1 ENVEJECIMIENTO CUTÁNEO Profesor Klogo. Carlos Avello V.

2 Introducción La mayoría de las personas desean "morir viejas luciendo jóvenes", y no ahorran sacrificios para lograrlo. Desean "comprar muchos años más de vida" (con calidad de vida), sin pagar el precio del paso de tiempo extra que ello conlleva.

3 Introducción Para "rejuvenecer" su piel, las personas intentan prevenir, aplazar o revertir los signos y síntomas del envejecimiento cutáneo, consumiendo "SUEÑOS ENVASADOS EN ENVASES DE ENSUEÑO".

4 Introducción La búsqueda de la lozanía juvenil sigue siendo una promesa no satisfecha, patentizada por la promoción desenfrenada de productos y procedimientos para paliar y/o reparar los estragos visibles del envejecimiento cutáneo. Esta área de la dermatología, de rápido desarrollo en las últimas décadas, promueve investigaciones básicas y propone tratamientos nuevos y parcialmente eficaces.

5 Definiciones  EDAD CRONOLOGICA: edad actual que tiene en años desde su nacimiento.  EDAD BIOLOGICA. impresión de la extensión del daño que tiene un individuo, según su apariencia, debido al paso de los años.

6 Introducción Definición de envejecimiento: El envejecimiento es un proceso continuo universal irreversible que determina una pérdida progresiva de la capacidad de adaptación.

7 Signos de envejecimiento. Envejecimiento de la piel en general A partir de los 25 años de edad empiezan a manifestarse los primeros signos de envejecimiento en la superficie de la piel. De entrada, aparecen finas líneas y, en el trascurso del tiempo, llegan a percibirse:  Arrugas  Perdida de volumen  Perdida de densidad

8 Envejecimiento cutáneo Proceso biológico complejo, progresivo e irreversible. Está condicionado por determinantes genéticos individuales, factores nutricionales y el acumulo de diversas agresiones ambientales, muchas de ellas influenciadas por la actividad laboral y/o diferentes estilos de vida. Comprende dos procesos clínico-biológicos interdependientes que se desarrollan simultáneamente. –Envejecimiento cronológico (intrínseco). –Fotoenvejecimiento (extrínseco).

9 Envejecimiento cronológico Determinado genéticamente, afecta la piel y a todos los demás órganos, a través de un deterioro tisular lento e irreversible. Representa el conjunto de alteraciones anatómicas y fisiológicas cutáneas que se producen como consecuencia del paso del tiempo. Se trata de un proceso celular individual que altera los tejidos progresivamente, induciendo un fenotipo caracterizado por:  Pérdida gradual de la pigmentación intrínseca  Desecamiento  Atrofia de la epidermis y alteraciones del tejido conectivo dérmico  Disminución importante del tejido celular subcutáneo

10 Envejecimiento cronológico  Arrugas finas que tienden a mejorar al estirar la piel  Pérdida de la elasticidad cutánea, particularmente en el período post menopausia en la mujer  Pliegues de expresión más marcados con caída gravitacional de los tejidos  Una reducción significativa del tamaño de los capilares de la dermis superficial  Algunas neoformaciones benignas como queratosis seborreicas y angiomas rubí  Finalmente reabsorción ósea gradual de los huesos de la cara en edades avanzadas, lo que acentúa la pérdida del óvalo facial juvenil.

11 Características del envejecimiento Universal. Irreversible. Heterogéneo e individual. Deletéreo. (Lleva a una progresiva pérdida de la función) Intrínseco. (No debido a factores ambientales modificables)

12 Teorías del envejecimiento Se han propuesto muchas teorías para explicar el proceso de envejecimiento, se han separado en dos grandes categorías: A. B. C. D. I. Teorías Estocásticas: Envejecimiento como consecuencia de alteraciones que ocurren en forma aleatoria y se acumulan a lo largo del tiempo. Teoría del error catastrófico Teoría del entrecruzamiento Teoría del desgaste Teoría de los radicales libres (Envejecimiento como producto del metabolismo oxidativo) Se denomina estocástico a aquel sistema que funciona, sobre todo, por el azar

13 I. Teorías Estocásticas A.Teoría del error catastrófico: Esta teoría propone que con el paso del tiempo se produciría una acumulación de errores en la síntesis proteica, que en último término determinaría daño en la función celular.

14 I. Teorías Estocásticas A.Teoría del error catastrófico: Errores en los procesos de transcripción y translación durante la síntesis de proteínas, pero no hay evidencia científicas de que estos errores se acumulen en el tiempo. (en contra de esta teoría, está la observación de que no cambia la secuencia de aminoácidos en las proteínas de animales viejos respecto de los jóvenes, no aumenta la cantidad de tRNA defectuoso con la edad, etc.)

15 I. Teorías Estocásticas B.Teoría del entrecruzamiento: Esta teoría postula que ocurrirían enlaces o entrecruzamientos entre las proteínas y otras macromoléculas celulares, lo que determinaría envejecimiento y el desarrollo de enfermedades dependientes de la edad.

16 I. Teorías Estocásticas B.Teoría del entrecruzamiento: Esta teoría no explica todos los fenómenos relacionados al envejecimiento. Por ejemplo se sabe que el desarrollode “cataratas” es secundario a que las proteínas del cristalino sufren glicolisación y comienzan a entrecruzarse entre ellas, lo que lleva a opacificación progresiva de éste.

17 I. Teorías Estocásticas C.Teoría del desgaste: Esta teoría propone que cada organismo estaría compuesto de partes irremplazables, y que la acumulación de daño en sus partes vitales llevaría a la muerte de las células, tejidos, órganos y finalmente del organismo.

18 I. Teorías Estocásticas C.Teoría del desgaste: La capacidad de reparación del ADN se correlaciona positivamente con la longevidad de las diferentes especies. Estudios animales no han demostrado una declinación en la capacidad de reparación de ADN en los animales que envejecen. Faltan aún más estudios para saber si realmente se acumula daño en el ADN con el envejecimiento.

19 I. Teorías Estocásticas D.Teoría de los radicales libres: Esta es una de las teorías más populares. Propone que el envejecimiento sería el resultado de una inadecuada protección contra el daño producido en los tejidos por los radicales libres.

20 I. Teorías Estocásticas D.Teoría de los radicales libres: La utilización y manejo del O2 no es perfecta y se producen radicales libres, entre ellos radical superóxido. Los radicales libres producen daño a través de reacciones oxidativas. Se ha encontrado una buena correlación entre los niveles celulares de superóxido dismutasa (enzima de acción antioxidante) y la longevidad de diferentes primates.

21 I. Teorías Estocásticas D.Teoría de los radicales libres: Estudios en ratas sometidas a restricción calórica han mostrado un aumento en la longevidad de éstas, lo que se cree es debido a una menor producción de radicales libres. Estudios no han demostrado que animales sometidos a dietas ricas en antioxidantes logren aumentar su sobrevida.

22 Teorías del envejecimiento II. Teorías no Estocásticas: El envejecimiento estaría predeterminado, seria la continuación del proceso de desarrollo y diferenciación, y correspondería a la última etapa dentro de una secuencia de eventos codificados en el genoma. A. B. Teoría del marcapasos. Teoría genética.

23 II. Teorías No Estocásticas A.Teoría del marcapasos: Los sistemas inmune y neuroendocrino serían “marcadores” intrínsecos del envejecimiento. Su involución está genéticamente determinada para ocurrir en momentos específicos de la vida.

24 II. Teorías No Estocásticas A.Teoría del marcapasos: El timo jugaría un rol fundamental en el envejecimiento, ya que al alterarse la función de los linfocitos T, disminuye la inmunidad y aumenta, entre otros, la frecuencia de cánceres. (“reloj del envejecimiento” Burnet afirma que el proceso de envejecer es un mecanismo programado; como si las células consideraran solamente un número predeterminado de reproducciones durante nuestra vida.)

25 II. Teorías No Estocásticas B.Teoría genética: Es claro que el factor genético es un importante determinante del proceso de envejecimiento, aunque no se conoce exactamente los mecanismos involucrados.

26 II. Teorías No Estocásticas B.Teoría genética: Evidencias del control genético de la longevidad -Existen patrones de longevidad específicos para cada especie animal. -Existe una mucho mejor correlación en la sobrevida entre gemelos monocigotos, que entre hermanos. -La sobrevida de los padres se correlaciona con la de sus hijos.

27 II. Teorías No Estocásticas B.Teoría genética: Evidencias del control genético de la longevidad -La relación peso cerebral / peso corporal x metabolismo basal x temperatura corporal, mantiene una relación lineal con la longevidad de los vertebrados. -En los dos síndromes de envejecimiento prematuro (S. de Werner y Progeria), en los cuales los niños mueren de enfermedades relacionadas al envejecimiento, hay una alteración genética autosómica hereditaria.

28 A nivel celular es conocido el fenómeno de APOPTOSIS, o muerte celular programada. En el hombre, células de piel fibroblastos obtenidas de recién nacido se pueden dividir 60 veces, células de adultos viejos se dividen 45 veces, y las células de sujetos con S. de Werner se dividen 30 veces solamente. Hasta ahora se conocen 4 grupos de genes en los cromosomas 1 y 4, que dan información sobre cese de la división celular (genes inhibidores)

29 Se sabe también que existen oncogenes estimuladores del crecimiento, los cuales al activarse determinan división celular infinita, lo que resultaría en una célula inmortal (cancerosa) En conclusión existe fuerte evidencia de un control genético del proceso de envejecimiento, tanto a nivel celular como del organismo en su totalidad. Faltan más estudios que analicen la correlación entre este control genético y los factores ambientales.

30 Entonces, ¿por que envejecemos? No existe una teoría sobre envejecimiento que pueda explicarlo todo. Probablemente envejecer sea la consecuencia de una serie de factores, intrínsicos y extrínsecos, que interactúan sobre el organismo a lo largo del tiempo, y determinan finalmente un debilitamiento de la homeostasis que culmina con la muerte.

31 Factores determinantes GENESIS MULTIFACTORIAL Factores intrínsecosFactores extrínsecos Genética (barrera biológica) Longevidad entre especies Similar edad y causa muerte entre gemelos monocigotos Longevidad familiar Mayor sobrevida en sexo femenino S. De Werner y Progeria Ambientales (tabaco, contaminantes) Estilo de vida (sedentarismo, dieta) Enfermedades asociadas(ACV, DM) El proceso de envejecimiento sería el resultado de la interacción entre las noxas que atacan al organismo, y los mecanismos de defensa, todo esto en un individuo con su carga genética determinada

32 Teorías biológicas del envejecimiento

33 Matriz Extra Celular (MEC) y Metaloproteinasas La matriz extracelular (MEC) está formada por diversos componentes entre los que se encuentran proteoglicanos, glucosaminoglicanos, proteínas estructurales tales como colágeno y elastina, proteínas de adhesión como fibronectina y laminina y una familia de proteasas denominadas metaloproteasas (MMPs) capaces de degradar las proteínas que forman la MEC y llevar a cabo diferentes funciones biológicas.

34 Matriz Extra Celular (MEC). Función biológica La MEC no cumple solo un papel de soporte de los órganos y tejidos, sino que interviene activamente en otras funciones como la regulación del ciclo celular, motilidad, supervivencia o apoptosis de las células.

35 Metaloproteinasas Las metaloproteinasas (MMPs) intervienen en diversos procesos fisiológicos y patológicos del organismo. Regulan, por ejemplo, las vías de señalización que controlan el crecimiento celular, la inflamación y la angiogénesis Participan en el procesamiento de moléculas bioactivas como citoquinas, quemoquinas y factores de crecimiento. Las MMPs tienen como substrato a las proteínas de la matriz extracelular (MEC) y su actividad es regulada por inhibidores endógenos (TIMPs). El adecuado balance entre ambas moléculas es fundamental para mantener la homeostasis.

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38 Envejecimiento cronológico Al hacer más lenta esta renovación celular, el tejido epidérmico pasa a ser más fino, la conformación y composición celular son irregulares, dando lugar a la aparición de pequeñas manchas y cambios en la pigmentación. Como la Renovación Celular requiere más tiempo, disminuyen la cantidad y calidad de las fibras de colágeno y elastina con disminución de la firmeza y elasticidad AUMENTAN LAS ARRUGAS

39 Envejecimiento cronológico El envejecimiento intrínseco se expresa por alteraciones en las membranas y la adhesión celular, en la matriz extracelular por alteración enzimática, disminución de la vida media de las células, disminución de la respuesta de las células a los factores de crecimiento y aumento de la respuesta a los factores inhibidores.

40 Metaloproteinasas de la matriz y envejecimiento cutáneo  Involucra metabolismo del colágeno como componente esencial de la matriz intercelular que constituye la dermis.  Durante el envejecimiento se produce un desbalance entre los mecanismos de síntesis y degradación del colágeno.  Tanto en el envejecimiento cronológico, como en el fotoenvejecimiento existen alteraciones en el equilibrio entre las MMPs y sus inhibidores, los que pudieran repercutir en el metabolismo del colágeno y, en las alteraciones cutáneas observadas.

41 Alteraciones del metabolismo del colágeno en el envejecimiento cronológico

42 Fotoenvejecimiento Es la fotodermatosis más frecuente y representa la demostración clínica que el daño por radiación ultravioleta (UVB y UVA) es acumulativo e irreversible. Se manifiesta por modificaciones funcionales y estructurales en zonas expuestas como la cara, cuello, orejas, escote, antebrazos, dorso de manos y piernas (cuero cabelludo en calvos). El grado de fotoenvejecimiento depende de la calidad y cantidad de radiación ultravioleta absorbida, de la acción concomitante de diversos factores climáticos, de factores genéticos del sujeto, de su fototipo y la calidad de sus mecanismos de reparación de ADN.

43 Fotoenvejecimiento Al hablar de fotoenvejecimiento nos referimos a los cambios macroscópicos, microscópicos, celulares y moleculares cutáneos que son consecuencia de la irradiación solar crónica y acumulativa.

44 Efectos de la luz UV sobre la piel Los rayos ultravioleta producen eritema, quemadura solar, fotodaño, fotoenvejecimiento, foto-carcinogénesis, hiperqueratosis, daño ocular, alteración del sistema inmune e hipersensibilidad química. La manifestación clínica es como "pecas” denominados lentigos solares.

45 UVA, UVB y UVC UVC: son los más dañinos y más cortos, pero totalmente filtrados por la parte superior de la capa de ozono UVB: causan el mayor daño inmediato a la piel en forma de bronceado, penetran en la epidermis y activan las células melanocíticas. Es la principal causa de cáncer de piel, deprimen el sistema inmune. Son moderadamente filtrados por las nubes y reducidos por lentes o ropas, menos penetrantes que los UVA. Son afectados por época del año y zona geográfica. Son 20 % más fuertes por c/1500 m de altura sobre el nivel del mar. Son fácilmente reflejantes, por lo que se recibe + % de concentración de la arena y aún más de la nieve

46 UVA: son de 10 a 100 veces más abundantes que los UVB  Constituyen casi todo el % de LUV  Tienen la capacidad de atravesar el vidrio.  Penetran hasta la dermis profunda de la piel.  Principal causa de envejecimiento prematuro de la piel, causa arrugas, manchas de la edad y pérdida de la elasticidad.  Penetran fácilmente la capa de ozono.  En conjunto con los UVB causan daños reales matando las células, dilatando vasos sanguíneos, provocando enrojecimiento o quemadura, destruye vitaminas y el tejido conectivo.  Estimulan la melanina más lentamente a diferencia de los UVB

47 Alteraciones del metabolismo del colágeno en el fotoenvejecimiento

48 Cambios histológicos EPIDERMIS: Se produce un aplanamiento de la unión dermo-epidérmica con atrofia y heterogeneidad de la capa basal. Disminución de la adherencia de los corneocitos. Disminuyen los melanocitos, melanosomas y células de Langerhans.

49 Cambios histológicos La epidermis envejecida muestra un estrato corneo compacto y laminado o gelatinoso, sin transición clara con el estrato lúcido. Hay evidencias de displasia y queratinocitos atípicos, vacuolización celular y necrosis. Pérdida de la polaridad vertical e irregularidad del alineamiento de las células epidérmicas.

50 Cambios histológicos DERMIS: Elastosis con homogeneización de la sustancia papilar y ruptura de fibras. Se produce un aumento de las fibras reticulares, mastocitos y de macrófagos. El colágeno es sustituido por material amorfo. Atrofia con perdida del volumen dérmico, pocos fibroblastos, pocos vasos sanguíneos, acortamiento de los bucles capilares y anormales terminaciones nerviosas.

51 Cronoenvejecimiento v/s fotoenvejecimiento Desde el punto de vista molecular, el fotoenvejecimiento difiere del envejecimiento intrínseco por dos razones principales: 1)La acumulación de mayor número de mutaciones genéticas que aumenta la posibilidad de malignidad, 2)Por la señal celular inducida por la radiación ultravioleta que posee una acción pro-inflamatoria, que estimula la degradación de la matriz de colágeno

52 Envejecimiento v/s fotoenvejecimiento

53 Resumen. Proceso de Envejecimiento Engrosamiento de la capa córnea Adelgazamiento epidérmico Membrana basal heterogénea Achatamiento de la unión dermo-epidérmica Disminución de la densidad de las fibras colágenas Pérdida de elasticidad Disminución del tamaño y numero de fibroblastos y de los vasos sanguíneos Queratosis actínicas, pigmentación irregular, coloración pálida o amarillenta Profundización de las líneas de expresión.

54 Fotoenvejecimiento: Clasificación propuesta por R.G. Glogau, 1990

55 Conclusión Aún falta mucho por comprender acerca del proceso de envejecimiento, estamos lejos de encontrar la “formula de la eterna juventud” Teóricamente, la prolongación de la vida tendría un máximo determinado por la longevidad de cada especie. El objetivo seria igualar la expectativa de vida con la máxima sobrevida. “El secreto de cómo prolongar la vida está en el arte de aprender como no acortarla”.

56 Conclusión Si bien es cierto, el envejecimiento es un proceso universal, no ocurre en forma uniforme en los diferentes individuos de una misma especie, ni tampoco en los distintos órganos de una misma persona. Es característicamente heterogéneo. En la practica, lo que realmente importa es la edad funcional de la persona, y no su edad cronológica.

57 Conclusión “Más importante que añadir más años a la vida, es dar más vida a los años”