1 Encefalopatía por metotrexatoEmilio Pariente, Stefanie Pini, Giusi Sgaramella, María Lara, Valentina Acosta, Andrea García, Ana García-Garrido, María Andrés, Ana Aguilera Ref: 160/801 Encefalopatía por metotrexato en dosis bajas EAP Camargo-Interior y Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.
2 Paciente varón de 67 años. Alérgico a las sulfamidas. Viudo, vive soloPaciente varón de 67 años. Alérgico a las sulfamidas. Viudo, vive solo. Vida independiente y activa. ANTECEDENTES PERSONALES - Psoriasis con artropatía. En tratamiento IM desde hacía 9 años con metotrexato (MTX) [Metoject® 15mg] semanal y adalimumab (ADA) [Humira® 40mg] en semanas alternas. - HTA de 12 años, sin evidencia de LOD (valsartán 160mg) - SAHOS, con un trastorno del sueño REM. CPAP nasal nocturna. - HBP (silodosina 4mg) - Consumidor de 210 gr/sem de alcohol.
3 ENFERMEDAD ACTUAL En un breve período de tiempo comienza a presentar despistes importantes, dificultad para concentrarse, y un llamativo deterioro de la memoria reciente. Los síntomas se agravan a lo largo de 3 semanas, con comportamientos extraños. Es llevado a Urgencias con un cuadro agudo de confusión, alteración en el lenguaje, agitación y fiebre. No hay evidencia de convulsiones. Ingresa para estudio.
4 PRUEBAS COMPLEMENTARIAS EXPLORACIÓN Temp: 38ºC. ACP normal. Consciente, desorientado, se intoxicaba con órdenes complejas, sin objetivar otra focalidad NRL [Flapping (-). Signos meníngeos (-). No alteración de vías largas. No rigidez, hipomimia ni temblor] PRUEBAS COMPLEMENTARIAS VCM=98, plaquetas=138000, GOT=76, GPT=66, GGT=247. TP y VIH, negativos. Estudio LCR negativo*. Rx tórax normal. Microbiología (frotis nasal): PCR virus influenza (+) para serotipo B. * Criptococo, mycobacterias, poliomavirus JC
5 PRUEBAS DE NEUROIMAGENTAC: No se evidencian signos de isquemia ni hemorragia aguda. Areas hipodensas parcheadas en sustancia blanca periventricular, en relación con leucoaraiosis. RM: - Focos hiperintensos en secuencias FLAIR y T2, de distribución difusa periventricular, en corona radial y centros semiovales, en relación con isquemia crónica de pequeño vaso. Pequeño foco de similares características en el hemisferio cerebeloso derecho, también de aspecto isquémico crónico. - Discreta atrofia cortico-subcortical panencefálica.
6 ECO-DOPPLER DE TSA Discreta ateromatosis en ambas bifurcaciones carotídeas ANGIO-TAC Arterias intracraneales, sin evidencia de oclusiones, estenosis ni malformaciones reconocibles E.E.G. Actividad de fondo enlentecida, compatible con encefalopatía difusa leve
7 EVOLUCIÓN - En Urgencias se había iniciado tratamiento empírico con aciclovir+tamiflu+amoxicilina/clavulánico, por PCR influenza B (+) - A las 48h del ingreso, desaparecen la fiebre y el cuadro confusional - Se inicia antiagregación con AAS, debido a los resultados sugerentes de carga lesional vascular.
8 DIAGNÓSTICOS PRINCIPALES AL ALTAInfección por el virus influenza-B, posiblemente favorecida por el adalimumab, con clínica de encefalopatía aguda autolimitada. Deterioro cognitivo de base, vascular (paciente hipertenso, imágenes compatibles con isquemia cerebral crónica microangiopática) con afectación predominante de la memoria y de la función ejecutiva.
9 RECOMENDACIONES AL ALTASuspender el adalimumab Continuar con su medicación previa (valsartán, silodosina, MTX) Añadir AAS 100 mg, 0-1-0
10 VALORACION EN LA CONSULTA DE AP, 3 SEMANAS DESPUÉS DEL ALTAEl paciente continuaba con el mismo cuadro que tenía previo al ingreso: lentificación, despistes importantes y deterioro de la memoria reciente Participación de los Residentes de MFyC Ampliación de las opciones diagnósticas Reconsideración del caso
11 DIAGNÓSTICO DIFERENCIALEncefalopatía subcortical de Binswanger (isquemia crónica de pequeño vaso) Deterioro cognitivo mixto (vascular + degenerativa por cuerpos de Lewy) Encefalopatía por metotrexato
12 1. ENFERMEDAD DE BINSWANGEREnfermedad de curso crónico y progresivo, motivada por una atrofia de la sustancia blanca subcortical de origen arteriosclerótico (leucoaraiosis), y caracterizada por un deterioro cognitivo y una evidencia de enfermedad cerebrovascular. Se observan: bradipsiquia, alteración de la memoria y apatía. Con la progresión de la enfermedad, hay una dependencia creciente para las AVD. Puede haber elementos del sd parkinsoniano (marcha, incontinencia) Imágenes: En TC, Lesiones hipodensas parcheadas en sustancia blanca a nivel de coronas radiadas y centro semioval. En RM, hiperintensidad de la señal en dichas zonas en T2 y FLAIR.
13 Criterios de Bennet Bennet DA et al. Clinical diagnosis of Binswanger´s disease. J Neurol Neurosurg Psych 1990;53:961-5
14 IMÁGENES DE LEUCOARAIOSISValencia-Calderón CJ. Análisis comparativo de la leucoaraiosis en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Binswanger y los infartos lacunares. Estudio por RM convencional y espectroscópica (Tesis Doctoral) UAB, 2002.
15 2. DEMENCIA POR CUERPOS DE LEWY* Inclusiones intraneuronales anormales, que tienen como componente principal la α-sinucleína y ocasionan muerte neuronal. * Se afectan la neurotransmisión de la DA (síntomas motores) y de la ACh (síntomas perceptivos, cognitivos y conductuales). Síntomas cardinales: - Fluctuación del nivel de conciencia (posibilidad de cursar con un síndrome confusional agudo) - Parkinsonismo - Alucinaciones visuales Síntoma sugerente: - Alteración del sueño REM (puede preceder en años a la enfermedad)
16 3. ENCEFALOPATÍA POR METOTREXATO EN DOSIS BAJAS
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18 Matsuda M et al. Leukoencephalopathy induced by low-dose methotrexate in a patient with rheumatoid arthritis. Intern Med. 2011;50:
19 Koppen H et al. Reversible Leukoencephalopathy After Oral MethotrexateKoppen H et al. Reversible Leukoencephalopathy After Oral Methotrexate. J Rheumatol 2012;39:1906-7
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21 Martínez-Raposo MC et alMartínez-Raposo MC et al. Encefalopatía secundaria a la toma de metotrexato. Med Clin (Barc). 2010;134:662-3.
22 Metotrexato: ENCEFALOPATÍA AGUDA Y SUBAGUDA La administración semanal o bisemanal de altas dosis de MTX, un tratamiento oral prolongado con dosis bajas o la administración EV, pueden ocasionar un cuadro agudo/subagudo caracterizado por un déficit neurológico focal transitorio, confusión y ocasionalmente convulsiones. Los síntomas se desarrollan en 2-14 días tras la administración del fármaco, duran entre 15 minutos y 72 horas, y se resuelven espontáneamente sin secuelas. Los estudios de neuroimagen habitualmente son normales, aunque se han descrito cambios en la RM que incluyen zonas de restricción en la difusión y lesiones de alta intensidad en T2 en la sustancia blanca. El estudio de LCR suele ser normal, pero el EEG puede mostrar un enlentecimiento difuso. Metotrexate. In: Overview of neurologic complications of non-platinum cancer chemotherapy: UptoDate (last updated Mar 19, 2015)
23 Metotrexato: LEUCOENCEFALOPATÍA La manifestación clínica característica de la leucoencefalopatía es un empeoramiento progresivo de la función cognitiva, meses o años después de seguir un tratamiento con MTX. Los síntomas pueden abarcar desde una ligera dificultad para el aprendizaje hasta una demencia grave progresiva acompañada de somnolencia, convulsiones, hemiparesia y ataxia. El diagnóstico se apoya en la TC y RM, que muestran típicamente atrofia cerebral y lesiones difusas en la sustancia blanca. En la TC, son lesiones característicamente hipodensas, mientras que en la RM se observan áreas de alta intensidad en T2. Metotrexate. In: Overview of neurologic complications of non-platinum cancer chemotherapy: UptoDate (last updated Mar 19, 2015)
24 En resumen… El paciente había recibido MTX ininterrumpidamente desde hacía 9 años. El MTX es un agente potencialmente neurotóxico a nivel central. Hay evidencias de leucoencefalopatía asociada a dosis bajas semanales de MTX. En una encefalopatía por MTX, tanto los síntomas como las imágenes TAC/RMN y el patrón EEG concuerdan con lo recogido en nuestro paciente. Aunque están descritas la fiebre y el cuadro confusional agudo asociados al MTX, es posible que estuviera implicada la inmunosupresión por la asociación MTX-ADA y un cuadro infeccioso asociado.
25 Se solicitó un nuevo EEGSe suspendió el MTX intramuscular semanal y se aumentó la dosis de ácido fólico a 5 mg/24h*. Se informó a sus especialistas habituales. En las revisiones bisemanales se constató una mejoría progresiva de los síntomas neuropsiquiátricos (memoria inmediata, concentración, contar hacia atrás…) y finalmente, la desaparición completa de los síntomas a las 6 semanas de la suspensión. Se solicitó un nuevo EEG * Koppen H et al. Reversible Leukoencephalopathy After Oral Methotrexate. J Rheumatol 2012;39:1906-7
26 (28/01/2015) (19/06/2015)
27 Seguimiento del paciente- Gammagrafía con DaTSCAN®, para explorar la actividad dopaminérgica en el putamen - Nueva RM en 8 meses (tiempo descrito* para observar cambios significativos tras la suspensión del fármaco en una leucoencefalopatía por MTX) * Koppen H et al. Reversible Leukoencephalopathy After Oral Methotrexate. J Rheumatol 2012;39:1906-7
28 CONCLUSIONES En un tratamiento prolongado con MTX, dada la posible neurotoxicidad central, además de la función hepática, renal y el hemograma, es conveniente valorar asimismo la función cognitiva. El caso ilustra la importancia de considerar, ante un cuadro atípico, la toxicidad farmacológica como posible factor concurrente o desencadenante.
29 Muchas gracias