1 En el campo de la psicología cognitiva se reconoce la naturaleza reconstructiva y maleable de las memorias. En el campo de la psicología cognitiva se reconoce la naturaleza reconstructiva y maleable de las memorias. En los estudios a nivel neurobiológico molecular - celular del aprendizaje y la memoria la visión es muy diferente. ¿Como los animales aprenden, recuerdan y usan la nueva información para guiar comportamientos adaptativos?

2 Ebbinghaus (1885) - Construyó un gran numero de silabas sin sentido (2.300) y el único sujeto experimental era el propio Ebbinghaus. - Presentación de listas de silabas generalmente sin sentido. Consideraba que la lista estaba aprendida cuando era capaz de repetirla 2 veces sin error (independientemente del número de ensayos de entrenamiento) -Sus diseños experimentales analizaban el efecto de la longitud de la lista, el numero de repeticiones y del intervalo de retención. Estableció la evolución temporal de la memoria determinando la “curva del olvido” siendo la retención de los pares de sílabas función del numero de repeticiones

3 Mueller y Pilzecker (1900) CONSOLIDACION De estos trabajos con aprendizajes verbales y su retención se deduce que la traza de memoria se forma gradualmente en un tiempo post- adquisición: CONSOLIDACION Ribot (1882) Ribot (1882) “la loi de regression”: a medida que las memorias son mas viejas son mas resistentes a los traumas que inducen amnesia. Evidence for perseveration. Subjects were tested for retention of paired syllables at various intervals after learning by cueing them with the first syllable of each pair.

4 Duncan (1945,1948,1949) Relación inversa entre la velocidad de aprendizaje y el intervalo entre TR-Tratamiento TR: LaberintoTS t Hebb (1949) Formaliza la idea de que la propagación de los impulsos nerviosos en un patrón espacio-temporal específico, subyacen a la formación inicial de la memoria Años ’60 Tratamiento amnésico, administración de antibióticos pre- o post- adquisición interfieren con la consolidación

5 La teoría de la consolidación: la formación de la memoria implica el pasaje irreversible de un estado lábil a uno estable insensible a tratamientos amnésicos. A nivel celular, A nivel celular, este proceso está mediado por la síntesis de novo de RNA y proteínas que transforma cambios sinápticos temporarios en modificaciones permanentes. Las memorias son consolidadas con el paso del tiempo. Luego de la consolidación las memorias son estables La adquisición de una nueva memoria y su consolidación forman un evento único que ocurre una única vez.

6 Cue - dependent amnesia: Cue - dependent amnesia: Lewis & Mahler (1965); Misanin (1968); Lewis (1969); Mactutus (1979); Judge & Quatermain (1982) Existen ventanas temporales transcientes en las cuales el trazo mnésicos está activo o es reactivado. Esta reactivación puede ser espontánea o gatillada por eventos internos o externos (recordatorio). TR: tarea de evitación pasiva 24-48 hs recordatorio TS: Efecto amnésico 24-48 hs Memoria espacial nuevamente sensible a MK-801 (antagonista receptor NMDA) luego de la reactivación

7 Inhibición de la síntesis de proteínas en el circuito neuronal implicado en la formación inicial de la memoria luego de su reactivación. Auditive fear conditioning TR TR Tono ( CS 30seg-5KHz-75 dB)- Choque ( US 1seg-2mA ) 24 hs TS1 : CS TS 2: 3 CS ANI bilateral en (BLA) 24 hs

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10 La hipótesis de la reconsolidación postula que memorias consolidadas pueden nuevamente ser dañadas o facilitadas dentro de un período de tiempo contingente con la presentación del recordatorio : Su existencia se revela por su ausencia (sensible a tratamientos amnésicos) Proceso casi universal demostrado en una variedad de especies y paradigmas (aversivos, apetitivos, neutros, etc.) desde nematodes a humanos

11 ¿Cada vez que una memoria es evocada la memoria es reactivada? I)”edad de la memoria” N días48 hs TR: Rata en lado Ic-10 seg- abre puerta-pasa Dc oscuro 1seg cierre puerta – US 2seg-0.6mA TS1= reactivacion: latencia a pasar Dc / Cut off: 540 seg TS2 = TS1 ANI sistémica

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13 II) ”memorias mas fuertes…..” TR: 148 seg en ctx – shock 2seg 0.75 mA N dias CS: n min 24 hs TS: 5 min en ctx ANI sistémica

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15 CT= Tr-ctx+1US TR=Tr-ctx+ 1-US VDS (US) Container (CS) CT= Tr-ctx TR=Tr-ctx+ 15-US Sesión de evaluaciónSesión de entrenamiento

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17 ….”duración del recordatorio” Extinción Reconsolidación CS x n PRESENTACIONES CS x n PRESENTACIONES (Pavlov 1927) CS CS (Nader et al 2000)

18 ” Recordatorio reforzado (CS-US)…..” La labialización- reconsolidación es gatillada cuando el recordatorio incluye una incongruencia entre lo que se espera y lo que ocurre (mismatch).

19 La reconsolidación no es obligatoria luego de cada evocación sino que funcionaría como un mecanismo de reparación o actualización de la memoria ……. (Pedreira et al. 2004) En otros trabajos está incluido el refuerzo (Eisenberg & Dudai, 2004; Duvarci & Nader, 2004) o en memorias de reconocimiento de objetos está el objeto (Kelly et al 2003; Akirav & Maroun 2006). La reconsolidación se gatilla cuando se da la violación de la expectativa según lo aprendido……. cualitativo (lo esperado nunca ocurre) cuantitativo (ocurre con menor intensidad/tiempo/ cantidad)

20 Extinción…….. presentación repetida o prolongada del CS sin el refuerzo luego del condicionamiento. La caída en la amplitud de CR como función de la presentación no reforzada del CS se encuentra en diversidad de paradigmas (apetitivos o aversivos) y especies ( de C elegans a humanos) La extinción no sería el olvido del condicionamiento original (CS-US). Sería un aprendizaje activo que tiene su protocolo de entrenamiento (A). Protocolos de reversión

21 Extinción es el borrado de la memoria original por violación de la contingencia (Rescorla & Wagner 1972). Extinción es un nuevo aprendizaje que se opone a la expresiòn de la CR (Teorías inhibitorias, Bouton 1993, Konorski 1948). Desde la psicología experimental: McSweeny & Swindell (2002)Rescorla & Wagner (1972) Myers & Davis (2007)Maren &Quirk (2004) (Reinstatement Learning and State Classification) Redish et. al (2007)

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23 Extinción Reconsolidación CS x n PRESENTACIONES CS x n PRESENTACIONES (Pavlov 1927) CS CS (Nader et al 2000) Usan protocolos de reversión para distinguir reconsolidación de extinción

24 ….”¿procesos excluyentes? ….¿pueden ocurrir en paralelo?” Extinción Reconsolidación v

25 Habituation Conditioning Reactivation Extinction Testing Usan entrenamiento de extinción en la ventana de reconsolidación …”atenúan memorias de miedo”

26 ¿La reconsolidación recapitula los pasos de la consolidación?

27 Lesión en el área tratada Efectos inespecíficos del tratamiento Déficit en la evocación Extinción facilitada Nuevo aprendizaje Interpretaciones alternativas…… Señalización a nivel de receptores NMDA, canabinoides CB1 y canales de calcio voltaje dependiente LGVCCs (Suzuki et al 2008; Mamou et al 2006). Degradación de proteínas sinápticas (Lee et al 2008 ) ¿Mecanismos asociados a la desestabilización de la memoria original (labialización)? 1)La desestabilización de la memoria consolidada luego del recordatorio permite la integración de nueva información en la memoria original. 2) El proceso de labilización -reconsolidación fortalece le memoria original. ¿Cual es el rol biológico /funcionalidad del proceso? ¿Cual es el rol biológico /funcionalidad del proceso?

28 1)

29 TR: 6 dias- 4Ensayos (2min c/u) E1reforzado React: E1 no reforzado Infusion-Intrahippocampal Expt 1 Expt 2Expt 3

30 La posición de la plataforma varia entre las sesiones Sub-set de aCSF Expt 4 Expt 5

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32 Neuroscience 129 (2004) 267–272 RAPID REPORT DISRUPTION OF RECONSOLIDATION BUT NOT CONSOLIDATION OF AUDITORY FEAR CONDITIONING BY NORADRENERGIC BLOCKADE IN THE AMYGDALA J. DE˛ BIEC* AND J. E. LEDOUX Our findings in rats indicate that systemic administration of propranolol in the context of memory reactivation blocks reconsolidation of aversive memory by specifically targeting amygdala. Propranolol may therefore be effective in the treatment of PTSD, which appears to involve the amygdala (Rauch et al., 1996; Shin et al., 2004), even after symptoms have developed. NATURE NEUROSCIENCE ADVANCE ONLINE PUBLICATION Beyond extinction: erasing human fear responses and preventing the return of fear Merel Kindt, Marieke Soeter & Bram Vervliet If emotional memory could be weakened or even erased, then we might be able to eliminate the root of many psychiatric disorders, such as post- traumatic stress disorder. Recently, it was rediscovered that fear memory in animals is not necessarily permanent but can change when retrieved. Neuron, Vol. 36, 527–538, October 24, 2002, Copyright  2002 by Cell Press Cellular and Systems Reconsolidation in the Hippocampus Jacek Debiec, 1,2 Joseph E. LeDoux, 2 and Karim Nader 3,4 Reconsolidation has been proposed as a mechanism by which false memories occur (Loftus and Yuille, 1984). Specifically, reactivation of the trace turns it to a labile state, where its contents can be changed through suggestion or other means (Loftus and Yuille, 1984). ”Planteo recurrente…..” …..Human reconsolidation research shares the same dynamics albeit in drastically smaller numbers. While research with non-human animals has produced over 300 papers just in the last 10 years, human research provided about 13. ……. ….based upon preclinical work using aversive conditioning procedures in rodents (Nader et al., 2000; Debiec &LeDoux, 2004). We (Lee et al., 2005, 2006a; Milton et al., 2008a,b) and others (Miller & Marshall, 2005; Bernardi et al., 2006; Valjent et al., 2006) have hypothesised that, as for psychiatric disorders based upon maladaptive aversive memories, the mechanisms underlying memory reconsolidation could be exploited to provide a proabstinence, anti-relapse treatment for disorders based upon maladaptive appetitive memories, such as in drug addiction.