1 Enfermedad De ParkinsonPONENTE: DANIEL MAGOS RODRÍGUEZ RESIDENTE DE MEDICINA INTERNA

2 INTRODUCCIÓN “ Mucho antes de que la rigidez se desarrolle, los pacientes tienen una marcada dificultad para realizar sus actividades cotidianas: éste problema se relaciona a otra causa. En algunos de los diversos pacientes que te muestro, tú puedes reconocer fácilmente cuán difícil es para ellos realizar cosas aún cuando la rigidez o el temblor no son las características limitantes. Pawha R, Lyons K. Handbook of Parkinson’s Disease. 4th Edition 2007

3 INTRODUCCIÓN En vez de eso, incluso un examen superficial demuestra que su problema se relaciona más a la lentitud en la ejecución del movimiento que a una real debilidad. A pesar del temblor, un paciente es capaz de realizar muchas cosas, pero las ejecuta con una marcada lentitud. Entre el pensamiento y la acción existe una marcado lapso de tiempo.” Pawha R, Lyons K. Handbook of Parkinson’s Disease. 4th Edition 2007

4 1817 Año en que es descrita por primera vez por James ParkinsonINTRODUCCIÓN 1817 Año en que es descrita por primera vez por James Parkinson 2a Enfermedad Neurodegenerativa más común De Lau LM, Breteler MM Epidemiology of Parkinson’s disease. Lancet Neurol. Jun;5(6):

5 I. INTRODUCCIÓN Eduard Brissaud Sustancia nigra Pawha R, Lyons K.Handbook of Parkinson’s Disease. 4th Edition 2007

6 0.3% 1% 4% PREVALENCIA EPIDEMIOLOGÍA Población general Mayores de60 años 4% 80 años La EP podría ser menos común en la raza negra y en asiáticos…. Las variaciones culturales son de potencial interés desde un punto de vista etiológico, ya que podrían resultar de diferencia en la exposición ambiental o en la distribución de los genes de susceptibilidad………. Efectos neuroprotectivos de los estrógenos se han sugerido como posible explicación para el mayor riesgo de EP en hombres q en mujeres L de Lau M, et al. Epidemiology of Parkinson´s Disease. Lancet Neurol 2006; 5: 525–35

7 8 – 18 H : M 1 hasta 2.6 INCIDENCIA EPIDEMIOLOGÍA Población generalLa disminución en la incidencia en algunos estudios en los grupos de mayor edad se podría deber a falta de seguimiento, pérdida del paciente, falta de certeza del diagnóstico por comorbilidades L de Lau M, et al. Epidemiology of Parkinson´s Disease. Lancet Neurol 2006; 5: 525–35

8 FACTORES DE RIESGO NO GENÉTICOS EPIDEMIOLOGÍA Exposición ocupacionalPesticidas y herbicidas: MPTP, paraquat Metales pesados: manganeso, cobre, plomo MPTP is a protoxin, being converted to MPP+ by the action of the enzyme monoamine oxidase type B. MPP+ is taken up selectively by dopamine neurons and terminals via the dopamine transporter system. MPP+ inhibits complex I in the mitochondria, depletes ATP, and increases the content of superoxide ion radicals. Superoxide in turn can react with nitric oxide to form the oxyradical peroxynitrite. MPTP-induced parkinsonism has occurred in drug abusers who used it intravenously and possibly also in some laboratory workers exposed to the toxin. The clinical syndrome is indistinguishable from PD and responds to levodopa. PET indicates that a subclinical exposure to MPTP results in a reduction of fluorodopa uptake in the striatum, thereby making the person liable to future development of parkinsonism. L de Lau M, et al. Epidemiology of Parkinson´s Disease. Lancet Neurol 2006; 5: 525–35

9 FACTORES DE RIESGO NO GENÉTICOS EPIDEMIOLOGÍA Tabaco Café AlcoholAntioxidantes, ácidos grasos Estrógenos EP y cáncer Tabaco Café Alcohol La nicotina podría estimular la liberación de dopamina, actuar como antioxidante o alterar la actividad de la MAO-B o podría ser que la deficiencia de dopamina, la cual controla comportamietnos adictivos lleve a una menor prevalencia de tabaquismo en los sujetos con PD. La cafeina es un inhibidor del receptor de adenosina A2 y ha mostrado mejorar el déficit motor en modelos animales de EP. Los estrógenos son inhibidores competitivos del metabolismo de la cafeína , las interacciones entre los dos pueden explicar porque el efecto del consumo de cafeina en el riesgo de EP en la mujeres depende del uso de estrógenos L de Lau M, et al. Epidemiology of Parkinson´s Disease. Lancet Neurol 2006; 5: 525–35

10 10% FACTORES DE RIESGO Monogénicas GENÉTICOS Susceptibilidad ?EPIDEMIOLOGÍA FACTORES DE RIESGO GENÉTICOS Monogénicas 10% Estas formas monogénicas conforman una categoría distinta de síndromes parkinsonianos. Muchas de las formas familiares muestran características clínicas q son consideredas atípicas para la EP, tales como la edad de inicio más temprana, distonia y la ocurrencia temprana de demencia. Sin embargo, algunas son indistinguibles clínicamente de la forma idiopática, faltando únicamente la evidencia histológica. GENES DE SUSCEPTIBILIDAD: Causas esporádicas de EP= GENES + MEDIO AMBIENTE . Metabolismo de dopamina, metabolismo mitocondrial, detoxificación, otras enfermedades neurodegenerativas. Susceptibilidad ? Farrer MJ. Genetics of Parkinson disease: paradigm shifts and future prospects. Nat Rev Genet Apr;7(4):306-18

11 FISIOPATOLOGIA

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13 FISIOPATOLOGÍA NEOESTRIADO: PALEOESTRIADO: N. Lenticular:N. Caudado Putamen PALEOESTRIADO: Globo pálido N. Lenticular: Putamen Globo pálido Circuito extrapiramidal: Estriado, pálido, tálamo, corteza premotora y motora suplementaria

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16 Hendelman W. Atlas of Functional Neuroanatomy. 2nd Edition 2005

17 La corteza cerebrala través de los ganglios de la base ejerce un control dual en la ejecucion de los programas motores LA VIA DIRECTA facilita la realizacion de los programas motores LA VIA INDIRECTA inhibe la realizacion de otros programas motores

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20 Jankonvic J, et al. , The role of Nurr1 in the development of dopaminergic neurons and Parkinson’s disease. Progress in Neurobiology 77, 128–138

21 FISIOPATOLOGIA

22 ESTADIO 1 ESTADIO 2 ESTADIO 3 ESTADIO 4 ESTADIO 5 ESTADIO 6FISIOPATOGENIA ESTADIO 1 Médula oblongada ESTADIO 2 Médula oblongada y tegmento pontino ESTADIO 3 Mesencéfalo ESTADIO 4 Prosencéfalo basal y mesocorteza ESTADIO 5 Neocorteza ESTADIO 6 Braak H, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging Mar-Apr;24(2):

23 DE NEURONAS DOPAMINÉRGICASFISIOPATOGENIA Patogénesis Complejo Mitocondrial I Sistema ubiquitina-proteosoma MUERTE DE NEURONAS DOPAMINÉRGICAS Enfermedad heterogenea: ambiental y genética α - Sinucleína DESARROLLO DE NEURONAS DOPAMINÉRGICAS Dawson TM, Dawson VL Molecular pathways of neurodegeneration in Parkinson's disease. Science. Oct 31;302(5646):819-22

24 FISIOPATOGENIA Ted M Dawson et al. Molecular pathways of degeneration in Parkinson´s Disease. Science 302, 819 (2003)

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26 Enfermedad de ParkinsonMANIFESTACIONES CLÍNICAS Historia natural de la Enfermedad de Parkinson PRE-MOTOR: DAT SPECT, PET con fluorodopa, ultrasonido transcraneal Escreening premotor: test del olfato mas imagen Stephenson R, et al. Premotor Parkinson’s Disease: Clinical Features and Detection Strategies. Mov Disord. 2009;24 Suppl 2:S

27 FLUCTUACIONES MOTORASMANIFESTACIONES CLÍNICAS SÍNTOMAS NO MOTORES SÍNTOMAS MOTORES FLUCTUACIONES MOTORAS BRAAK hapropuesto que la patologia comienza o depósito de los cuerpos de Lewy comienza en el bulbo olfatorio y el nucleo olfatorio anterior Braak H, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging Mar-Apr;24(2):

28 1 2 3 4 5 ESCALA DE HOEHN Y YAHR Con Tx 15 - 40 AÑOS HISTORIA NATURALAsintomático 1 Unilateral 2 Bilateral sin alteración del equilibrio 3 Inestabilidad postural 4 Discapacidad severa, puede caminar 5 En silla de ruedas o en cama Sin Tx 8 – 10 AÑOS Con Tx AÑOS ESTADIO 4: Sintomas severos, puede caminar distancias cortas, marcada rigidez y bradicinesia, no puede vivir solo, menos temblor. ESTADIO 5: Estado caquéctico, invalido totalmente, o se puede incorporar o caminar, requiere asistencia total Poewe W. The natural history of Parkinson´s disease. J Neurol (2006) 253 [Suppl 7]: VII/2–VII/6

29 ESCALA DE HOEHN Y YAHR 1 2 3 4 5 Asintomático UnilateralAsintomático 1 Unilateral 2 Bilateral sin alteración del equilibrio 3 Inestabilidad postural 4 Discapacidad severa, puede caminar 5 En silla de ruedas o en cama En el trabajo de Hoehn y Yahr reportaron q cerca de un tercio de los pacientes de su población permanecieron en estadio 1 y 2hasta por 10 años. Poewe W. The natural history of Parkinson´s disease. J Neurol (2006) 253 [Suppl 7]: VII/2–VII/6

30 Efectos adversos del Tx Fluctuaciones motorasHISTORIA NATURAL Dx. 5 AÑOS 10 AÑOS Efectos adversos del Tx Síntomas no motores Inicio de Tx. Discinesias Deterioro cognitivo Fluctuaciones motoras en un 30 – 50% de los pacientes a los 5 años del inicio del tx SINTOMAS NO MOTORES: A 15 años: 80% con deterioro cognitivo, 50% con demencia, 50% con alucinaciones, 50% con depresión 35-40% afectados por hipotensión ortostática o incontinencia urinaria SINTOMAS NO RELACIONADO A DOPAMINA: Inestabilidad postural, congelamiento de la marcha, disfagia y disatria. DEMENCIA: Mayor discapacidad, colocación en asilos Fluctuaciones motoras Demencia Buena evolución Psicosis Disautonomía Dolor

31 MORTALIDAD Parkinsonismo Disfagia Caídas Deterioro cognitivo DemenciaEdad de inicio Poewe W. The natural history of Parkinson´s disease. J Neurol (2006) 253 [Suppl 7]: VII/2–VII/6

32 DIAGNÓSTICO MANIFESTACIONES CLÍNICASLa rica y variable expresión clinica de la enfermedad de Parkinson a menudo causa confusión para el Dx y retrasos en el tratamiento…. DIAGNÓSTICO

33 DOPAMINA MANIFESTACIONES CLÍNICAS Movimiento ComportamientoAprendizaje Emociones DOPAMINA

34 60 – 70% MANIFESTACIONES CLÍNICASLas manifestaciones motoras comienzan focalmente, típicamente en una extremidad, cuando las concentraciones de DOPAMINA disminuyen por debajo del 70% en el estriado contralateral. 60 – 70% Jankovik J, Tolosa E. Parkinson´s Disease and Movement Disorders. 5th Edition 2007

35 MANIFESTACIONES CLÍNICASEl inicio de las características motoras se correlaciona con la pérdida de dopamina en el PUTAMEN posterior, el cual corresponde a la región motora del ESTRIADO Rodríguez-Oroz M, et al. (2009) Initial Clinical Manifestations of Parkinson’s disease: features and pathophysiological mechanisms. Lancet Neurol 2009; 8: Fischman AJ -  Role of [18F]-dopa-PET imaging in assessing movement disorders. Radiol Clin North Am - 01-JAN-2005; 43(1):

36 MANIFESTACIONES CLINICASHiposmia 2 – 7 años Bulbo olfatorio Depresión 3 – 6 años Locus ceruleus Raphe nuclei Sistema dopaminérgico mesolímbico Alteraciones en el sueño 11 – 12 años Locus subcoeruleus Constipación años Núcleo dorsal del vago Neuronas del plexo entérico Braak H, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging Mar-Apr;24(2):

37 POBREZA DE MOVIMIENTOSMANIFESTACIONES CLÍNICAS HIPOCINESIA POBREZA DE MOVIMIENTOS Parpadeo Hipomimia facial Braceo Conversación Micrografía Marcha parkinsoniana HIPOCINESA: Reducción en la frecuencia y en la amplitud de los movimientos espontáneos… La hipocinesa está probablemente mediada por disrupciones en los generadores de patrones centrales y por mecanismo de manejo de tiempo anormales. El Gpi y la SNr se proyectan y activan varias regiones del tallo cerebral, entre ellos el núcleo pedúnculo pontino y el colículo superior los cuales están funcionalmente alterados en la EP. Las características clínicas de hipocinesia sugieren q la excesiva inhibición de circuitos del tallo cerebral por los ganglios de la base puede tener un rol mayor en la fisiopatología Rodríguez-Oroz M, et al. (2009) Initial Clinical Manifestations of Parkinson’s disease: features and pathophysiological mechanisms. Lancet Neurol 2009; 8:

38 TEMBLOR En reposo En extremidades Distal Cabeza MANIFESTACIONESCLÍNICAS TEMBLOR En reposo En extremidades Distal Cabeza TEMBLOR: Producido por descargas rítmicas y sincrónicas de las neuronas del NST y del Gpi. La cirugia detiene el temblor. Rodríguez-Oroz M, et al. (2009) Initial Clinical Manifestations of Parkinson’s disease: features and pathophysiological mechanisms. Lancet Neurol 2009; 8:

39 BRADICINESIA MANIFESTACIONES CLÍNICAS LENTOOOOOOO….. InicioMantenimiento Diminución de amplitud y velocidad BRADICINESIA: Reducción en la velocidad de iniciación y ejecutamiento de los movimientos, acompañado de sucesiva disminución en la amplitud de los mismos, durante las pruebas de repetición. La bradicinesia puede ser vista como un defecto del circuito motor para inhibir a la neuronas del Gpi para facilitar el reclutamiento de las motoneuronas corticales ajustadas apropiadamente para llevar a cabo el mov deseado. Rodríguez-Oroz M, et al. (2009) Initial Clinical Manifestations of Parkinson’s disease: features and pathophysiological mechanisms. Lancet Neurol 2009; 8:

40 BRADICINESIA MANIFESTACIONES CLÍNICAS LENTOOOOOOO….. InicioMantenimiento Diminución de amplitud y velocidad Rodríguez-Oroz M, et al. (2009) Initial Clinical Manifestations of Parkinson’s disease: features and pathophysiological mechanisms. Lancet Neurol 2009; 8:

41 MANIFESTACIONES CLINICASSÍNTOMAS NO MOTORES

42 Síntomas NeuropsiquiátricosMANIFESTACIONES CLINICAS Síntomas Neuropsiquiátricos Desórdenes del Sueño Síntomas autonómicos Síntomas Gastrointestinales Chaudhuri R, et al. (2009) Non-motor symptoms of Parkinson´s Disease: Pathophysiology and Treatment. Lancet Neurol 2009; 8:

43 MANIFESTACIONES CLINICASSíntomas Sensoriales Otros síntomas Chaudhuri R, et al. (2009) Non-motor symptoms of Parkinson´s Disease: Pathophysiology and Treatment. Lancet Neurol 2009; 8:

44 45% Síntomas Neuropsiquiátricos MANIFESTACIONES CLINICASChaudhuri R, et al. (2009) Non-motor symptoms of Parkinson´s Disease: Pathophysiology and Treatment. Lancet Neurol 2009; 8:

45 Depresión Ansiedad Apatía Demencia AlucinacionesMANIFESTACIONES CLINICAS Síntomas Neuropsiquiátricos Depresión 50 % Ansiedad 40 % Apatía 20 – 70 % Demencia Alucinaciones 30 – 50 % Chaudhuri R, et al. (2009) Non-motor symptoms of Parkinson´s Disease: Pathophysiology and Treatment. Lancet Neurol 2009; 8:

46 MANIFESTACIONES CLINICASDesórdenes del Sueño Insomnio Somnolencia diurna excesiva Sueños vívidos Alteraciones del sueño REM Chaudhuri R, et al. (2009) Non-motor symptoms of Parkinson´s Disease: Pathophysiology and Treatment. Lancet Neurol 2009; 8:

47 2. Criterios de exclusión 3. Criterios positivos prospectivosDIAGNÓSTICO 1. Parkinsonismo 2. Criterios de exclusión 3. Criterios positivos prospectivos Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease. A clinico-pathological study of 100 cases. JNNP 1992;55:

48 Inestabilidad postural1. EXCLUSIÓN Enfermedad vascular Historia de TCE repetido Historia de encefalitis Crisis oculogiras Tx con neurolépticos Más de un familiar afectado Remisión mantenida Unilateral > 3 años Parálisis supranuclear Datos cerebelosos Datos autonómicos Demencia severa Babinski Tumor cerebral e hidrocefalia Sin respuesta a levodopa MPTP INCLUSIÓN Bradicinesia Rigidez Temblor en reposo Inestabilidad postural 2.

49 Tres o más de los siguientes:DIAGNÓSTICO 3. CRITERIOS DE SOPORTE Tres o más de los siguientes: Inicio unilateral Temblor en reposo presente Trastorno progresivo Asimetría persistente Respuesta a la Levodopa Corea severa inducida por levodopa Respuesta a Levodopa > 5 años Curso clínico de 10 años o más

50 Escalas de evaluación Severidad Síntomas Motores Síntomas No Motores

51 IV. ESCALAS UPDRS 1 Aspectos No Motores de las Experiencias de la Vida Diaria 2 Aspectos Motores de las Experiencias de la Vida Diaria 3 Examen motor 4 Complicaciones Motoras

52 IV. ESCALAS

53 IV. ESCALAS

54 IV. ESCALAS

55 Agonistas dopaminérgicos Inhibidores de la COMT TRATAMIENTO Levodopa Agonistas dopaminérgicos Inhibidores de la COMT Inhibidores de la MAO-B Amantadina Anticolinérgicos

56 TRATAMIENTO

57 TRATAMIENTO LeWitt P. Levodopa for the Treatment of Parkinson’s Disease. N Engl J Med 2008;359:

58 DISCINESIAS Goudreau J. Medical Management of Advanced Parkinson’s Disease. Clin Geriatr Med 22 (2006) 753–772

59 NEUROPROTECCIÓN Olanow c, et al. A Double-Blind, Delayed-Start Trial of Rasagiline in Parkinson’s Disease. N Engl J Med 2009;361:

60 Olanow c, et al. A Double-Blind, Delayed-Start Trial of Rasagiline in Parkinson’s Disease.N Engl J Med 2009;361:

61 CIRUGÍA

62 Tratamiento sintomáticoCONCLUSIONES Etiología Pruebas de tamizaje Tratamiento sintomático Neuroprotección