1 Enfermedades Autoinmunes SistémicasDra María virginia Paolini Unidad Inmunlogía Hospital carlos G. Durand

2 Espectro de la enfermedades autoinmunesEnfermedades organoespecíficas Autoanticuerpos dirigidos contra un organo en particular Enfermedades no organoespecíficas Autoanticuerpos que no se dirigen contra ningún órgano en particular y pueden afectar a varios

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4 ENF. ORGANOESPECIFICASENF. NO ORGANOESPECIFICAS Órgano especificidad de anticuerpos y lesiones Superposición clínica y serológica (tiroiditis, adrenalitis, gastritis) Tendencia familiar a la autoinmunidad órgano específica Invasión linfoide, destrucción parenquimatosa por hipersensibilidad mediada por anticuerpos o por células Tratamiento: controlar el déficit metabólico Tendencia a la aparición de neoplasias en el órgano afectado No órgano especificidad de anticuerpos y lesiones Superposición de LES, AR y otras colagenopatías Colagenopatía familiar Lesiones debidas al depósito de inmunocomplejos antígeno anticuerpo Tratamiento: inhibición de la inflamación y de la producción de anticuerpos Tendencia a la aparición de neoplasias linforreticulares

5 Lupus Eritematoso Sistémico

6 Lupus Eritematoso SistémicoEnfermedad autoinmune sistémica Se asocia con la presencia de anticuerpos patogénicos que resultan en formación de inumnocomplejos y daño tisular mediado por complemento Caracterizada por remisiones y recaídas Curso y pronóstico variables

7 Epidemiología Prevalencia Incidencia: total 4/100,000 añofemenina 50/100,000 = 1/2000 Mujeres: Afro-Carib1/500; Asiáticas 1/1,000; Caucásicas 1/2,500 Incidencia: total 4/100,000 año femenina 7/100,000

8 Epidemiología Relación mujer / hombre: 9 :1Edad promedio al inicio de los síntomas: años. Sobrevida : 5 años 93%, 10 años 85% 15 años 79%

9 Características generalesFatiga Fiebre Linfadenopatía Pérdida de peso Mialgias

10 Artritis Artralgias Sinovitis simétrica, no-erosivaArtropatía de Jacoud’s (deformidades reductibles )

11 Compromiso pulmonar Pleuritis, derrame pleuralNeumonitis/fibrosis Hemorragia alveolar Considerar también infección Hipertensión pulmonar

12 PLEURITIS Se presenta en un 40-50% de los pacientesGeneralmente bilateral Se manifiesta con dolor pleurítico y derrame pleural

13 Compromiso Cardíaco Pericarditis MiocarditisEndocarditis de Libman-Sacks d) Enfermedad Coronaria (ATC prematura)

14 Formas de presentaciónCompromiso renal Formas de presentación Asintomática. GNRE. Síndrome nefrítico. Proteinuria Síndrome nefrótico. Síndrome nefrítico-nefrótico (característico)

15 Enfermedad Renal PBR Clasificación OMS Proteinuria > 0.5 g/24 hsCilindros en el sedimento urinario GR dismórficos, leucocitos Deterioro de la función renal PBR Clasificación OMS Clase I: NL mesangial mínima. Clase II: NL mesangial proliferativa. Clase III: NL focal Clase IV: NL segmental difusa. Clase V: NL membranosa. Clase VI: NL esclerosante avanzada

16 Compromiso NeurológicoCefaleas Convulsiones Psicosis Disfunción cognitiva Polineuropatía Mononeuropatía (simple/múltiple) Enfermedad Cerebrovascular

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18 Laboratorio General Anemia Leucopenia TrombocitopeniaHemolítica De trastornos crónico Pérdidas hemáticas Leucopenia linfopenia neutropenia Trombocitopenia ESR/CRP elevadas Sedimento Urinario Función Renal

19 Laboratorio InmunológicoFR ANA Anti-DNA ENA Anti Sm, RNP, Ro, La C3, C4 Proteinograma EF Crioglobulinas ACLAs

20 Autoanticuerpos en LESAnti DNA 60% de los pacientes Relacionado con nefritis Sm 30% Histonas Lupus inducido por drogas Anti- Ro and La 20-60% and 15-40% Cutáneo Lupus neonatal y bloqueo cardíaco congénito RNP 10-30% ACLAS

21 Tratamiento del LES Protección Solar, educación, infección, fertilidadAINES Corticosteroides - topicos, baja dosis o alta dosis (oral/IM/IV) Antimaláricos (hidroxicloroquina) Inmunosupresores - ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina A, metotrexate

22 Síndrome Antifosfolípidico

23 Síndrome AntifosfolípidicoEs reconocido como una causa de hipercoagulabilidad adquirida Puede ser primario o secundario Ocurrencia de trombosis venosas, arteriales y/o pérdidas fetales recurrentes. Presencia de Anticuerpos Antifosfolípidos: Anticuerpos Anticardiolipinas Anticoagulante Lúpico

24 Síndrome AntifosfolípidicoTrombosis venosa recurrente Trombosis venosa profunda Tromboembolismo pulmonar Trombosis arterial recurrente Infarto de miocardio Stroke (accidente cerebro-vascular) Morbilidad en el embarazo Pérdidas fetales tempranas o tardías

25 CRITERIOS DE CLASIFICACION DE SAP Para su clasificación definitiva se requiere la presencia de un criterio clínico y un criterio de laboratorio 1) CRITERIOS CLINICOS MORBILIDAD EN EL EMBARAZO Tres o más abortos espontáneos consecutivos y no justificados por otros mecanismos y excluidas causas cromosómicas maternas o paternas u hormonales o anatómicas maternas Una o más muertes fetales (10 o más semanas) inexplicables con fetos normales Uno o mas Nacimientos prematuros en la semana 34 o anteriores por I) eclampsia o preeclampsia severa o II) insuficiencia placentaria TROMBOSIS VASCULAR 1 o más eventos clínicos de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos en cualquier órgano o tejido ( confirmado por estudios por imágenes o histopatología) Para la confirmación histológica debe haber trombosis sin inflamación de la pared vascular

26 CRITERIOS DE CLASIFICACION DE SAP2) CRITERIOS DE LABORATORIO ANTICUERPOS ANTICARDIOLIPINAS IgG o IgM (títulos altos o moderados, >40 GPL, MPL en dos o más ocasiones con 12 semanas de diferencia) determinadas por metodo de ELISA standarizado ANTICUERPOS ANTI- B2 GPI IgG o IgM ( título > percentilo 99 en dos o más ocasiones con 12 semanas de diferencia) determinadas por metodo de ELISA standarizado ANTICOAGULANTE LÚPICO (en dos o más ocasiones con 12 semanas de diferencia) determinado según la Sociedad Internacional de trombosis y hemostasia.

27 PACIENTES ASINTOMÁTICOSTRATAMIENTO del SAP PACIENTES ASINTOMÁTICOS a) Disminuir los factores de riesgo de enfermedad vascular: (mantener peso ideal , niveles de colesterol , actividad física adecuada , evitar anticonceptivos orales , controlar presión arterial , no fumar) b) Antiagregantes ?: AAS mg/día En pacientes asintomáticos con niveles altos de anticardiolipinas clase Ig G o con actividad de anticoagulante lúpico persistente , especialmente en aquellos con otros factores de riesgo agregados d) Heparina de bajo peso molecular subcutánea En pacientes que vayan a ser sometidos a cirugía, reposo en cama por largo tiempo y/o durante el puerperio

28 Tratamiento del Evento TrombóticoHeparina sódica EV Acenocumarol VO. 1 comp./día Tratamiento de por vida

29 Tratamiento luego de un Evento TrombóticoTratamiento con anticoagulantes orales a largo plazo (RIN 2-3 o 3-4 ?) Rosove y Brewer (Ann of Intern Med 1992) Seguimiento de 70 pacientes, luego de un evento trombótico. Se comprobó que el resultado con Warfarina es mejor que con AAS. Con RIN >2,6 no se registraron eventos trombóticos recurrentes. Derksen y Col. (Ann of Rheum Dis 1993) 19 pacientes con SAF y trombosis venosa. Seguimiento de 93 meses con 32 períodos con anticoagulación y 23 períodos sin anticoagulación. Pacientes anticoagulados: a 8 años 100% de probabilidad de NO recurrencia. Pacientes con anticoagulación suspendida: 50% recurrencia a 2 años 78% recurrencia a 8 años Khamashta y Col. (N Engl J Med 1995) 147 pacientes con eventos recurrentes.El tratamiento intensivo con Warfarina, con o sin AAS es más efectivo que tratamiento de baja intensidad con Warfarina

30 TRATAMIENTO DE LA PACIENTE EMBARAZADAAAS baja dosis(50-100mg/día) Heparina de bajo peso molecular Interrumpir ACO !!!

31 Esclerodermia

32 Criterios para clasificación de esclerosis sistémica (SSc)Según el ACR un paciente tiene SSc si presenta: Un criterio mayor ó 2 de los criterios menores

33 Criterios para Esclerosis SistémicaCRITERIO MAYOR ESCLERODERMIA PROXIMAL CRITERIO MENOR ESCLERODACTILIA LESIONES DIGITALES (SACABOCADO) INFILTRADO INTERSTICIAL (RX TX)

34 Elementos de valor adicional para diagnosticar SScFenómeno de Raynaud (más ambas): Capilaroscopía con alteraciones compatibles Anticuerpos específicos de SSc (anti-centrómero, anti-SCL-70, anti-PM-Scl)

35 Compromiso GastrointestinalOrofaringe Esófago Int. Delgado Int. Grueso

36 Pulmonar Cardíaco RenalFibrosis intersticial Hipertensión pulmonar Cardíaco ICC, arritmias Renal HTA acelerada Crisis renal

37 Estudio y monitoreo en Esclerosis SistémicaANA, anti- ENA Función Renal Tests de función pulmonar EFR, DLCO ECG Diagnóstico por imágenes TAC de tórax, SEGD, ecocardiograma doppler

38 Autoanticuerpos en esclerodermiaAnti-RNA polymerasa 20% difusa con comp. renal U1RNP 5-35% limitada PM-Scl 4% limitada con miositis ANA 90% pacientes Scc limitada +difusa Anti-Centrómero 10-20% limitada con compromiso esofágico e HTP Anti-Scl-70 (Topoisomerase) 15-25% difusa con compromiso GI extenso

39 Tratamiento de la EsclerodermiaRaynaud Medidas de evitación del frío vasodilatadores – tópicos (nitratos), orales (bloqueantes de los canales de calcio, parenterales (prostaciclina) Enfermedad cutánea Medidas cosméticas, inmunosupresión, antifibróticos Compromiso orgánico Tratamiento específico dirigido al órgano comprometido Prevenir crisis renal con IECA

40 Pronóstico Sobrevida a 5 años 70-90% Sobrevida a 10 años 50-70%Causas de muerte: crisis renal hipertensión pulmonar isquemia miocárdica

41 Evaluación de compromiso pulmonarEFR DLCO RX TORAX TAC de alta resolución BAL ANATOMIA-PATOLÓGICA PFV:

42 TERAPIA Alveolitis: HTP Corticosteroides CiclofosfamidaTerapia antibiótica de sobreinfección bacteriana Oxigenoterapia HTP Bloqueantes cálcicos Antagonista no-selectivo de la endotelina 1 (Bosentan) Prostaciclina Bosentan Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension Lewis J. Rubin, M.D., for the Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy Study Group Rubin et al; N Engl J Med ; 346:

43 VASCULITIS

44 GENERALIDADES Se comprenden bajo esta denominación varios cuadros clínicos diferentes Pueden comprometer desde sólo uno hasta varios órganos; así como vasos de un tipo predominante o varios vasos distintos. Las vasculitis se caracterizan por la presencia de inflamación en la pared de los vasos sanguíneos. Esto último lleva a estrechamientos, trombosis y/o ruptura de los mismos, lo que en definitiva provoca daño isquémico en los tejidos irrigados por esos vasos.

45 PATOGENIA Modelo por Inmunocomplejos Modelo por ANCAModelo de un proceso dirigido específicamente contra componentes del tejido vascular Inflamación granulomatosa

46 VASCULITIS : ClasificacionVasculitis Primarias Vasculitis Secundarias Enfermedades del tejido conectivo: AR, LES, S. Sjogren Infección, drogas, malignidad

47 NOMENCLATURA DE VASCULITIS SISTEMICASConferencia Internacional de Consenso de Chapel Hill

48 VASCULITIS DE PEQUEÑOS VASOS(vénulas capilares, arteriolas y arterias distales intraparenquimatosas que se conectan con la arteriolas) VASCULITIS DE PEQUEÑOS VASOS ASOCIADAS A ANCA: Granulomatosis de Wegener Sindrome de Churg-Strauss Poliangeítis microscópica (poliarteritis microscópica) Vasculitis asociada a ANCA inducida por drogas  VASCULITIS DE PEQUEÑOS VASOS POR INMUNOCOMPLEJOS Vasculitis por hipersensibilidad Púrpura de Henoch-Schönlein Vasculitis crioglobulinémica esencial Angeitis leucocitoclástica cutánea Vasculitis urticariana Enfermedad de Behçet Sindrome de Goodpasture VASCULITIS DE VASOS MEDIANOS (principales arterias viscerales) Poliarteritis nodosa Enfermedad de Kawasaki VASCULITIS DE GRANDES VASOS (Aorta y ramas grandes dirigidas hacia las regiones principales del cuerpo) Arteritis de células gigantes Arteritis de Takayasu 

49 VASCULITIS: Son enfermedades poco frecuentes EpidemiologíaIncidencia: global / 106 Vasculitis Sistémicas reumatoideas 12.5 /106 Granulomatosis de Wegener 8,5 /106 Polyangeitis Microscópica 2,4 /106 PAN ,4 /106 Edad: años (16-82) Relación masculino: femenino 1,3:1

50 VASCULITIS Comienzo:agudo o insidioso Síntomas sistémicos:Fiebre, anorexia, pérdida de peso Manifestaciones cutáneas: Rash vasculítico Infartos digitales/ gangrena

51 VASCULITIS Pulmón y VAS Gastrointestinaldolor, hemoptisis, asma, disnea Gastrointestinal Dolor abdominal, diarrea +/- pérdida sanguínea Debilidad, artalgias , mialgias,pérdida de masa muscular

52 VASCULITIS: Manifestaciones OftálmicasEpiescleritis Escleritis Escleromalacia Uveítis

53 Cardiopulmonar Hemoptisis disnea, tos, expectoración, rales, sibilancias Infiltrados, nódulos, cavitaciones, pericarditis

54 Signos neurológicos Neuropatía periférica MononeuropatíaMononeuritis múltiple

55 Como estudiar las vasculitisHemograma GB aumentados, eosinófilos elevados ESR aumentada Sedim. orina activo Función renal urea, creatinina elevadas Clearance creatinina proteinuria de 24 hr Inmunológico ANA Crioglobulinas ANCA P y C (Anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos) AMBG Dosaje de C3 y C4

56 Como estudiar las vasculitisMicrobiología Hemocultivos, cultivo de esputo Serologias: Hep B/C Diagnóstico por imágenes RX de senos paranasales TAC, RMN, Angiografía Biopsia (para confirmar el diagnóstico)

57 Vasculitis de pequeños vasos asociadas a ANCA

58 IgG ANCA por IF indirecta o ELISAANCA contra proteinasa 3 tiene un patrón citoplasmático o c ANCA ANCA contra mieloperoxidasa tiene un patrón perinuclear o p ANCA

59 ANCA en Vasculitis ANCAc + 90% Wegener ANCAp + 15% WG (MPO/elastasa)60% PAM 50% SCS (MPO/PR3)

60 CASO CLINICO N° 1 Paciente de 34 años de edad, sexo femenino.Paciente de 34 años de edad, sexo femenino. Lesiones urticarianas de más de 24hs. de duración, urentes en miembros y con extensión progresiva al resto del cuerpo, incluyendo cara y cuero cabelludo Angioedema en cara y manos. Biopsia de las lesiones: Urticaria Vasculitis. Artralgias generalizadas y artritis de pequeñas articulaciones. El laboratorio inmunológico FR (-); FAN (+) 1/1280 Patrón Homogéneo; a/DNA (+) IFI; ANCA P y C (-); C3: 42 mg%; C4: 10 mg%; Crioglobulinas (+) tipo III; Hipergamaglobulinemia policlonal. Evaluación nefrológica normal.

61 CASO CLÍNICO N° 2 Paciente de 60 añosInsuficiencia renal crónica( Glomeruloesclerosis focal y segmentaria diagnosticada por PBR) en tratamiento dialítico Hemorragia pulmonar masiva por lo que debe ser internada en UTI . Laboratorio inmunológico: ANCA p + título 1/320, MPO >150 (+). Se realiza diagnóstico de Poliangeitis Microscópica y comienza tratamiento con deltisona 1 mg/kg/día Y ciclofosfamida por vía oral 100 mg/día La paciente presenta mejoría clínica con descenso de los valores de ANCA p y MPO ( valor hallado: 60)

62 CASO CLINICO N° 3 Paciente de 56 años, sexo masculino.Presenta bronquitis que es medicada con antibióticos El paciente evoluciona subfebril con astenia, pérdida de peso Poliartritis migratriz de grandes articulaciones a lo que se agrega edema en miembros inferiores. Falla renal aguda (urea:257 mg%) con hematuria macroscópica con cilindros, (glomerulonefritis rápidamente progresiva) El paciente evoluciona con deterioro del estado general, disnea y crepitantes bilaterales, úlceras en el tabique nasal, epistaxis y caída del hematocrito 26%. Laboratorio Inmunológico: FR (+) 1/160, ANCA c (+); PR3 (ELISA) 110 U, ANCA p (-); MPO (ELISA) dentro de límites normales. C3 179 mg%, C4 29 mg% Punción biopsia renal que informa: glomerulonefritis focal necrotizante. IF incubación con sueros antihumanos marcados con fluorescencia contra Ig G, Ig A, Ig M, Ig total,C3 y fibrinógeno. Todos fueron negativos.

63 CASO CLINICO N° 4 Paciente de 21 años, sexo femeninoAntecedentes de internación en servicio de Clínica Médica en 1999 para estudio de anemia y síndrome febril prolongado. La paciente es dada de alta sin diagnóstico etiológico, refiriendo mejoría clínica durante los meses subsiguientes. Comienza en junio de 2001 con registros febriles diarios a predominio vespertino, acompañados de sudoración nocturna, pérdida de peso sin hiporexia (3kg. en tres meses) y dolor intermitente en región interescapular. Anemia y aumento de eritrosedimentación (80 mm/hr.); En Agosto de 2001, presenta soplo eyectivo de intensidad 3/6 con irradiación a carótidas, diferencia de TA entre MMSS der e izquierdo, HTA, ausencia de puslo radial izquierdo Laboratorio inmunológico, general Prot. C reactiva 17.9 mg/dl (V.N. 0 – 0.5 mg/dl); ASTO 1047 UI; hipergamaglobulinemia policlonal: 3,.3 gr/dl;FAN (-);anti-DNA (-) ; FR (-). Se solicita nueva TAC de Tórax, abdomen y pelvis que muestra: aumento de diámetro de aorta ascendente con halo hipodenso en toda su extensión así como también a nivel de A. Carótida interna izquierda.