1 “ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL: DIFERENTES OPCIONES EN LA ERA DE LA TERAPIA BIOLÓGICA”FISIOPATOLOGÍA DRA. GISELA ROMERO S. 12 MARZO 2010

2 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALOBJETIVOS IDENTIFICAR LOS MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS IMPLICADOS EN COLITIS ULCERATIVA Y ENFERMEDAD DE CROHN RECONOCER LOS FACTORES DE RIESGO PARA DISPLASIA-CANCER

3

4 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALEPIDEMIOLOGIA INCIDENCIA/PREVALENCIA MAYOR EN EL NORTE EUROPA Y NORTEAMERICA EC: 4-5 CASOS/ H/AÑO CU:6,5-8 CASOS/ H/AÑO AUMENTO EN EL SUR DE EUROPA SEXO: FRECUENCIA SIMILAR PARA EC Y MAYOR EN LA MUJER PARA CU. EDAD: CURVA BIMODAL (15-30 A) Y (55-80 A) ESPERANZA DE VIDA NORMAL

5 ETIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA:ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL ETIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA: I. FACTORES GENETICOS GEN: NAD 2 (CARD 15) EN MACROFAGOS RECEPTOR PARA 1PS BACTERIANOS   NF – KB PARIENTES DE 1° GRADO = 4 – 20 VECES RIESGO.

6 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL FISIOPATOLOGÍA DE LA EII

7 INTERACCIÓN MICRORG-HUESPED

8 ETIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA:ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL ETIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA: II. PRECIPITANTES AMBIENTALES AINES APENDICECTOMIA TEMPRANA HABITO TABAQUICO FLORA LUMINAL

9 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALGENETICA: GENES HLA CLASE II CROHN: DR1/DQW5 DRB3* 0301 C.U: HLA – DR2 MARCADORES SUBCLINICOS: pANCA

10 INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

11 MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS1.-Infección persistente 2.-Defectos en la barrera mucosa o restitución epitelial. 3.-Respuesta inmune anormal a las proteinas nativas.

12 1.-INFECCIÓN PERSISTENTECrohn: Mycobacterium paratuberculosis, Listeria, Sarampion Colitis ulcerativa (Alteraciones funcionales de las bacterias luminales ) E. Coli productora de toxinas E. Coli Enteroadherente Bacteroides y Enterobacterias (Mucoliticos) Bacterias reductoras de sulfato

13 INFLUENCIA DE LAS BACTERIAS ANAEROBICAS INTESTINALES EN EL METABOLISMO DE LAS CÉLULAS EPITELIALES COLONICAS CARBOHIDRATOS NO ABSORBIBLES Sulfuro Hidrogeno H S Anaerobios 2 Reductores sulfato Acidos Grasos Cadenas Cortas Butirato>propionato>acetato

14 PRODUCCIÓN FECAL DE SULFURO DE HIDROGENO EN PACIENTES CON COLITIS ULCERATIVAControles Colitis Ulcerativa 0, ,086* 0, ,180** H2S ( 5 Horas ) H2S ( 24 Horas ) P=0,04 * P=0,003** vs controles J. Levine, et al., GASTRO 110:A949 ; 1996

15 2.-DEFECTOS BARRERA MUCOSA/RESTITUCIÓN EPITELIALMoco anormal Disfunción uniones estrechas Deficiencia en el factor intestinal “trefoil”. Restitución epitelial defectuosa (TGF- dependiente)

16 3.-RESPUESTA INMUNE ALTERADA FRENTE A ANTIGENOS NATIVOSCROHN: Bacterias anaerobias COLITIS ULCERATIVA: Bacterias luminales Autoantigenos ? (Tropomiosina 5, Histona H1)

17 CLASIFICACION DE TRUELOVE AND WITTS PARA COLITIS ULCERATIVA:ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL CLASIFICACION DE TRUELOVE AND WITTS PARA COLITIS ULCERATIVA: LEVE. LEVE DIARREA: MENOR DE CUATRO MOVIMIENTOS POR DÍA, CON SANGRE EN POCA CANTIDAD. NO FIEBRE. NO TAQUICARDIA. ANEMIA LEVE. V.S.G: MENOR DE 30 mm/H. MODERADAMENTE SEVERA. INTERMEDIO ENTRE LEVE Y SEVERA.

18 CLASIFICACION DE TRUELOVE AND WITTS PARA COLITIS ULCERATIVA:ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL CLASIFICACION DE TRUELOVE AND WITTS PARA COLITIS ULCERATIVA: CLASIFICACIÓN DE LA SEVERIDAD: SEVERA. DIARREA: SEIS O MAS MOVIMIENTOS INTESTINALES AL DÍA, CON SANGRE. FIEBRE: TEMPERATURA PROMEDIO DE 37.5 °C. ANEMIA: HEMOGLOBINA DE 7.5 g/dL. O MENOS V.S.G: MAYOR DE 30 mm/h. TAQUICARDIA: F.C. MAYOR DE 90 LATIDOS/MIN.

19 DIAGNOSTICO NO INVASIVO DE EIIRIESGO DE CANCER CR EN COLITIS ULCERATIVA (METAANALISIS) DIAGNOSTICO NO INVASIVO DE EII PCR: ↑ CROHN VISCOSIDAD PLASMATICA: ↑ EII CALPROTECTINA: ↑ EII pANCA: ↑ CU ASCA: ↑ CROHN VOLATILES FECALES MUTACIONES GENETICAS ALEX J. DI MAMBRO , ANA TERLEVICH, CHRISPROBERT. CLINICAL DILEMMAS IN IBD 2007

20 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES

21 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALCOLITIS ULCERATIVA

22 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALCOLITIS ULCERATIVA

23 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL COLITIS ULCERATIVA Y CANCERINCIDENCIA DE CANCER COLORECTAL: 5.5 – 13% ↑ RIESGO A LOS 8 – 10 AÑOS. ↑ 0.5 % ANUAL: 10 – 20 AÑOS. ↑ 1.% ANUAL: 20 – 30 AÑOS. ↑ 1.5% ANUAL: > 30 AÑOS. COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA  INCIDENCIA C.C.R Provenzale. J. Clin. Gastroenterology Greenson Semin. Diagn. Pathol 2002

24 RISK OF COLORECTAL CANCERENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL RISK OF COLORECTAL CANCER Ulcerative colitis Control

25 SECUENCIA DISPLASIA - CANCERENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL COLITIS ULCERATIVA Y CANCER SECUENCIA DISPLASIA - CANCER MUTACIONES P53 MAS COMUNES ASOCIADOS A MSI FACTORES GENETICOS, AMBIENTALES E INMUNOLOGICOS.

26 DISPLASIA DE BAJO GRADO EN COLITIS ULCERATIVAENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL DISPLASIA DE BAJO GRADO EN COLITIS ULCERATIVA

27 DISPLASIA DE ALTO GRADO EN COLITIS ULCERATIVAENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL DISPLASIA DE ALTO GRADO EN COLITIS ULCERATIVA

28 DISPLASIA Y CCR EN COLITIS ULCERATIVACancér vegetante en ciego ( colon derecho) Pólipo pediculado en colon transverso del mismo paciente. AJG Vol 98, No. 9, 2003.

29 DISPLASIA Y CCR EN COLITIS ULCERATIVAAJG Vol 98, No. 9, 2003.

30 DISPLASIA Y CCR EN COLITIS ULCERATIVAAJG Vol 98, No. 9, 2003.

31 MARCADORES PARA COMPLEMENTAR DISPLASIA:ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL MARCADORES PARA COMPLEMENTAR DISPLASIA: ANEUPLOIDIAS A MAYOR ANEUPLOIDIAS > DISPLASIA ANORMALIDADES GENETICAS p Ca TAG-72 Ki-ras Ca APC lectina en epitelio CEA p16-p27 Provenzale. J. Clin. Gastroenterology Greenson. Semin.Diag. Pathol 2002.

32 FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE CANCER EN COLITIS ULCERATIVA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE CANCER EN COLITIS ULCERATIVA IMPORTANCIA 1. EXTENSION DE LA ENFERMEDAD ++++ 2. DURACION 3. PRESENCIA DE CEP +++ 4. EDAD DE ESTABLECIMIENTO ++ 5. PRESENCIA DE ESTRICTURAS 6. LOCALIZACION GEOGRAFICA + 7. SEVERIDAD DE LA INFLAMACION 8. TRATAMIENTO CON AMINOSALISILATOS Y SUPLEMENTOS (ACIDO FOLICO) 9. HISTORIA FAMILIAR DE CCR

33 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIACEP + CU (10 AÑOS): RIESGO CCR: 9% CEP + CU (20 AÑOS): RIESGO CCR: 31% CEP + CU (25 AÑOS): RIESGO CCR 50% Jayne et al. Am. Journal of Gastroenterology 2000

34 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD DE CROHN

35 ENFERMEDAD DE CROHN

36 CITOKINAS Y ENFERMEDAD DE CROHN

37 CITOKINAS Y ENFERMEDAD DE CROHN

38 ENDOSCOPIA EN ENFERMEDAD DE CROHN:ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL ENDOSCOPIA EN ENFERMEDAD DE CROHN: INDICACIONES: DIAGNOSTICO TEMPRANO. EXTENSION Y PRESENCIA DE COMPLICACIONES. ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD. EFECTIVIDAD DE TERAPIA MEDICA. EVALUAR RECURRENCIA POST-OPERATORIA. DILATAR ESTRICTURAS.

39 ENFERMEDAD DE CROHN FACTORES GENÉTICOSAsociación con otros desórdenes genéticos: Albinismo Espondilitis Anquilosante Síndrome de Turner Fibrosis Quística

40 ENFERMEDAD DE CROHN FACTORES GENÉTICOSAsociación con ciertos HLA haplotipos HLA-B27 HLA-A2 HLA-DR4

41 ENFERMEDAD DE CROHN SISTEMA INMUNOLÓGICOAntígenos HLA Clase II pueden ser el iniciador de la respuesta inmune

42 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL VIDEO CÁPSULA ENDOSCÓPICAENFERMEDAD DE CROHN VIDEO CÁPSULA ENDOSCÓPICA Gary C. Chen and Simon K. Lo Challenges in Inflammatory bowel disease 2006

43 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALAREAS DE ESTENOSIS EN COLON

44 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALFÍSTULAS EN LA ENFERMEDAD DE CROHN

45 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL FÍSTULAS EN LA ENFERMEDAD DE CROHNRESPUESTA SATISFACTORIA CON FACTOR ESTIMULANTE DE GRANULOCITOS DE COLON ( FILGRASTIM ) DAVID VAUGHAN AND BRENDAN DRUMM. NEW ENGL J OF MED 1999

46 ANTICUERPOS ANTI – TNF: INFLIXIMAB ADALIMUMAB CERTOLIZUMAB PEGOL ENFERMEDAD DE CROHN TERAPIA BIOLÓGICA ANTICUERPOS ANTI – TNF: INFLIXIMAB ADALIMUMAB CERTOLIZUMAB PEGOL NATALIZUMAB

47 INFLIXIMAB ENFERMEDAD DE CROHN ANTICUERPO MONOCLONAL IgG 1ESTUDIOS : ACT I Y ACT II

48 MUCHAS GRACIAS