1 Enfermedad de Parkinson Dra. M. Consuelo Burgos A. Neuróloga Hospital Regional Rancagua julio 2016

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4 Enfermedad de Parkinson James Parkinson, describe (1817) este cuadro como “shaking palsy” o parálisis agitante, para describir la coexistencia de manifestaciones hipercinéticas (temblor) con otras hipocinéticas (bradicinesia) Enfermedad o sindrome?? Clinical, pathological and genetic Heterogeneity. Disease’ is an abstract concept encompassing the underlying process, with a common etiology, pathogenesis, evolution and Pathology. Professor Amos D Korczyn Sackler Faculty of Medicine Tel Aviv University Por algún tiempo considerada cuadro funcional, ya que el temblor cede temporalmente al realizar un acto voluntario con la extremidad comprometida

5 Enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson es una patología neurodegenerativa de inicio lento, de reducción progresiva en la velocidad y amplitud de los movimientos, con rigidez muscular y un temblor lento de cuenta monedas ¿Enfermedad o sindrome? (Profesor Amos D Korczyn) Teoría de enfermedad priónica (Olanow 2013) Neurology in practice.THE BARE ESSENTIALS Parkinson’s disease Andrew Lees 2010 Disease’ is an abstract concept encompassing the underlying process, with a common etiology, pathogenesis, evolution and Pathology. Clinical, pathological and genetic Heterogeneity.

6 Epidemiología Prevalencia: 2/1000 en Chile  estimación: 34.000 pacientes 1% de la población > 65 á Edad media de inicio de los síntomas: 59 á Ligero predominio del sexo masculino Promedio de sobrevida: 15 a 20 años

7 Genética + Factores ambientales Factores de Riesgo Sin diferencias por raza Mayor edad: principal F de R Ruralidad, obesidad, trauma, sedentarismo, falta de ejercicio físico, ingesta de agua de pozo y exposición a pesticidas Cuadro clínico similar por toxinas ambientales:1-metil-4 fenil1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP), manganeso, cianida y tolueno Factores Protectores: Tabaco Café Ácido úrico AINEs Uric acid — Uric acid (urate) has antioxidant properties, suggesting that it may prevent oxidative damage and cell death in PD. Data supporting this hypothesis are as follows: ●Several observational studies have shown that a high plasma uric acid concentration is associated with a reduced risk of developing PD [30-32]30-32 ●One report of patients with early PD found that high plasma and cerebrospinal fluid uric acid levels at baseline were associated with a slower rate of clinical progression [33]33 ●A large population-based study with a 14-year follow-up reported that dietary intake expected to increase plasma uric acid level is associated with a lower risk of PD [34]34 ●Patients with a history of gout appear to have a lower risk of PD than those without gout [35]35 Nonetheless, the finding of an association between uric acid concentration and the risk of PD does not prove that urate is neuroprotective. Furthermore, the therapeutic utility of urate (and diets designed to increase plasma uric acid) is likely to be limited by adverse effects with regard to the risk of developing gout and renal disease [34]. A preliminary trial of the urate precursor inosine demonstrated safety in patients with PD [36], supporting further trials to study its possible neuroprotective effect in PD [36,37].343636,37 No es una enfermeda d industrial

8 Neuropatología Severa pérdida de neuronas pigmentadas en la porción ventrolateral de la pars compacta de la sustancia nigra con presencia de inclusiones alfa sinucleínas en las neuronas nigrales sobrevivientes  Cuerpos de Lewy

9 9 Neurodegeneración multicéntrica Lang AE, Obeso JA. Lancet Neurol 2004;3:309-16. © 2004, with permission from Elsevier. STN subthalamic nucleus GPi globus pallidus interna Gpeglobus pallidus externa SNpcsubstantia nigra pars compacta VTAventral tegmental area Dopamina Enfermedad de Parkinson Serotonina Noradrenalina GPi GPe Putamen Núcleo Subtalámico Amígdala Tálamo Substantia innominata Caudado SNpc A. Ventral tegmental Locus coeruleus Núcleo del Rafe Núcleo Pedunculopontino No todos los sintomas se explican x los sistemas dopaminergicos. Esquema de representacion de los cambios neurodegerativos en SNC en EPI. Falta la via de la acetil colina que tb esta afectada. Otros sintomas trast de la marcha, desequilibrio, disfagia, disartria, alter urinaria, constipacion, alter sueño, depresión demencia, somnolencia. Falta de neuronas no dopa en tronco, corteza, subcorteza y otros sitios autonomicos perifericos tb estan afectados igual que el sistema nigroestriatal

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11 Diagnóstico clínico basado en síntomas motores

12 Diagnóstico de EP es clínico

13 Imágenes en EP TAC y RNM Cerebral Se utilizan para descartar causas locales (vasculares, tumorales, etc.) PET y SPECT Cerebral Permite evaluar el transportador de dopamina, estudia la vía presináptica. Es de gran ayuda para diferenciar los parkinsonismos del temblor esencial No permite diferenciar las diversas formas de parkinsonismos degenerativos, ya que en todos se altera la vía presináptica.

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15 Tratamiento Farmacológico ---- tto sintomático ---- ¿tto neuroprotector? No farmacológico Quirúrgico/estimulador cerebral dopaminérgico Neuroprotective therapy of PD is still theoretical, but it is based on the concept that the three to four hundred thousand at-risk dopaminergic neurons in the human substantia nigra can somehow be protected from the complex degenerative process that causes premature cell death and depletion of dopamine médico No farmacológico conductual Kinésico

16 Tratamiento de Síntomas… MotoresCognitivosDisautonómicos Trastornos del sueño Sensoriales

17 ¿De qué factores depende el tratamiento sintomático? Edad Severidad de los síntomas y grado de discapacidad Síntomas siquiátricos y /o cognitivos Comorbilidad Uso de otros fármacos, efectos adversos Factor socioeconómico

18 Tratamiento Síntomas Motores Levodopa Agonistas Dopaminérgicos Inhibidores de la Monoamino oxidasa (IMAO) Anticolinérgicos Amantadina Inhibidores de la Catecol-O-metil transferasa (ICOMT) Menor dosis efectiva Fenilalanina hidroxidasa Fenilalanina  HidroxilasaDihidroxifenil alanina Higado, riñones y sangre

19 Levodopa El fármaco más efectivo en los síntomas Mayor efecto en la bradikinesia, menos para el temblor y rigidez, sin efecto en la inestabilidad postural Presentaciones: Combinado con un inhibidor de la descarboxilasa periférica para bloquear su conversión a dopamina en la circulación sistémica y hepática para prevenir las náuseas, vómitos e hipotensión ortostática LEVODOPA 200 mg: + CARBIDOPA (50 mg) (grifoparkin, saniter, sinemet, levofamil) + BENSERAZIDA (50 mg) (prolopa, melitase, madozide) carbidopa- levodopa (Parcopa): se disuelve en la lengua (no necesita agua), mismo tiempo en hacer efecto

20 Agonistas dopaminérgicos Estimulan directamente los receptores dopaminérgicos sin necesidad de conversión No compiten con los áa en su absorción o al atravesar la BHE No dependen del rescate y liberación neuronal Mayor duración del efecto Se asocian a menos fluctuaciones motoras que L-dopa Pramipexol Bromocriptina Rotigotina Ropirinol Apomorfina Lisuride Dopamine agonists (DAs) were initially introduced as adjunctive treatment for advanced PD complicated by reduced levodopa response, motor fluctuations, dyskinesia, and other adverse effects of levodopa. However, the hypothetical concern that free radicals generated by the oxidative metabolism of dopamine contribute further to the degeneration of dopaminergic neurons has prompted some investigators, despite lack of conclusive evidence, to advocate the early use of DAs as an levodopa-sparing strategy however, whether reduced responsiven ess to levodopa over time is due to a decline in drug response or progression of underlying PD is currently uncertain.

21 Agonistas dopaminérgicos: Efectos adversos Similares a L-dopa: náuseas, vómitos, somnolencia, hipotensión ortostática, confusión y alucinaciones Edema periférico Ludopatía, descontrol de impulsos(>15%) Parches de rotigotina: reacciones dérmicas Pergolide o cabergolina: enf. valvular cardíaca Apomorfina: recciones cutáneas, precordalgia, angina, hipotensión ortostática Disminuye la concentración de prolactina Ataques de sueño con pramipexol Mayor descontinuación del tto por RAMs Si no se tolera un AD, se puede tolerar otro AD Sd de desregulación dopaminérgica: uso compulsivo de fármacos dopaminérgicos As with all of the antiparkinsoni an drugs, older adult and demented patients are much more susceptible to psychiatric side effects.. The mechanism is probably related to pergolide and cabergoline activation of serotonin (5-HT 2B type) receptors expressed on heart valves, which in turn leads to valvular overgrowth [73].73

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23 Tratamiento Manejo quirúrgico ¿En quiénes? – EPI que inicialmente ha presentado buena respuesta al tratamiento, pero luego presenta fluctuaciones motoras o diskinesias que no responden al tratamiento con medicamentos – Paciente con temblor severo refractario a tratamiento farmacológico No se recomienda en – Pacientes con enfermedades médicas que ↑ el riesgo de desarrollar complicaciones durante la Qx o post-Qx – Parkinsonismo plus – EPI con deterioro cognitivo o cuadro psiquiátrico significativos

24 Tratamiento Manejo quirúrgico Técnicas quirúrgicas – Procedimientos ablativos: menor costo, irreversibles – Estimulación cerebral profunda: mayor control sintomático y ajustables Diana quirúrgica – Núcleo subtalámico – Glóbo pálido interno – Núcleo ventro intermedio del tálamo

25 Tratamiento de Síntomas no Motores Síntomas siquiátricos: Primera línea: Quetiapina – Dosis inicial 25mg  rango terapéutico 50-150mg/día – En alteraciones leves – Preventivo de evolución a estados graves Segunda línea: Clozapina – Dosis inicial 6.75  rango 12.5- 100mg/día en monodosis en la noche – Agranulocitosis  hgma semanal por 18 sem y luego mensual – Se reserva para alteraciones psiquiátricas graves Antidepresivos: -- Citalopram -- Escitalopram -- Sertralina -- Mirtazapina -- Venlafaxina -- Paroxetina

26 Tratamiento Síntomas no Motores Deterioro cognitivo  Manejo: inhibidores reversibles de colinesterasa – Rivastigmina: inicio 1.5mg  rango 6 – 12 mg – Donepecilo: inicio 5mg  dosis terapéutica 10mg – Galantamina: inicio 4mg/12hrs  dosis terapéutica 8mg/12hrs Trastornos del sueño: -- Higiene del sueño -- Modafinilo -- Metilfenidato -- Café Disautonomía -Gutron -Oxibutinina -Toxina botulínica NO OLVIDAR MANEJO DEL DOLOR

27 Tratamiento no Farmacológico EducaciónEjercicio/KNTNutrición Apoyo familiarFonoaudiólogoPsicoterapia

28 Conclusiones Enfermedad de Parkinson ≠ Parkinsonismo La enfermedad de Parkinson no es exclusiva del adulto mayor ¿Todo temblor es Parkinson? Diagnóstico realizado por especialista Tratamiento farmacológico complejo Objetivos: prevención y detección precoz Desafío: equipo multidisciplinario

29 Enfermedad de Parkinson Dra. M. Consuelo Burgos A. Neuróloga Hospital Regional Rancagua julio 2016

30 Unidad de Neurología HRR Mayo 2015: se inicia policlínico de Trastornos del Movimiento  todos los casos de sospecha de E. de Parkinson En Mayo 2015, se inicia policlínico de distonías junto al Dr. Sergio Sanhueza (fisiatra)  tratamiento con Toxina Botulínica (BOTOX) para blefaroespasmo, espasmo hemifacial, distonías cervicales. -- junio 2016: Plan ministerial, DYSPORT Octubre 2016: test de olfato + ecotomografía transcraneal mesencéfalo

31 Unidad de Neurología HRR Desafíos: -Equipo multidisciplinario especializado en EP -Incorporar otros fármacos a la canasta GES -Tratamiento Qx/DBS en GES? -Capacitación de Neurocirujanos

32 MEJOREMOS LA COMUNICACIÓN DE LA RED Dra. M. Consuelo Burgos A. Neuróloga – Trastornos del Movimiento Hospital Regional Rancagua [email protected]