1 El médico general y el Síndrome de Colon Irritable: un desafíoLABORATORIOS SENOSIAIN, S.A. DE C.V.: Angelo A. Bignamini El médico general y el Síndrome de Colon Irritable: un desafío El asunto de que vamos hablar es el recorrido diagnóstico-terapéutico del paciente con trastornos funcionales del intestino, y primariamente con Síndrome de Colon Irritable. La importancia práctica de este síndrome está confirmada por la continua publicación de investigaciones y ensayos,1 y por la elaboración de parte de la American Gastroenterological Association de una línea-guía para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes.2 Spasmopriv®

2 Definición fisiopatológicaAlteración de la motilidad intestinal, Cualquier solución efectiva tiene que buscarse en la comprensión y ajuste de esa propia motilidad, Mediada por el ion calcio. Desde el punto de vista farmacológico y bioquímico, este síndrome sigue a una alteración de la motilidad intestinal.3-8 Cualquier solución efectiva tiene por lo tanto que buscarse en la comprensión y ajuste de esa propia motilidad, cuyos mecanismos hoy conocemos ser mediados por el ion calcio.

3 Calcio y contracción muscularAflujo lento de pequeñas cantidades por difusión o a través de los canales lentos ondas tónicas Aflujo sea lento o rápido a través de los canales respectivos peristalsis propulsora contracciones espasmódicas de larga duración El calcio está interesado en por lo menos tres etapas de las contracciones musculares: aflujo lento de pequeñas cantidades de calcio extracelular por difusión o a través de los canales voltaje–independientes, responsables de las ondas tónicas; aflujo sea lento que rápido del calcio extracelular a través de los canales voltaje-dependientes, respectivamente responsables de la peristalsis impulsiva o de las contracciones espasmódicas asincrónicas, generalmente de larga duración; liberación rápida del calcio almacenado en el interior de la célula, asociada con contracciones espasmódicas asincrónicas, generalmente transitorias. Un aumento rápido del calcio libre intracelular, no sincrónico con el impulso nervioso, lleva consecuencias clínicas bien conocidas, consistiendo en calambres, dolor y contracciones intestinales ineficaces. Liberación rápida del calcio almacenado en el interior de la célula contracciones espasmódicas transitorias

4 Criterios de Roma Presencia continua o repetida de los síntomas siguientes durante por lo menos 3 meses: dolor abdominal o malestar aliviados con la evacuación, o asociados con un cambio en la frecuencia o asociados con un cambio en la consistencia de las heces El diagnóstico de Síndrome de Colon Irritable, de toda manera, no se fundamenta sobre el examen del sincronismo músculo-eléctrico, sino sobre la identificación del perfil sintomático característico, con exclusión de otras condiciones con presentación clínica similar. El perfil sintomático ha sido definido con los Criterios de Roma,9 que estan siendo elencados en estos diapositivos,

5 Criterios de Roma Dos o más de los síntomas siguientes en por lo menos un 25% de las veces o de los días: Cambio en el hábito intestinal (>3 veces por día o <3 veces por semana), o Cambio en la consistencia de las heces (endurecidas o acuosas), o Problemas en la evacuación (estreñimiento, urgencia, sensación de evacuación incompleta), o Presencia de moco, flatulencia, sensación de distensión abdominal. que substituyeron los criterios antecedentes de Manning,10 en los cuales el dolor jugaba un papel menor.

6 Epidemiología Prevalencia de SCI en la población(reportando: 30~50% de los afectados) Con: 10-25% Reportando Aproximadamente entre el 10 y 25% de la población total, dependiendo de su estructura demográfica, es afectada por el Síndrome de Colon Irritable,2,12-14 sólo un tercio de los cuales acude para tratamiento. Sin embargo, este tercio constituye aproximadamente de 10 a 15% de todas las actividades del médico general, y el 30% de todas las visitas en la práctica gastroenterológica.2,15,16 Sin: 75-90%

7 Impacto sobre los recursosCosto individual y social elevado; Días de trabajo perdidos: 3:1; Visitas médicas significativamente más frecuentes; El costo individual y social de esta patología es elevado. Los individuos con SCI pierden tres veces más días de trabajo y acuden al médico significativamente con más frecuencia, en comparación con los individuos sin esta patología.2 Sin embargo, más de los costos médicos directos, son los costos indirectos e intangibles los que mayormente afectan a los pacientes, también porque dichos costos se hallan totalmente a cargo del paciente y se ocultan a los estudios de economía sanitaria.12,17

8 Impacto sobre los recursosCosto individual y social elevado; Días de trabajo perdidos: 3:1; Visitas médicas significativamente más frecuentes; Según un estudio del 1992, los pacientes con SCI en EUA tenían gastos sanitarios anuales de 742 dólares, en comparación con gastos por 429 dólares a cargo de individuos símiles pero sin SCI.2 Por lo tanto resulta indispensable que el médico general ponga el diagnóstico con cautela, y igual cautela en prescribir pruebas diagnósticas no necesarias.

9 Diagnóstico diferencialFactores de confusión: Costumbres de alimentación (fibras); Adaptación psicológica (estrés); Uso y abuso de fármacos (laxantes); Uso y abuso de alcohol y drogas. Para un buen diagnóstico diferencial es indispensable remover de antemano los factores de confusión. Estos incluyen: factores alimentarios, primariamente la escasez de fibras; 22 somatización de problemas psicológicos; 23,24 empleo crónico de fármacos activos en el tracto gastrointestinal, sobretodo abuso de laxantes;25 abuso de alcohol o narcóticos, caso en que la primera intervención a efectuar es la de desintoxicación.

10 Diagnóstico diferencialDiagnósticos probables (cuando están ausentes alteraciones funcionales importantes): Ruptura de un folículo de Graaf; Ulcera péptica o gastritis. Tras haber removido los elementos de confusión puede procederse al efectivo diagnóstico diferencial del SCI que comprenderá, en primer lugar, exclusión de rotura del folículo de Graaf y de úlcera péptica o gastritis, que son los otros diagnósticos de máxima probabilidad asociados a la presencia de dolor abdominal crónico sin alteraciones funcionales importantes.26

11 Diagnóstico diferencialEnfermedades severas poco frecuentes: Patología cardiovascular: Isquemia arterial mesentérica; Aneurisma de la aorta abdominal; Luego tendrán que excluirse con certeza enfermedades severas, como algunas patologías cardiovasculares,

12 Diagnóstico diferencialEnfermedades severas poco frecuentes: Patología cardiovascular: Isquemia arterial mesentérica; Aneurisma de la aorta abdominal; Patología neoplásica: algunas patologías neoplásicas gastrointestinales y génitourinarias, Carcinoma del intestino o del estómago; Carcinoma del páncreas; Tumores ováricos;

13 Diagnóstico diferencialEnfermedades severas poco frecuentes: Patología cardiovascular: Isquemia arterial mesentérica; Aneurisma de la aorta abdominal; Patología neoplásica: Carcinoma del intestino o del estómago; Carcinoma del páncreas; Tumores ováricos; y algunas infecciones severas hepaticas o de los órganos pélvicos. Infecciones severas: Hepatitis; Enfermedad inflamatoria pélvica recurrente.

14 Diagnóstico diferencialEnfermedades comunes: Estreñimiento crónico, Enfermedad celiaca o alergias alimenticias; Colitis ulcerosa y/o síndrome de Crohn, pancreatitis crónica, endometriosis; Diverticulitis, alteraciones anatómicas, oclusiones o pseudooclusiones; Luego deberán excluirse otras enfermedades, como las indicadas, que dan síntomas más o menos superponibles a los de SCI.

15 Diagnóstico diferencialEnfermedades que simulan: Manifestaciones orgánicas de depresión; Infecciones de las vías urinarias; Parasitosis. Finalmente deberán excluirse situaciones más generales que constituyen verdaderas condiciones miméticas del SCI, como manifestaciones orgánicas de depresión, infecciones de las vías urinarias y parasitosis. Normalmente, para proceder a la confirmación del diagnóstico son suficientes un buen examen físico, una anamnesia detallada, y pocas pruebas de laboratorio.19,20,27,28

16 Exámenes de laboratorio y gabineteBH completa con velocidad de sedimentación; QS; CPS y prueba de Guayaco; Sigmoidoscopia o colonoscopia, o colon por enema con sigmoidoscopia en los pacientes con más de 50 años. Éstas incluyen:2,29 prueba hemocromocitométrica completa con velocidad de eritrosedimentación; examen químico-clínico rutinario; análisis de las heces por huevos, parásitos y sangre; sigmoidoscopia o colonoscopia, o clíster opaco con sigmoidoscopia en los pacientes con más de 50 años. Otras pruebas se tendría que reducirlas lo más posible. En los pacientes que presentan exclusivamente sintomatología típica no son indicados de rutina ni la biopsia rectal, ni la ecografía abdominal, ni pruebas manométricas.21,30-32 En esta primera fase no es generalmente necesario acudir al especialista. Cuando el diagnóstico orgánico se ha puesto con suficiente grado de certeza,33 se hace oportuno, apropiado y deontológicamente necesario recurrir a los fármacos.2,16,19,28

17 El desafío terapéuticoPatología multifactorial; Gran arsenal de medicamentos; Faltan evidencias ciertas sobre los tratamientos; Enfoque empírico, no a largo plazo; Objetivo: mejoría, cura muy raro. El tratamiento farmacológico del SCI es un verdadero desafío terapéutico, porque la patología es multifactorial, si bien principalmente causada por un problema de sincronismo mioeléctrico; y porque existen muchas clases de fármacos que pueden actuar en los distintos momentos en que el conjunto mioeléctrico se convierte en síntoma clínico de eliminar. Además, aún no hay evidencias ciertas de que un cualquier tratamiento tenga eficacia en todas las condiciones,34,35 entonces el tratamiento sigue siendo empírico. Por este motivo, a pesar de tratarse de una patología crónica, tratamientos que sobrepasen las 3-6 semanas no son nunca aplicados correctamente.14 El esquema de base consiste en la aplicación de uno de los muchos fármacos disponibles,18,27 comprobando progresivamente los resultados.29,36 Además, necesita tener conciencia ya desde el principio que en cierto número de pacientes no será posible conseguir una curación, sino únicamente cierto mejoramiento.24,37,38

18 El tratamiento Enfoque personal integrando medidas farmacológicas y de comportamiento, así como multidisciplinario: Se sugiere que el tratamiento este a cargo de un solo médico (responsable del caso) El manejo del paciente con SCI, por lo tanto, requiere un enfoque personal que integra medidas farmacológicas y de comportamiento, determinadas por la naturaleza predominante de los síntomas, su intensidad y grado de deshabilidad que éstos llevan consigo.18 Es evidente que el manejo integrado y personalizado resulta posible sólo si quien maneja el caso es único (case manager). De igual manera es evidente que, en el contexto del SCI, éste no puede ser que el médico general, el único que tiene una relación directa con el paciente, conoce su historia clínica y situación ambiental y tiene la posibilidad de observarlo adecuada y repetidamente.

19 El tratamiento Enfrentarse racionalmente a los criterios del manejo farmacológico en cada caso, apoyándose en la respuesta clínica del paciente. Pero, para hacer eso, el médico general tiene que enfrentarse racionalmente con los criterios del manejo farmacológico de cada caso individual, y esto no puede fundamentarse que en criterios de outcome. Eso es un principio muy sencillo, que pero resulta de difícil aplicación práctica sin una cuidada programación y organización del dispensario médico. Los outcomes de eficacia en el SCI pueden clasificarse de la manera siguiente:

20 Parámetros de eficaciaRespuesta a corto plazo: Control rápido de los síntomas que preocupan al paciente: Aspectos médicos (dolores, calambres) Autoestima y tranquilidad social y de las relaciones interpersonales (meteorismo, flatulencia). outcome a corto plazo: control rápido y eficaz de los síntomas que más preocupan al paciente. Estos incluyen aspectos típicamente médicos (dolores, calambres) y aspectos que influyen sobre la autoestima y la tranquilidad en ámbito social y de las relaciones interpersonales (meteorismo, flatulencia);

21 Parámetros de eficaciaRespuesta a mediano plazo: Normalización de la función intestinal: Control de diarrea y/o constipación. outcome a medio plazo: normalización de la función intestinal, reconduciendo el estado de diarrea o constipación o ambos alternados, a una condición definible como regular bajo el perfil clínico y satisfactorio para el paciente;

22 Parámetros de eficaciaRespuesta a largo plazo: Independientes de la terapia; Dependientes de la relación medico-paciente: outcome a largo plazo: éstos son generalmente independientes de la terapia farmacológica y dependen principalmente de una relación correcta entre médico y paciente e incluyen mejorías de la calidad de la vida, correcciones del comportamiento, sostén del paciente de parte del médico a través de la función de afianzamiento. Éstas son definiciones funcionales independientes del método de tratamiento elegido, entonces cualquier método es adecuado si permite conseguir de manera satisfactoria estos outcomes, lo que requiere un método sencillo y eficaz de monitoreo de los resultados, posiblemente de manera cuantitativa. Consideramos luego los outcomes de tolerancia y seguridad. calidad de vida; correcciones del comportamiento;

23 Seguridad Tolerancia clínica (eventos adversos):Problema: obtener una información correcta; Problema: definir correlación y gravedad; Decisión: seguir, sustituir, suspender. El primer outcome de tolerancia está constituido por los eventos adversos de naturaleza clínica. En este ámbito es necesario que el médico general desarrolle una sensibilidad propia, que permita identificar por cada uno de los pacientes la manera más correcta para obtener la información. Otro aspecto crítico es la evaluación del evento en términos de gravedad y correlación. Reconocer la severidad real de un evento implica la definición del impacto que el evento puede tener sobre la evolución de la terapia, y consecuentemente si ésta puede continuarse o no sea mejor discontinuarla o substituirla. De todos modos, perjudicial a la evaluación de gravedad es la valoración de correlación.39 Naturalmente, en caso de eventos severos, tendrá que interrumpirse enseguida el tratamiento.

24 Seguridad Seguridad funcional:Funciones orgánicas y metabólicas (pruebas de laboratorio); Contraindicaciones y/o interacciones (farmacodinámicas y farmacocinéticas); Especificidad de acción. El segundo outcome de seguridad es la seguridad funcional. Este outcome puede dividirse en tres grandes clases: efectos sobre las funciones orgánicas y metabólicas usualmente evaluados por medio de pruebas de laboratorio; contraindicaciones y/o interacciones farmacológicas (fármacodinámicas y fármacocinéticas); especificidad de acción, mejor dicho efectos limitados en el aparato gastrointestinal.

25 Seguridad Seguridad funcional (pruebas de laboratorio):Implican gastos y molestias; Preferible tratamiento que no requiere pruebas de laboratorio repetidas. Claro está que existen condiciones especiales, donde las pruebas de laboratorio deben efectuarse. Sin embargo, puesto que implican costos e incomodidades se prefiere reducirlas al mínimo. Por lo tanto, a paridad de otras condiciones, será preferible un tratamiento farmacológico que no requiere pruebas de laboratorio, frente a uno que las requiere o presenta características tales que las hacen oportunas.

26 Seguridad Seguridad funcional (contraindicaciones/interacciones):Nuevas contraindicaciones e interacciones inesperadas, en particular con fármacos nuevos; Evitar condiciones contraindicadas; Atención a los riesgos de interacción con fármacos recetados y de automedicación; Igualmente sencilla es la actitud hacia las contraindicaciones y/o interacciones farmacológicas. Quedando firme que pueden siempre presentarse nuevas contraindicaciones e interacciones inesperadas, especialmente en fármacos que están en el mercado de poco tiempo, las interacciones y contraindicaciones resultan generalmente bien indicadas en la ficha técnica que acompaña al fármaco. Consecuentemente el primer criterio a seguir en la prescripción es de evitar las condiciones contraindicadas y poner mucha atención a los riesgos de interacción, no sólo con los fármacos prescritos directamente, sino también con los que el paciente podría asumir por automedicación.

27 Seguridad Seguridad funcional (contraindicaciones/interacciones):Problemas de contraindicación/interacción casi siempre responsabilidad del médico que prescribe; Puesto que las contraindicaciones se asocian a la presencia en el paciente de patologías que su médico conoce bien, y las interacciones se asocian a empleo de fármacos igualmente notos al médico, si se presentaran problemas de esta naturaleza, la responsabilidad no podría que imputarse al mismo médico. Raramente se presentan situaciones que hacen necesario el empleo de un fármaco en condiciones que constituyen contraindicación o interacción farmacológica. En este caso el médico no puede tomar decisiones autónomas, sino tiene que pedir informaciones específicas, por escrito, al productor. si necesario (muy raro) emplear fármacos en condiciones contraindicadas, pedir información escrita al fabricante.

28 Seguridad Seguridad funcional (especificidad de órgano):Difícil de evaluar; Información de los productores escasa; Necesarias informaciones farmacológicas y de mecanismo. El aspecto relacionado con la especificidad de acción es por cierto más complejo y presenta confines menos bien definidos. Efectivamente se van a superponer problemas que cubren problemáticas de tolerancia clínica, de farmacodinámica, y de farmacocinética. Las informaciones facilitadas por los productores son generalmente bastante escasas sobre este aspecto, también porque muy difíciles de conseguir, y muy a menudo pueden observarse sólo de manera indirecta. Un criterio sencillo, por cierto aproximado pero bastante eficiente, requiere el examen de las informaciones farmacológicas y de mecanismo de acción sobre el fármaco.

29 Seguridad Seguridad funcional (especificidad de órgano):Efectos farmacodinámicos muy extensos, o mecanismo de acción activo en distintos niveles o sistemas ampliamente difundidos en el organismo, son casi siempre índice de poca especificidad; Efectos farmacodinámicos muy extensos, o mecanismo de acción activo en distintos niveles o sistemas ampliamente difundidos en el organismo, son casi siempre índice de especificidad escasa, que puede conducir fácilmente a la aparición de eventos adversos en sistemas y aparatos lejos de su blanco

30 Seguridad Seguridad funcional (especificidad de órgano):Enfoque simplificado: Efectos farmacodinámicos muy extensos, o mecanismo de acción activo en distintos niveles o sistemas ampliamente difundidos en el organismo, son casi siempre índice de poca especificidad; Por lo tanto es siempre preferible, a paridad de otras condiciones, seguir la terapia que ofrece mayor especificidad o, mejor, la menos inespecífica. Una selección terapéutica en el interés mejor del paciente requiere entonces que el médico general se convierta un poco en farmacólogo. A paridad de otras condiciones, apegarse al tratamiento más específico ( o menos inespecífico).

31 Anticolinérgicos y colinérgicosCH 2 OH O C H 3 N + N + Los parasimpaticolíticos, o anticolinérgicos, como atropina, han sido probablemente las primeras substancias empleadas contra el dolor espasmódico. Prototipo: atropina

32 Anticolinérgicos y colinérgicosPrototipo: atropina Sales de amonio cuaternario; Interrumpen la contracción muscular en el punto de liberación de acetilcolina; Eficacia elevada pero corta duración; Inespecíficos y mal absorbidos por vía oral; Más utilizados: bromuros de hioscina, pinaverio. Estas substancias comparten el amonio cuaternario del curaro, que les permite interrumpir la contracción muscular en el punto de liberación de acetilcolina. Dichas substancias se presentan generalmente muy eficaces, con actividad de corta duración, relativamente inespecíficas y casi siempre poco absorbidas por vía oral. Si bien se han multiplicado los esfuerzos para atribuir a los anticolinérgicos también otras actividades farmacológicas, todas las estructuras que contienen un amonio cuaternario siguen siendo, bajo el perfil farmacodinámico, anticolinérgicos, y comparten en grado mayor o menor las características de la clase.40,41

33 Anticolinérgicos y colinérgicosEnfoque opuesto a los anticolinérgicos; Favorecen la liberación de acetilcolina (procinéticos); Prototipo: cisaprida; Utiles para presentaciones de tipo estreñimiento leve/moderado; ineficaces en el severo; Pueden empeorar sintomatología en presentación diarreica. Un enfoque totalmente opuesto se ha tomado con los fármacos colinérgicos, es decir los que favorecen la liberación de acetilcolina, llamados también procinéticos y representados por cisaprida.42 Como dice su nombre, estos fármacos estimulan la motilidad gastrointestinal, y consecuentemente pueden resultar útiles en caso de sintomatología limitada a predominancia de estreñimiento leve o moderado mientras no tienen eficacia en el severo,42 pudiendo también empeorar las condiciones en pacientes con sintomatología predominante de presentación diarreica.43

34 Agonistas de los receptores opioidesCH 2 3 O N OCH Los opioides como papaverina son también empleados desde cientos de años. Prototipo: papaverina;

35 Agonistas de los receptores opioidesPrototipo: papaverina; Receptores opioides (m, k, y d) del sistema muscular periférico; Menos potentes que los anticolinérgicos; Un poco más específicos; Mejor absorbidos; Riesgo de interferencia con el sistema nervioso y cardiovascular; Más utilizado trimebutina. Esos son agonistas de uno o más de los receptores opioides que existen en el sistema muscular periférico, y cuya función aún no se ha totalmente aclarado. Su poder antiespasmódico resulta algo menor del poder de los parasimpaticolíticos, su especificidad un poco mayor, su absorción oral más favorable. Pero, sus interferencias con el sistema nervioso y cardiovascular permanecen un riesgo elevado. En la terapia, el representante más conocido es probablemente trimebutina, que mantiene las características de la clase, en particular un grado imprevisible de eficacia, generalmente bastante reducido y lento sobre la sintomatología,40,41,44-46,27

36 Calcio-antagonistas Muchos fármacos - incluidos anticolinérgicos, procinéticos, opioides - inhiben los canales del calcio; Calcio-bloqueadores clásicos ineficaces en el SCI; No existe un prototipo Este grupo comprende la mebeverina que no es absorbida como tal ni presenta metabolitos activos. En la mayoría de los fármacos eficaces sobre SCI se ha reconocido un efecto inhibidor de los canales del calcio. Eso tiene completa coherencia con el mecanismo de la contracción espasmódica muscular, que hemos discutido al principio, si bien los bloqueadores clásicos de los canales del calcio no se puedan emplear en el sector gastrointestinal a motivo de su limitada especificidad y selectividad.52,53 No existe un ejemplo paradigmático de este grupo, que queda algo heterogéneo.54-57 Mebeverina pertenece a esta clase, pero aún faltan evidencias de absorción de la molécula como tal, o de eficacia farmacodinámica de los metabolitos hasta ahora conocidos.61

37 Fenoverina CalciomoduladorS N C CH 2 O No bloquea los canales del calcio, sino regula específicamente el calcio intracelular. Entre los antagonistas del calcio hay uno, Fenoverina, que ocupa una posición distinguida, ya que se comprobó que es, más que un bloqueador de los canales del calcio, un modulador específico del calcio. Fenoverina constituye un buen modelo para la evaluación de la conformidad a los criterios de outcome que hemos discutido.

38 Fenoverina: idoneidad fármaco-toxicológicaModula el aflujo rápido del calcio a través de los canales específicos y La liberación rápida de calcio desde los sitios de almacenaje intracelular; No hay evidencia de que interfiera con el aflujo lento de calcio extracelular. Fenoverina comparte la capacidad de los bloqueadores de los canales del calcio de inhibir el aflujo rápido de calcio a través de los canales voltaje-dependientes y eficazmente inhibir la liberación rápida de calcio desde los sitios de almacenaje intracelular.62-64 Sin embargo, no hay evidencia de que Fenoverina ejerza una interferencia cualquiera sobre el aflujo lento de calcio extracelular por difusión o a través de los canales voltaje–independientes.

39 Fenoverina: idoneidad fármaco-toxicológicaSe puede entonces inferir: Inhibición eficaz de las contracciones espasmódicas asincrónicas, sean duraderas o transitorias; Sin interferencias con la motilidad sincrónica fisiológica del intestino. Para Fenoverina se puede entonces hipotizar una inhibición eficaz de las contracciones espasmódicas asincrónicas, sin interferencias apreciables con la motilidad sincrónica fisiológica del intestino.

40 Fenoverina: idoneidad fármaco-toxicológicaSe absorbe adecuadamenteper os: Concentraciones plasmáticas en humanos Cheron IM et al., Univ. Brussels, 1990 Fenoverina resulta suficientemente bien absorbida por vía sistémica.65,66 En el hombre, concentraciones seguramente eficaces – veces superiores a las dosis eficaces in vitro, es decir aproximadamente 100 µg/L – se mantuvieron fácilmente durante las 12 horas siguientes a una administración sistémica de 200 mg.67

41 Fenoverina: idoneidad fármaco-toxicológicaNo hay evidencia de efectos sobre otros sistemas además del gastrointestinal, biliar y genitourinario: Buena especificidad de órgano; Riesgo reducido de contraindicaciones e interacciones farmacológicas. Conformemente a los estudios preclínicos efectuados, no se encontró evidencia de posibles efectos de Fenoverina sobre otros sistemas que el gastrointestinal, biliar y urogenital.68,69 Eso pone a la evidencia una buena especificidad de órgano, y anticipa un bajo riesgo de contraindicaciones e interacciones farmacológicas. Comprobamos ahora la idoneidad de este potencial tratamiento según los criterios de outcome de eficacia enunciados.

42 Efecto analgésico en dosis única, SCIEficacia Efecto analgésico en dosis única, SCI Camarri E: Curr Med Res Opin 1986; 10 El primer aspecto que capturó la atención de los investigadores ha sido la indicación de un efecto antálgico pronto, claro y duradero, debido a la resolución del espasmo,46 en comparación con trimebutina.70 12

43 Efecto analgésico en dosis única, dismenorreaEficacia Efecto analgésico en dosis única, dismenorrea Janbroers M: Internat J Clin Pract 1989; 5 suppl Esto ha sido confirmado en un modelo de condición fisio-patológica completamente distinto, pero similar bajo el perfil mioeléctrico, como la dismenorrea grave recurrente.71

44 Eficacia Efecto sobre las respuestas a corto y mediano plazo, SCI Assisi R et al.: Internat J Clin Practice 1989; 5 Dolor Luego, una investigación multicéntrica italiana, comparativa en doble-ciego con trimebutina en 240 pacientes con Síndrome de Colon Irritable según los criterios diagnósticos de Roma, evidenció que Fenoverina resultaba significativamente más poderosa sobre el dolor72

45 Flatulencia post-prandialEficacia Efecto sobre las respuestas a corto y mediano plazo, SCI Assisi R et al.: Internat J Clin Practice 1989; 5 Flatulencia post-prandial y sobre la flatulencia post-prandial. Resultados parecidos se obtuvieron en 192 pacientes en un estudio multicéntrico francés, en doble ciego con doble placebo frente a mebeverina.73

46 Eficacia Ensayo más representativo: Galeone M. et al. Europ J Clin Res 1992; 3. 800 pacientes seguidos en régimen de consulta ambulatoria, con SCI según Manning: 600 fenoverina 200 mg x 2; 200 butilbromuro de hioscina 10 mg x 3; Diseño ciego para el observador. El estudio probablemente más representativo es, hasta hoy, el efectuado en Milán por Galeone sobre 800 pacientes consecutivos con Síndrome de Colon Irritable, según los criterios de Manning, asignados a random al tratamiento por 6 semanas, 600 con Fenoverina y 200 con butil bromuro de hioscina, según el modelo experimental ciego para el observador.74 Los resultados conseguidos permiten clasificar Fenoverina según las consideraciones de outcome indicadas anteriormente.

47 Galeone M et al.: Europ J Clin Res 1992; 3Eficacia a corto plazo Galeone M et al.: Europ J Clin Res 1992; 3 Dolor El outcome a corto plazo era el sobre los síntomas de más preocupación por el paciente, es decir dolores, calambres, meteorismo y flatulencia. Sobre dolor y calambres abdominales se observó un efecto igualmente pronto y poderoso tanto con Fenoverina cuanto con butil bromuro de hioscina;

48 Galeone M et al.: Europ J Clin Res 1992; 3Eficacia a corto plazo Galeone M et al.: Europ J Clin Res 1992; 3 Calambres mientras al contrario el butil bromuro de hioscina mostró un mejoramiento pequeño durante la prosecución del tratamiento, en cuanto Fenoverina resultó ser más progresiva, proporcionando ulteriores mejorías apreciables durante el período de observación. Sobre ambos síntomas la intensidad media del alivio fue mayor con Fenoverina durante todo el período de observación.74

49 Galeone M et al.: Europ J Clin Res 1992; 3Eficacia a corto plazo Galeone M et al.: Europ J Clin Res 1992; 3 Flatulencia También la intensidad de la flatulencia fue eficazmente reducida, con un perfil similar al perfil del dolor y con una ventaja definida a favor de Fenoverina desde la segunda semana en adelante.74 Puede consecuentemente considerarse una elevada eficacia sobre el outcome a corto plazo para ambos fármacos.

50 Eficacia a mediano plazoGaleone M et al.: Europ J Clin Res 1992; 3 Constipación El outcome a medio plazo comprendía la normalización de la función intestinal. Bajo este perfil, los efectos que se comprobaron tanto con Fenoverina cuanto con butil bromuro de hioscina fueron satisfactorios, con una evolución suficientemente rápida hacia la normalización. El efecto antiespasmódico de ambos medicamentos es prácticamente equivalente,

51 Eficacia a mediano plazoGaleone M et al.: Europ J Clin Res 1992; 3 Diarrea bien si Fenoverina proporcionó resultados más satisfactorios que butil bromuro de hioscina.74 Por lo tanto la eficacia sobre el outcome a medio plazo puede definirse como moderada sea con Fenoverina, sea con el anticolinérgico más poderoso disponible.

52 Eficacia a largo plazo No existen reportes de estudiosNo se conoce la tasa y el tiempo de recidiva en función de los tratamientos (farmacológicos o no). No podemos facilitar evaluaciones sobre el outcome a largo plazo, debido a que éste no es indicado en los estudios clínicos publicados por ningún tipo de estos fármacos. Sería al contrario interesante efectuar estudios de población sobre la duración de permanencia en remisión en función de las terapias aplicadas y del empleo de otras medidas no farmacológicas. Bajo el perfil de la seguridad hemos indicado distintos outcomes: tolerancia clínica, pruebas de laboratorio, contraindicaciones e interacciones farmacologicas, especificidad de acción.

53 Seguridad : Tolerancia clínica~10% de pacientes con efectos adversos: Principalmente molestias gastrointestinales, Poca intensidad (leves/moderados), Corta duración (promedio 2 días). Del conjunto de las informaciones publicadas en las investigaciones clínicas, se consigue que Fenoverina presenta una marcada tolerancia clínica, con aproximadamente el 10% de pacientes lamentando efectos adversos, principalmente molestias gastrointestinales de poca importancia y corta duración.

54 Seguridad : Pruebas de laboratorioSin evidencia de alteraciones de metabolismo/funciones orgánicas; Pruebas de laboratorio sin alteraciones en los ensayos clínicos; No se necesitan pruebas de laboratorio en la práctica clínica. Asimismo, no hubo indicaciones de que pueda afectar funciones metabólicas. En efecto, nunca se encontraron alteraciones de las pruebas de laboratorio en los ensayos clínicos, por lo tanto estas no se requieren durante el tratamiento.

55 Seguridad : EspecificidadSin evidencia de alteraciones en otros órganos o sistemas que no sean el gastrointestinal (incluyendo vía biliar ) y genitourinario. ni de efectos detectables en otros órganos o sistemas que no sean el gastrointestinal (biliar incluido) y génitourinario. Pero, de la farmacovigilancia se sacaron unas informaciones distintas. Eso no es raro: también mebeverina no ha dado indicaciones de eventos adversos en los estudios clínicos, sino presenta una apreciable incidencia de eventos adversos durante la fármacovigilancia, entre los cuales 12 reacciones inmunológicas de hipersensibilidad en la sola Holanda.75

56 Seguridad : Contraindicaciones/interaccionesEvidencia de contraindicaciones de farmacovigilancia: <20 casos de rabdomiolisis (dos letales) sólo en Francia; en pacientes ancianos (>70 años) con insuficiencia hepática, tratados con dosis elevadas, en multiterapia; muchos con alteraciones genéticas del metabolismo y/o predisposición congénita a la hipertermia maligna. Con Fenoverina se han señalado, substancialmente sólo en Francia, menos de 20 casos en total de rabdomiolisis, en algunos casos severos porque asociados a insuficiencia renal, o incluso letales en dos casos. Pero estos casos ocurrieron en condiciones muy especiales: tratamiento con dosis muy elevadas, en personas de más de 70 años, con insuficiencia hepática, en multiterapia.76 Además, la mayoría de estos individuos presentaba también alteraciones congénitas del metabolismo, características de un ensenada genética reducida, presente exclusivamente en Francia, caracterizada por una predisposición a hipertermía maligna.77

57 Seguridad : Contraindicaciones/interaccionesPor lo tanto, no deberá emplearse en: Edad avanzada (>65 años); Insuficiencia hepática: hepatitis, cirrosis; Insuficiencia renal; Multiterapia con fármacos que sobrecargan el metabolismo hepático. Consecuentemente, las informaciones de outcome de seguridad y tolerancia indican que las contraindicaciones señaladas en la ficha técnica de Fenoverina no deben subestimarse: el fármaco ofrece seguridad en todas las condiciones, con la excepción de aquellas indicadas como fuera de los límites de seguridad edad avanzada, insuficiencia hepática, incluido la producida por hepatitis y cirrosis, insuficiencia renal y multiterapia, ambas condiciones que producen una sobrecarga del metabolismo. Es verdad que también en estas condiciones el riesgo queda muy reducido, pero, pues trátase de un riesgo conocido, es tarea del médico evitarlo y buscar alternativas. Es posible ahora comprobar si estos criterios nos permiten establecer un mecanismo, rápido también si aproximado, de selección terapéutica en el SCI, cuando nos encontramos en la necesidad de empezar un tratamiento con un fármaco perteneciente a las clases terapéuticas efectivamente disponibles en la práctica.

58 Relación riesgo-beneficio (evidencias sólo grado B o C)Anti- Agonistas del Anticolinérgicos Calciomodulador colinérgicos receptor opioide Ca-antagonistas Fenoverina Eficacia a corto plazo     a mediano plazo     a largo plazo ? ? ? ? Tolerancia eventos adversos     laboratorio     contraindic./interac.     especificidad     Fármaco- cinética Fundamentándose en la evidencia clínica disponible en literatura, también si toda de grado B o C, se consigue esta tabla. Claro está que éste es sólo un diagrama sintético general, que puede servir como sencilla indicación en primera instancia, y se tiene que relacionarlo con las necesidades individuales de cada paciente. ?  ?  Relación riesgo- beneficio 5/11 4/6 4/7 6/5 =0,45 =0,67 =0,57 =1,2

59 Relación riesgo-beneficio (evidencias sólo grado B o C)Además este diagrama puede resultar útil para la elección de la primera terapia de aplicar por el primer período de tratamiento, mientras para el follow-up deberán tenerse en cuenta otras consideraciones y tratamientos con relación riesgo-beneficio aparentemente menos favorable podrían resultar más adecuados en el caso específico. El follow-up del paciente con SCI es en muchos aspectos casi análogo al follow-up de cualquiera patología, en otros se acerca al follow-up típico de las patologías crónicas, si bien no invalidantes.

60 El periodo de seguimientoNo son recomendables visitas muy frecuentes; No son recomendables visitas demasiado separadas; Los estudios sugieren el primer control después de 2-3 semanas. No es recomendable prever visitas muy frecuentes, que podrían facilitar la demanda del paciente de cambios de terapia no justificados, o hacer sospechar al paciente de estar bajo un tratamiento a riesgo, o sugerir que la enfermedad tiene una gravedad mayor de lo que se había dicho. De otro lado no pueden ni siquiera quedar muy separadas, para evaluar correctamente los outcomes y reforzar la acción de afianzamiento del paciente. Por los estudios a nuestro alcance se nota que el intervalo recomendable para la primera visita de control se halla alrededor de las dos-tres semanas. A este punto hay la posibilidad de condiciones diferentes:

61 El periodo de seguimientoLos objetivos de eficacia a corto plazo y la respuesta de tolerancia fueron alcanzados: Continuar con la misma terapia por aproximadamente 2-4 semanas más; incluso si se trata de evaluar la respuesta a mediano plazo. Si el outcome de eficacia a corto plazo, o también el a medio plazo, es alcanzado sin eventos adversos apreciables, es conveniente seguir en la misma terapia por otras 2-4 semanas, sin modificaciones en la posología, para consolidar la condición alcanzada y averiguar que no se trate de una mejoría transitoria espontánea.

62 El periodo de seguimientoEficacia a corto plazo no lograda y tolerancia lograda: Seguir con la misma terapia por aproximadamente otras 2-4 semanas; Comprobar aquiescencia. Si la terapia no ha producido efectos ni favorables ni desfavorables, su substitución arriesga sólo de aplazar un problema a tiempos sucesivos. En ese caso el enfoque más frecuentemente eficaz es la continuación con la terapia asignada, tras haberse asegurado de la compliance.

63 El periodo de seguimientoEficacia a corto no lograda y poca tolerancia: Sustituir con un fármaco de otra clase farmacológica, si la relación riesgo-beneficio es menos favorable; Considerar asociaciones sólo en caso de fracaso; Psicofármacos normalmente excluidos. Si la terapia no es eficaz y poco tolerada, conviene pasar a un tratamiento alternativo fundamentado en un mecanismo de acción diferente, también si tiene una relación riesgo-beneficio menos favorable. Al contrario no resulta nunca recomendable pasar a asociaciones de fármacos. Esta solución se tiene que dejarla como recurso ulterior, en caso que también la nueva terapia no resultara eficaz. Quedan de todos modos excluidos del tratamiento normal aplicado por el médico general los psicofármacos.78,23

64 El periodo de seguimientoEficacia a corto plazo no lograda y poca tolerancia: Sustituir terapia con otra de la misma clase (si existe); No se sugiere reducir la dosis. Si la terapia es eficaz, pero hay eventos adversos objetivos tales de anular el beneficio conseguido con el control de la sintomatología, sería conveniente substituir la terapia en curso con otra de la misma clase farmacológica, si existe. Casi nunca conviene proseguir reduciendo la dosis del fármaco asignado, pues no es cierto que la reducción de dosis produzca una remisión de los eventos adversos, mientras por cierto produce una disminución del efecto terapéutico. Si se realiza una substitución de terapia, vuelve a empezar el follow-up. Siguiendo en la terapia instituida, en la visita siguiente se evaluará el logro o el mantenimiento de los outcomes de eficacia y tolerancia.

65 El periodo de seguimientoConcluir el seguimiento dentro de 6-8 semanas; Fracasos repetidos sugieren: Realizar exámenes más profundos Intervención del especialista; Hospitalización; De todos modos el tratamiento farmacológico debe concluirse dentro de un plazo razonablemente corto, 6-8 semanas.79 No existen en literatura evidencias de mayor eficacia por tratamientos prolongados. Es preciso poner una atención especial a fracasos terapéuticos repetidos con tratamientos de tipo diferente. En este caso es apropiado tomar en consideración el hipótesis de profundizar el diagnóstico mediante pruebas instrumentales, incluyendo visitas especialísticas y una eventual hospitalización.

66 El periodo de seguimientoConcluir el seguimiento dentro de 6-8 semanas; Fracasos repetidos sugieren: Realizar exámenes más profundos Intervención del especialista Hospitalización; Iniciar monitoreo a distancia; Desde este momento se iniciará un control atento a distancia del paciente, sabiendo que esta patología, muy probablemente, volverá a presentarse después de cierto tiempo. Consciencia de que la patología es recurrente.

67 Conclusiones Manejo integralEnfoque olístico es el enfoque ganador en medicina general. Las conclusiones de esta reseña del recorrido diagnóstico-terapéutico del paciente con molestias funcionales intestinales no son y no pueden ser unívocas. Hasta ahora nos hemos enfrentado con el problema del SCI desde el punto de vista de la metodología clásica de enfoque por patología. Esta es por cierto la más lógica en mi opinión de experto en metodología. Quien habla se ocupa de los problemas que se manifiestan en la persona. Uds. son médicos generales. Uds. ven todos los días, y más veces en el día, individuos que se presentan con problemas. Quien habla se ocupa de enfermedades, Uds. se ocupan de personas enfermas. Consecuentemente su enfoque debe dirigirse considerando el individuo en su conjunto. Ahora ya existen suficientes evidencias, también si no formalizadas en estudios de población, que el enfoque olístico a los problemas del individuo es el enfoque ganador en medicina general.26 Eso tiene consecuencias inmediatas sea en el diagnóstico sea en la terapia.

68 Conclusiones En el diagnóstico acordarse también del:significado de la enfermedad para el paciente; efecto sobre la familia y las relaciones; efectos sobre la actividad laboral; efectos psicológicos; efectos sobre la esfera sexual; efectos sobre las actitudes. Un procedimiento diagnóstico válido tendrá en cuenta al mismo tiempo los principios fundamentales de fisiopatología, y aspectos relacionados con el paciente: significado de la enfermedad para el paciente, efecto sobre la familia y las relaciones, efectos sobre la actividad laboral, efectos psicológicos (estrés y ansiedad, comportamiento anómalo, sueño, depresión), efectos sobre la esfera sexual, efectos sobre las actitudes y la interioridad.80

69 Conclusiones Un enfoque fundamentado sólo en la enfermedad podría enmascarar la verdadera causa. ¿qué quiere comunicarme el paciente? Consecuentemente, en el procedimiento diagnóstico se tendrá que incluir también otra pregunta, a más de las ya discutidas:26 el paciente está intentando decirme algo? Por ejemplo, podría tratarse de hipocondría, ansiedad, disfunciones sexuales. Es decir que un enfoque fundamentado sólo en la enfermedad podría resultar totalmente desviador.

70 Conclusiones En el manejo también considerar : respaldo psicológico;educación; consejos/modificaciones del estilo de vida; manejo del estrés; control a distancia; Igualmente, a la terapia fundamentada en la enfermedad tendrá que asociarse la fundamentada en el individuo en su totalidad, incluyendo aspectos no farmacológicos. Algunos ya los hemos mencionado, como la oportunidad de proporcionar respaldo psicológico, afianzamiento adecuado, educación, consejos para el estilo de vida y sus modificaciones (nutrición, ejercicio físico, alcohol, humo), gestión del estrés, control a distancia.

71 Conclusiones Terapia farmacológica en el SCI:No es la solución universal; No existe un tratamiento ideal; pero muchos pacientes la necesitan. Estamos todos de acuerdo que en el SCI la terapia farmacológica no es la solución universal y no existe un tratamiento ideal. Pero creo que estamos igualmente de acuerdo que un buen número de pacientes requiere un tratamiento farmacológico.

72 Conclusiones Cuando se hace necesaria una terapia:seleccionar la que ofrece la relación riesgo-beneficio más favorable; en las condiciones reales; en el paciente específico; considerar la experiencia ya reportada. Cuando se hace necesaria una terapia, la elección terapéutica no puede que orientarse hacia la que ofrece la perspectiva de una mejor relación entre riesgo y beneficio en las condiciones reales y en aquel paciente específico, baseandose en las evidencias de outcome.

73 Síntesis y Conclusionesevaluando las evidencias de outcome en el tratamiento del SCI, fenoverina: es de decidido interés para el médico general; por sus características de eficacia; por sus características de seguridad cuando empleada en las condiciones previstas; con relación riesgo-beneficio favorable; en el contexto propio de la medicina general en el territorio. En base a las evidencias de outcome de las terapias en la actualidad disponibles para el tratamiento del SCI, fármacos con el perfil de Fenoverina se proponen como fármacos de interés sobresaliente para el médico general, por sus características de eficacia y seguridad, cuando se empleen en las condiciones previstas para su utilización, que configuran una relación riesgo-beneficio especialmente favorable, en el contexto específico de la medicina general en el territorio.

74 Gracias por su paciencia y atención.