de 17OHP, androstenediona. Todas las formas se confirman por estudio genético

20 Hiperplasia Suprarrenal Congénita

21 Fertilidad en Hiperplasia Suprarrenal Congénita ClásicaTasa de embarazos: 0 al 10% en mujeres con formas perdedoras de sal 33 al 50% en formas virilizantes Causas: Anormalidad de genitales por virilización precoz y severa Perturbación de imagen corporal con trastornos sexuales y sociales Hiperandrogenismo con alteración H- H-Gonadal

22 Hiperplasia Suprarrenal Congénita no clásicaTiene herencia autosómica recesiva Las anormalidades genéticas del gen CYP 21 A2 que codifica la enzima 21 hidroxilasa lleva a diferentes grados de déficit en la síntesis de cortisol y aldosterona y a un exceso de andrógenos Los déficits parciales producen la forma no clásica con síntomas tardíos y diagnósticos en infancia o adolescencia Un 27 a 76% son portadores de una mutación severa Feldman S, Billaud L, Thalabard JC, Fertility in women with late-onset adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 74:635–639

23 Fertilidad en Hiperplasia Suprarrenal Congénita No - ClásicaDe 190 mujeres estudiadas 83% lograron embarazo en menos de un año (solo 4 con estimulación de ovulación) 52% no tenían diagnóstico pre embarazo de HSC Abortos espontáneos: 6,5 % en las mujeres tratadas con dexametasona vs 26% en las no tratadas 1,5% nacieron con HSC clásica Fertility in Women with Nonclassical Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency. Bidet, Bellanné-Chantelot, Galand-Portier. JCEM 2009

24 Fertilidad en Hiperplasia Suprarrenal Congénita no ClásicaConclusiones: 1. Existe una leve subfertilidad (por hiperandrogenismo, amenorrea, anovulación) 2- Hay menor tasa de abortos espontáneos en pacientes tratadas con Dexametasona 3- Existe una alta incidencia de heterocigotas de CYP 21 A2 mutados en la población general Es importante realizar el diagnóstico genético de la paciente y de su pareja para definir riesgo de hijos con HSC clásica

25 Respuesta exagerada LH/FSH y pérdida de ciclicidadFISIOPATOLOGIA del SOP Andrógenos adrenales Estrona Gn Rh Respuesta exagerada LH/FSH y pérdida de ciclicidad SOP El tratamiento con hidrocortisona los reduce Aromatización Anovulación Feedback contínuo Adrenal Abnormalities in Polycystic Ovary Syndrome. JCEM 2013, july. Vol 62 , 1 T. LOUGHLIN, S. CUNNINGHAM, A. MOORE,

26 HIPERCORTIS0LISMO

27 Etiología Enfermedad de Cushing (Tumor Hipofisario o Tumor ectópico productor de ACTH) Síndrome de Cushing (Causa Adrenal) Pseudo-Cushing: Obesidad Sdr. Metabólico Hipercortisolismo exógeno Estrés crónico

28 Estados asociados al hipercortisolismoAnorexia Nerviosa •Embarazo Alcoholismo •Enfermedades Crónicas Severas (Insuficiencia Renal) •Depresión Melancólica •Trastorno Obsesivo-Compulsivo •Ataques de Pánico •Ejercicio Físico Excesivo Crónico •Desnutrición •Diabetes Mellitus •Abuso Sexual Infantil Estados asociados al hipercortisolismo

29 Efectos del HipercortisolismoTrastornos del sueño Trastornos de la conducta Trastornos cognitivos Cambios de humor Cambios anatómicos del SNC Cambios metabólicos

30 Trastornos psiquiátricos por hipercortisolismoManía Depresión Suicidio Ataques de pánico Ansiedad

31 Hipercortisolismo: Síndrome MetabólicoDislipidemia Obesidad Abdominal Hiperglucemia Diabetes ESTRÉS Aumento factores procoagulantes Insulino resistencia Aumenta Factores de Inflamación Hipertensión Arterial

32 Hipercortisolismo Efectos del “stress”crónico :Activación del eje H-H-Adrenal •Menor variabilidad circadiana •Resistencia al “feedback” •Inhibición del eje gonadotropo •Inhibición del eje somatotropo •Obesidad abdominal •Síndrome Metabólico

33

34 Supresión del Eje Gonadal por hiperactivación del Eje H-H-AdrenalAtletas de alta “performance” •Bailarinas de ballet •Anorexia Nerviosa •Desnutrición •“Stress” inflamatorio crónico Enfermedades crónicas Drogas AMENORREA HIPOTALÁMICA

35 Hipercortisolismo en jóvenes: HipogonadismoFSH Cortisol Infertilidad LH Oligomenorrea Amenorrea Hipoestrogenismo: Dispareunia Deseo Sexual Hipoactivo

36 Diagnóstico en HipercortisolismoCortisol libre urinario de 24 hs (baja sensibilidad 40 a 70% y alta especificidad 100%) Cortisol salival nocturno: sensibilidad del 90 a 95% con ELISA o IRMA normal <4nmol/l Test de inhibición con 1mg de Dexa nocturna con cortisol matinal < 1.8ug/dl sensibilidad > 95% con especificidad del 80 a 90%

37 Hipocortisolismo

38 Hipocortisolismo Adrenalitis autoinmune Infecciosa QuirúrgicaCarcinomatosa Traumática Sdr Waterhouse- Friederischen,etc. Medicamentosa (Rifampicina, Ketoconazol) Tumor Hipofisario. Corticoterapia prolongada. Sdr Sheehan. Panhipopituitarismo. Hipofisitis Autoinmune. Tumores del tercer ventrículo Traumatismo de cráneo.

39 Clínica Aguda Crónica Síntomas GastrointestinalesDesequilibrio hidroelectrolítico Deshidratación Shock hipovolémico Compromiso del Sensorio y del Aparato Cardiovascular. Astenia vespertina Anorexia Hipotensión ortostática, Hiperpigmentación, Hiponatremia, Epigastralgia Oligo o Amenorrea Trast. Psíquicos Hipoglucemia,Debilidad muscular, Diplopía, Pérdida de peso.

40 Diagnóstico Pruebas DinámicasAnamnesis: TBC,patol autoinmunes, micosis, corticoterapia Clínica .Radiología. Laboratorio General: Hiponatremia, Hiperpotasemia Acidosis Hipoglucemia. Laboratorio hormonal: Ritmo de Cortisol, Cortisol libre Urinario, Cortisol salival ACTH basal Pruebas Dinámicas Prueba de estímulo con ACTH, 250ug IM : dosaje basal y 30 y 60 minutos post-estímulo, de cortisol plasmático. Prueba de estímulo con ACTH larga con dosaje basal de cortisol y luego de 3 días de administrar 250 ug de ACTH/día.

41 Eje Adrenal en Embarazo

42 Eje Adrenal en EmbarazoLa CRH placentaria estimula la hipófisis materna y la fetal Aumento de la ACTH y del cortisol materno y fetal La CRH aumenta en el parto por el estrés del mismo

43 Eje Adrenal en EmbarazoPlacenta CRH ACTH Cortisol libre urinario y salival (aumenta 2 a 3 veces) Estrógenos CBG Cortisol total La Progesterona produce una resistencia relativa al receptor de cortisol ( por alteración del feedback) Lindsay y col . Endocrine Reviews.2005

44 Conclusiones Las hormonas suprarrenales intervienen en La adrenarca La regulación de los ciclos menstruales El deseo sexual La fertilidad y el embarazo La masa ósea , el bienestar y estado psicológico Sus modificaciones alteran todos estos procesos

45 Muchas gracias Muchas Gracias