1 Enfermedades dermatológicas de la pobreza LepraLeishmaniasis

2 Lepra Mycobacterium leprae Multifactorial, patógeno intracelular Multifactorial, patógeno intracelular Gen NRAMP1 cromosoma 6 Gen NRAMP1 cromosoma 6 Problema salud pública Problema salud pública Piel y nervios Piel y nervios M leprae → macrófagos, células de Schwann M leprae → macrófagos, células de Schwann Glicolípido fenólico (Ligando PGL-1) Glicolípido fenólico (Ligando PGL-1)

3 10-15 millones → 1 millón 1985-1999 Redujo 86% 2014, 213,899 Problema países tropicales, pobres

4 Mycobacterium leprae Armadillos son reservorio natural de probable zoonosis Armadillos y pacientes en Sur de EUA mismo M. leprae, genotipo (3I-2-v1) N Engl J Med 2011;364:1626-33

5

6 Mutación en NOD2 Susceptibilidad para enfermedad de Crohn Gen NOD2 asociado con susceptibilidad a M. leprae Gen NOD2 asociado con susceptibilidad a M. leprae HLA-DR region, PARK2 (encoding parkin), LTA (encoding lymphotoxin alpha), y cromosoma 10p13 implicados en susceptibilidad a lepra HLA-DR region, PARK2 (encoding parkin), LTA (encoding lymphotoxin alpha), y cromosoma 10p13 implicados en susceptibilidad a lepra NEJM 2009; 361: 2609-18; NEJM 2010;362:15 NEJM 2009; 361: 2609-18; NEJM 2010;362:15

7 Multibacilar - Paucibacilar

8 Lepra lepromatosa difusa Infiltración difusa generalizada Infiltración difusa generalizada Eritema necrosante Fenómeno de Lucio Eritema necrosante Fenómeno de Lucio México 10-15% México 10-15%

9 Epifenómeno anticuerpos antifosfolípido Puede asociarse con Ac anticardiolipina y anticoagulante lúpico Nunzie ENunzie E, Ortega Cabrera LV, Macanchi Moncayo FM, et al.Ortega Cabrera LVMacanchi Moncayo FM Lucio Leprosy with Lucio's phenomenon, digital gangrene and anticardiolipin antibodies. Lepr Rev. 2014;85(3):194-200.Lepr Rev.

10 Rafael Lucio, 1851 Fernando Latapí, 1938

11 Mycobacterium lepromatosis En 2008 Han, Seo, Sizer, et al, descubrieron una nueva especie en 2 pacientes mexicanos que murieron de LLD En 2008 Han, Seo, Sizer, et al, descubrieron una nueva especie en 2 pacientes mexicanos que murieron de LLD

12 Se amplificaron 6 genes por PCR, secuenciados, y analizados, decribiéndose la divergencia del ancestro común M. leprae 120 casos mexicanos estudiados para M. leprae y M. lepromatosis 120 casos mexicanos estudiados para M. leprae y M. lepromatosis Especies confirmadas 87, 72.5% Especies confirmadas 87, 72.5% M. lepromatosis 55 M. lepromatosis 55 M. leprae 18 M. leprae 18 Ambos 18, 16.1% Ambos 18, 16.1% ↓

13 M. Lepromatosis – M. leprae Distribuidos entre mas estados de República Distribuidos entre mas estados de República Lepra L difusa 13 Lepra L difusa 13 Lepra lepromatosa 34 Lepra lepromatosa 34 Otras formas lepra 8 Otras formas lepra 8 L lepromatosa 15 Otras formas 3 No incluye LLD

14 Aplicaciones de estudios genómicos de M. leprae y M. lepromatosis tienen el potencial de elucidar muchos trabajos relacionados a su virulencia, dinámica de evolución y endemicidad de LLD en México

15

16 Secuencia completa de M. lepromatosis Conserva todas las funciones para infectar células de Schwann-nervios periféricos › neuropatogénico Ancestro común, divergencia 13.9 Mya Ambos especies bien conservadas, Cercanamente relacionadas Causan patología similar 227 biopsias: 221 M. leprae, 6 M. lepromatosis, todas de México

17 3 agentes No se cultiva Vida libre› parasitismo Formas polares Amplia distribución Genoma 3,210 000 LLD Asia y América Divergencia de ancestro común 14 millones años, 13% diferencia M. leprae Infección dual Ederpas, Chetumal ER, 2015

18 Inmunopatogenesis, epidemiología, histopatología, tratamiento Tipo I expresa exacerbación inflamatoria de piel y nervios → trastornos sensitivo- motores Episodios agudos: Incapacidades, deformaciones y mayor morbilidad Manejo apropiado impide deformaciones y estigma

19 Mujer, rash malar, úlceras orales, artritis, fotosesibilidad, Ac AntiN, Leuco-linfopenia Lepra amplio rango clínico y serológico. Considerar lepra y evitar error de diagnóstico Manifestaciones reumáticas pueden confundirse con LES.

20 Lepra y co-infección VIH Riesgo no ↑ prevalencia, solo reacciones Riesgo no ↑ prevalencia, solo reacciones HAART ↑ Síndrome reconstitución SIRI HAART ↑ Síndrome reconstitución SIRI Paradoja VIH: se preserva espectro clínico-patológico, sin ↑ adversas Paradoja VIH: se preserva espectro clínico-patológico, sin ↑ adversas Lancet 2006;6:350-360

21 TRATAMIENTO

22 Talidomida-Lenalidomida antiangiogénica antiinflamatoria, RL, mieloma, Ca Cereblon CRBN receptor media teratogenicidad Cereblon CRBN receptor media teratogenicidad Inyectando codificador zcrbn No anormalidades Inyectando codificador zcrbn No anormalidades Science- Nature 2010

23 Avances Nature 2001;409:1007-11 2000 Identificación secuencia genes 2000 Identificación secuencia genes Genoma 3,268.203 pares de bases Genoma 3,268.203 pares de bases M. leprae : reducción evolutiva extrema M. leprae : reducción evolutiva extrema Desaparición masiva de genes Desaparición masiva de genes Conserva pseudogenes (no funcionales) Conserva pseudogenes (no funcionales)

24 Controversial origen molecular Análisis: 171 cepas, 21 países, 5 continentes. Análisis: 171 cepas, 21 países, 5 continentes. Tipo 2 África, más antigua Tipo 1 Emigración asiática Tipo 3 Colonialismo Tipo 4 Tráfico de esclavos

25 Salud Pub Mex 2015; 57 (3):191-3

26 Lepra lepromatosa lepromas en labios y lecho ungueal

27 Siglo XVI Europa desparece antes de antibióticos No pérdida de virulencia No pérdida de virulencia Mejora condiciones sociales Mejora condiciones sociales Robbins G, et al. Ancient skeletal evidence of leprosy in India (2000 BC) PLoS ONE 2009;4:e5669

28 Leishmaniasis Enfermedad olvidada de importancia mundial Protozoario intracelular: Leismania mexicana, L. braziliensis

29 Prevalencia 12 millones 5 continentes 12 millones 5 continentes 1.2 millones/año 98 países 1.2 millones/año 98 países América, 100 mil/año América, 100 mil/año Viajes a zonas endémicas: turistas, militares, migrantes Viajes a zonas endémicas: turistas, militares, migrantes Niños y adultos jóvenes Niños y adultos jóvenes Estigma social Estigma social JAAD 2015;75:897-908

30 Zonas endémicas Sur de Veracruz Sur de Veracruz Tabasco, Oaxaca, Chiapas Tabasco, Oaxaca, Chiapas Coahuila, Nuevo León, Sinaloa Coahuila, Nuevo León, Sinaloa Morelos, Jalisco Morelos, Jalisco Campeche, Quintana Roo, Yucatán Campeche, Quintana Roo, Yucatán Peten (80%) Guatemala Peten (80%) Guatemala Chetumal

31 LEISHMANIASIS EN MEXICO Enzootia silvestre Enzootia silvestre Endemias rurales Endemias rurales Proceso de urbanización Proceso de urbanización Complejidad de control Complejidad de control Mortalidad: Inanición, Mortalidad: Inanición, infección, neumonía infección, neumonía

32 Vectores invertebrados: Lutzomyia (papalotilla) Díptero de actividad crepuscular Vuela a tramos cortos y baja altura Ingiere amastigotes→promastigotes→ trasmite

33 Vectores en México L. olmeca L. olmeca L. longipalpis L. longipalpis L. cruziate L. cruziate L. diabolica L. diabolica Cutánea, Yucatán Kala-azar, Balsas Cutánea, Oaxaca Cutánea, Noreste Vectores: Phlebotomus, Lutzomyia Sargentomyia, Psichodopygus, Brumptomyia, Warileya spp

34 VIRULENCIA DE PARASITO Glucoproteínas de superficie Glucoproteínas de superficie Glucolípidos Lipofosfoglicano LPG Glucolípidos Lipofosfoglicano LPG Glicoproteína mayor superficie GP63 Glicoproteína mayor superficie GP63 Glicoinositol fosfolípido GIPLs Glicoinositol fosfolípido GIPLs Proteínas de choque térmico 70 Proteínas de choque térmico 70

35 GENES PROBABLES DE SUSCEPTIBILIDAD Lsh resistencia y la sensibilidad Lsh resistencia y la sensibilidad Scl-l 17q ONS2 L. mayor Scl-l 17q ONS2 L. mayor Scl-2 9p tirosin-cinasa I R L. mexicana Scl-2 9p tirosin-cinasa I R L. mexicana Th2 5p IL-4,5,9 Fases tardías L. mayor Th2 5p IL-4,5,9 Fases tardías L. mayor HLA II y III, FNT alfa y beta HLA II y III, FNT alfa y beta

36 LEISHMANIASIS Piel, mucosas o vísceras Piel, mucosas o vísceras Enfermedad crónica depende Enfermedad crónica depende especie y estado inmunológico especie y estado inmunológico

37 Clasificación INMUNO-ALERGICAS INMUNO-ALERGICAS Abortiva (Subclínica) Abortiva (Subclínica) Cutánea (única, linfangítica, diseminada) Cutánea (única, linfangítica, diseminada) Tegumentaria (mucocutánea) Tegumentaria (mucocutánea) INMUNO-ANERGICAS INMUNO-ANERGICAS Cutánea difusa (nodular diseminada) Cutánea difusa (nodular diseminada) Visceral (Kala-azar) Visceral (Kala-azar) Leishmanoide o cutánea secundaria-KA Leishmanoide o cutánea secundaria-KA

38 Cutánea pura: Botón de Oriente Incubación 1-4 s – áreas expuestas

39 Lágrimas amarillas y estructuras vasculares Estructuras ovoides salmón

40 Dermatoscopia

41 Úlcera de los chicleros México 60%, L. m. mexicana

42 Mucocutánea Americana, o Espundia L b. braziliensis, L. aethiopica, L. mexicana Mucocutánea Americana, o Espundia L b. braziliensis, L. aethiopica, L. mexicana Nariz de tapir

43 Nodular diseminada o anérgica difusa: L. amazonensis, L. aethiopica, L. m. pifanoi Nodular diseminada o anérgica difusa: L. amazonensis, L. aethiopica, L. m. pifanoi

44 Lesihmaniasis visceral (Leishman-Donovan 1903) Kala-Azar – Fiebre negra –Dum-dum Fiebre, linfadenopatía Fiebre, linfadenopatía Hepato-esplenomegalia Hepato-esplenomegalia Caquexia progresiva Caquexia progresiva Hematología: anemia, leuco-trombocitopenia o pancitopenia Hematología: anemia, leuco-trombocitopenia o pancitopenia Guerreo, Puebla, Oaxaca, Morelos Guerreo, Puebla, Oaxaca, Morelos Cruz V, León S, Cruz MA et al. Leishmaniasis visceral, reporte de cuatro casos y revisión de la bibliografía. Med Int Mex 2013;29:204-9

45 Tratamiento: Tropical Dermatology Cutánea: curación espontánea AntimonialesParamomicinaRifampicinaAlopurinolDapsonaAzoles Metilbenzotonio Terbinafina Termoterapia Cirugía y curetaje Criocirugía Radioterapia, Láser

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47 Profilaxis Tratamiento de enfermos, uso de insecticidas, desecación de aguas Tratamiento de enfermos, uso de insecticidas, desecación de aguas Uso de repelentes y ropa gruesa Uso de repelentes y ropa gruesa Pabellones, evitar caminatas (18-6 h) Pabellones, evitar caminatas (18-6 h) Vacuna (BCG-Leishmania) ? Vacuna (BCG-Leishmania) ?

48 PROBLEMAS EN LEISHMANIASIS Se desconoce Prevalencia e incidencia Morbilidad y mortalidad Se desconoce Prevalencia e incidencia Morbilidad y mortalidad Extensión territorial Extensión territorial Todas formas clínicas Todas formas clínicas Repercusión en salud Repercusión en salud

49 Muchas gracias