1 Epidemiología Molecular de la Fibrosis QuísticaGrupo de Investigación Fibrosis Quística y otras formas de Mucoviscidosis

2 Introducción Epidemiología de la FQEnfermedad Autosómica Recesiva mas común en caucásicos. Afecta 1 de cada niños. Obstrucción pulmonar crónica Colonización bacteriana de las vías aéreas Insuficiencia pancreática por bloqueo de los conductos secretorios Electrolitos en sudor elevados

3 Introducción Epidemiología de la FQPortadores en la población 1:20 a 1:60 Matrimonios en Riesgo de 1:400 a 1:3.600

4 Cuadro Clínico Epidemiología de la FQ Sistema Respiratorio – ClínicaPolipos nasales, sinusitis, infecciones recurrentes, bronquiolitis, bronquitis crónica, bronquiectasias. Bacterias que colonizan: Pseudomona aeruginosa (90%), Staphilococo aureus, Haemophilus influenzae.

5 Epidemiología de la FQ

6 Epidemiología de la FQ

7 Epidemiología de la FQ

8 Cuadro Clínico Epidemiología de la FQ Sistema Digestivo – ClínicaInsuficiencia pancreática (90%), mal absorción de grasas y proteinas, esteatorrea, deficiencia de vitaminas, zinc y calorías, íleo meconial, pancreatitis y Diabetes Mellitus.

9 Epidemiología de la FQ

10 Epidemiología de la FQ Cuadro Clínico Hígado y Vías Biliares – ClínicaColestasis crónica, inflamación, fibrosis, cirrosis e HTP Sistema Genitourinario – Clínica Hombres: Azoospermia y disminución del volumen del eyaculado (98%). Ausencia o atrofia de la estructura de los vasos deferentes. Mujeres: Moco cervical anormal, fecundidad afectada, mayor mortalidad materna.

11 Exámenes de LaboratorioEpidemiología de la FQ Exámenes de Laboratorio Glándulas sudoríparas – Clínica Altas concentraciones de Na+ y CL- en el sudor Escarcha de Sal > 60 mEq/L Na+

12 Patología Epidemiología de la FQ Páncreas – Patogenia (85-90%)Falla de la producción de Agua y Bicarbonato Aumento de la viscosidad Bloqueo ductal Dilatación, ruptura y derrame enzimático acinar Mal absorción con esteatorrea

13 Patología Epidemiología de la FQ Pulmón – PatogeniaSusceptibilidad a infecciones Alteración del moco, pobre drenaje pulmonar Sobrevida (de acuerdo a infecciones)

14 Genética Epidemiología de la FQ Herencia Autosómica RecesivaEnfermedad multisistémica y progresiva Mutación: Efecto protector contra EDA Sobrevida: 28 años (5 años más en el Hombre)

15 Epidemiología de la FQ

16 Epidemiología de la FQ CFTR GEN CFTR Dominios TM NBF R Dominio TM NBFNH2 COOH GEN CFTR CFTR Dominios TM NBF R Dominio TM NBF kb b 6a a a 6b b

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18 Epidemiología de la FQ

19 Epidemiología de la FQ

20 Epidemiología de la FQ

21 Epidemiología de la FQ Consecuencias de las Mutaciones NORMALNO SÍNTESIS G542X 394 del TT BLOQUEO PROCESAMIENTO F508 N1303K

22 Epidemiología de la FQ Consecuencias de las Mutaciones BLOQUEOREGULACIÓN G551D G12495 CONDUCTANCIA R117H R347P SÍNTESIS REDUCIDA A456E

23 Epidemiología de la FQ Reacción de PCR Mutación F508 98pb 95pb

24 P C R Epidemiología de la FQ R177H DF508 R553X W1282X N1303Kexon exon exon exon exon 21 P C R A T T C T A G C T A T G T A A G A T C G A T A C A T T C T A G C T T A A G A T C G A

25 Epidemiología de la FQ PACIENTES W1282X/N1303K F508/F508 R117H/G542XNormal Mutante W1282X N1303K R117H DF508 R553X G542X

26 Epidemiología de la FQ COMPARACIÓN DOT BLOT SONDA

27 Epidemiología de la FQ

28 Epidemiología de la FQ F508 39.6% No F508 8.3% Desconocidas 53.1%Chile % Brasil % Argentina RESTREPO, C.M. et al. CFTR mutations in three latin American countries. Am. J. Med. Genet. 91(4): 277-9, 2000

29 Epidemiología de la FQ F508 Santander 66.6% Caldas 64,3%Antioquia % Valle % Bogotá % Bolívar % KEYEUX, G. , GARAVITO, P., SANCHEZ, D. et al , Estudios moleculares en pacientes colombianos con Fibrosis quística. Acta Médica Colombiana, 22 (4), , 1997.

30 Epidemiología de la FQ Keyeux et al (2000) , CF mutations in patients from Colombia: Implications of the mutational spectrum for localand regional molecular diagnosis programs.Human Mutation (submitted)

31 Epidemiología de la FQ Gradiente europeo para la mutación F508

32 Epidemiología de la FQ Gradiente europeo para la mutación F508 y G551D

33 Epidemiología de la FQ Mutación Cromosomas Porcentaje F508 68 29,338 Mutaciones en Colombia (n=116 pacientes) H. Mateus y cols. (2.004) Identificación de mutaciones desconocidas y correlación Genotipo-Fenotipo en Fibrosis Quística (Datos No Publicados). Mutación Cromosomas Porcentaje F508 68 29,3 621+1G>T 11 4,7 G542X 1811+1,6 A>G 12 4 5,2 1,7 R334W 2 0,9 N1303K 2 0,9 W1282X 2 0,9 R1162X 2 0,9 3120+1G>A 1 0,4 S549N S549R 1 0,4 Desconocida 126 54,3 Total 232 100

34 Epidemiología de la FQ 621+1G>T

35 Incidencia de la Fibrosis Quística en el MundoEpidemiología de la FQ Incidencia de la Fibrosis Quística en el Mundo WHO (2.002) The Molecular Genetic Epidemiology of Cystic Fibrosis.

36 Tasa de detección de mutaciones del gen CFTREpidemiología de la FQ Tasa de detección de mutaciones del gen CFTR WHO (2.002) The Molecular Genetic Epidemiology of Cystic Fibrosis.

37 Fibrosis Quística Epidemiología de la FQFrecuencia de portadores de la mutación F508 Jay, Manuela y cols. (2.004). Validación de la técnica de identificación de portadores de la mutación F508 (datos no publicados)

38 FRECUENCIA DE PORTADORES POR REGIÓNEpidemiología de la FQ Fibrosis Quística Frecuencia de portadores de la mutación F508 Jay, Manuela y cols. (2.004). Validación de la técnica de identificación de portadores de la mutación F508 (datos no publicados) DEPARTAMENTO REGION n % POBLACIÓN FRECUENCIA ACUMULADA PORTADORES FRECUENCIA DE PORTADORES POR REGIÓN Antioquia, Caldas, Quindío Centro - Occidente 81 17,02% 3,89% 3 3,70% Bogotá, Cundinamarca, Boyacá, Tolima y Santander Centro - Oriente 179 37,61% 54,62% 2 1,12% Bolívar, Atlántico y Magdalena Costa norte 64 13,45% 68,07% 1 1,56% Valle, Cauca y Nariño Sur - Occidente 51 10,71% 78,78% 0,00% Meta, Casanare y Guaviare Sur - Oriente 101 21,22% 100,00% TOTAL 476 6 0,84%

39 Conclusiones Epidemiología de la FQEl 29% de los afectados con Fibrosis Quística presentan la mutación F508 en la población colombiana. El análisis de 38 mutaciones permite identificar solo el 45% de los afectados El 54% de las mutaciones causantes de Fibrosis Quística son desconocidas

40 Conclusiones Epidemiología de la FQ621+1G>T es la tercera en frecuencia entre los afectados y posiblemente se debe a un efecto fundador. Es factible el Tamizaje Masivo de la mutación F508 mediante el análisis de grupos de 10 personas por PCR. Los portadores de la mutación F508 son más frecuentes en Antioquia y el Eje Cafetero (resultados preliminares n=476)

41 Epidemiología de la FQ Genoveva Keyeux Heidi Eliana Mateus Manuela JayAngela Myers (Roche Molecular Systems) Mayuli Rosales Carlos M. Restrepo