1 Enfermedad hepática por alcoholDRA. JUDITH IZQUIERDO MEDICINA INTERNA

2 Factores predisponentes a enfermedad hepática por consumo de alcoholMalnutrición alteraciones inmunológicas Infección por los virus de las hepatitis B (VHB) y C (VHC) Factores genéticos (genero) y ciertos polimorfismos de genes que codifican las enzimas que intervienen en el metabolismo del alcohol, y de genes que codifican citocinas y otras proteínas que intervienen en la patogenia de la EHA

3 Consumo de riesgo para EHA60 gr hombres 40gr mujeres

4 Metabolismo alcohol Absorción intestinal retardada por alimentosDistribución en la totalidad de agua corporal Eliminación pulmonar , piel, orina 5-10% hepática 90%

5 Metabolismo alcohol Alcohol deshidrogenasa7 kcal/gr OH metabolizado

6 Metabolismo alcohol Xantina oxidasa catalasaruta metabólica consume proteínas, por ello podría explicarse la delgadez o poca masa muscular de las personas que consumen bebidas alcohólicas en exceso.

7 Sistema microsomal enzimático de oxidaciónElevada toxicidad Vía relacionada al desarrollo de dependencia del alcohol Consumo de grandes cantidades de oxígeno

8 Estadios de la enfermedad hepática por alcohol

9 Esteatosis La esteatosis se produce como consecuencia de los cambios en el metabolismo de los lípidos inducido por el alcohol. La lesión elemental se caracteriza por la aparición de vacuolas de grasa de distinto tamaño en el interior del hepatocito que se van uniendo hasta formar una gran vacuola sin membrana que ocupa todo el citoplasma y desplaza el núcleo hasta la periferia de la célula

10 Esteatosis Hepatomegalia dolorosaElevación de GGT Elevación de transaminasas Hígado con aumento en ecogenicidad Esteatosis microvesicular astenia Anorexia pérdida de peso Náuseas vómitos dolor abdominal hepatomegalia Ictericia Aumento de colesterol y triglicéridos en sangre Muchas veces se asocia con hepatitis alcohólica

11 Hepatitis alcohólica Aparece tras un periodo de ingesta de alcohol mayor que la habitual Hepatomegalia dolorosa Malestar general Anorexia Náusea Vómitos Ictericia Fiebre Estigmas de hepatopatía crónica Elevación transaminasas AST/ALT > 2 GGT elevada Hiperbilirrubinemia directa FA elevada Leucocitosis desviación izquierda Trombocitopenia Leve Insuficiencia hepática aguda mortal áreas de necrosis celular, por un infiltrado inflamatorio constituido por PMN de localización preferentemente centrolobulillar.

12 Cirrosis hepática alcohólicaAlteración histológica difusa del hígado caracterizada por la presencia de fibrosis, y la formación de nódulos de regeneración que reemplazan la estructura lobulillar normal hipertrofia parotídea retracción palmar de Dupuytren, polineuropatía o trastornos de la conducta. aumento de transaminasas, con un cociente AST/ALT 2, un aumento de GGT aumento de gammaglobulinas un descenso de la tasa de protrombina trombocitopenia

13 Cuando el estado clínico de un paciente cirrótico estable se deteriora sin una explicación evidente, debe investigarse la existencia de complicaciones, tales como infección, trombosis de la vena porta o carcinoma hepatocelular

14 Ethanol promotes the translocation of lipopolysaccharide(LPS) from the lumen of the small and large intestines to the portal vein, where it travels to the liver (Panel A). Normal liver consists of sinusoids lined with endothelial cells. Kupffer cells are located in the sinusoids, whereas hepatic stellate cells are located between the endothelial cells and the hepatocytes (Panel B). In the Kupffer cell, lipopolysaccharide binds to CD14, which combines with toll-like receptor 4 (TLR4), ultimately activating multiple cytokine genes. NADPH oxidase releases reactive oxygen species (ROS), which activate cytokine genes within the Kupffer cells and may have effects on hepatocytes and hepatic stellate cells. Cytokines such as tumor necrosis factor α (TNF-α) have both paracrine effects on hepatocytes and systemic effects such as fever, anorexia, and weight loss. Interleukin-8 and monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1) attract neutrophils and macrophages. Platelet-derived growth factor (PDGF) and transforming growth factor β (TGF-β) contribute to the activation, migration, and multiplication of hepatic stellate cells, increasing hepatic fibrosis. In the hepatocyte, ethanol is converted to acetaldehyde by the cytosolic enzyme alcohol dehydrogenase (ADH) and the microsomal enzyme cytochrome P-450 2E1 (CYP2E1) (Panel C). Acetaldehyde is converted to acetate. These reactions produce NADH and inhibit the oxidation of triglyceride and fatty acids. ROS released by CYP2E1 and mitochondria cause lipid peroxidation and produce protein carbonyls. Lipid-peroxidation products can combine with acetaldehyde and with proteins to produce neoantigens, which can stimulate an autoimmune response. Inhibition of the proteosome reduces the catabolism of damaged proteins and may contribute to the accumulation of cytokeratin and formation of Mallory bodies. Reduction in the enzymes that convert homocysteine to methionine increases the concentration of homocysteine, stressing the endoplasmic reticulum. Sterol regulatory element-binding protein 1c (SREBP-1c) is released from the endoplasmic reticulum by stress and initiates the transcription of genes involved in triglyceride and fatty-acid synthesis. Decreased binding of peroxisome-proliferator–activated receptor α (PPAR-α) to DNA reduces the expression of genes involved in fatty acid oxidation. Glutathione transport from the cytosol into the mitochondria is reduced. Activation of Fas and TNF receptor 1 (TNF-R1) activates caspase 8, causing mitochondrial injury and opening the mitochondrial transition pore (MTP), releasing cytochrome c, and activating caspases, which contributes to apoptosis. Activation of TNF-R1 leads to nuclear factor-κB (NF-κB) activation and the expression of genes that promote cell survival. In Panels B and C, solid lines indicate established pathways, and dashed lines indicate indirect or putative relationships between entities. ALDH denotes aldehyde dehydrogenase, AMPK AMP-activated protein kinase, EGR1 early growth response 1, ERK extracellular signalregulated kinase, FA fatty acid, GSH glutathione, MAA malondialdehyde-acetaldehyde adduct, SAH S-adenosylhomocysteine, SAMe S-adenosyl-L-methionine, and TRIF toll–interleukin-1–receptor domain-containing adapterinducing interferon-beta.

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16 Mortalidad 15% complicaciones gravecomo sepsis o síndrome hepatorrenal Supera el 50% en pacientes con encefalopatía, ascitis y otros signos de mal pronóstico como hiperbilirrubinemia intensa, creatinina sérica elevada y alargamiento marcado del tiempo de protrombina

17 Índice de Maddrey Para establecer el pronóstico de la hepatitis alcohólica se puede utilizar la función discriminante de Maddrey modificada: FD = 4,6 [tiempo de protrombina – tiempo control (seg)] + bilirrubina sérica (mg/dl) establece como hepatitis alcohólica muy grave la que alcanza un valor superior a 32

18 > 9 peor pronóstico

19 Un rápido deterioro del estado general en un paciente que permanecía estable debe hacernos sospechar la existencia de un hepatocarcinoma.

20 Tratamiento abstinencia del alcoholmedidas generales; soporte nutricional e hidroelectrolítico, fármacos y, finalmente, el trasplante hepático.

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22 Tratamiento nutricionalAporte calórico adecuado Hidratación, evitando sobrecarga Corrección de trastornos electroliticos administración de vitaminas (complejo B y folato) y minerales (fosfato y magnesio Vitamina K

23 La pauta aconsejada de tratamiento, cuando se utiliza la vía parenteral, es de 2 l de una solución de dextrosa al 10% que contenga de 26 a 35 g/l de aminoácidos, además de la dieta hospitalaria. La nutrición enteral total consiste en la administración de kcal/día y una cantidad similar de aminoácidos a través de una sonda nasogástrica en infusión .

24 Tratamiento farmacológicoCorticoides Hepatitis alcohólica grave dosis equivalente de 40 mg de prednisona administrados por vía oral o intravenosa en una dosis única por la mañana durante 4 semanas, seguido de una pauta descendente durante otras 2 semanas (20 y 10 mg/día, respectivamente)

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