1 EPIGENÉTICA COMO MECANISMO DEL ORIGEN TEMPRANO DE LA SALUD Y ENFERMEDADDra. Paola Casanello

2 Curso DOHaD Facultad de Medicina Universidad de Antioquia Medellín, Colombia EPIGENÉTICA COMO MECANISMO DEL ORIGEN TEMPRANO DE LA SALUD Y ENFERMEDAD Paola Casanello MSc, PhD División de Obstetricia y Ginecología Escuela de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile

3 ‘Programación’ Proceso a través del cual un estímulo o insulto establece una respuesta permanente La exposición durante un período crítico del desarrollo puede influir sobre la función metabólica fisiológica en la vida adulta.

4 Starting the Good Life in the WombFEATURED ARTICLE — NEWSWEEK, SEPT. 17, 2007 Starting the Good Life in the Womb Pregnant women who eat right, watch their weight and stay active can actually improve their unborn babies' chances of growing into healthy adults.

5 Marcador temprano de exposición: al momento de nacerPatrón temporal de la programación fetal Exposición in utero Efecto Inmediato Efecto retardado  período de latencia Marcador temprano de exposición: al momento de nacer Marcador tardío de exposición: en edad juvenil Estudios Epidemiológicos Enfermedad 

6 Primeras observaciones de BarkerBarker & Osmond Lancet 1986

7 Tasas de mortalidad para enfermedad coronaria en hombres y mujeres nacidos en HertfordshireUsando los registros del período para el condado inglés de Hertfordshire, Barker mostró que a menor peso al nacer al igual que el bajo peso al año de edad se asociaban a un aumento en el riesgo de muerte por enfermedad coronaria y cardiovascular. Osmond et al., BMJ 1993

8

9 Riesgo de Diabetes y/o Síndrome metabólico asociado a bajo peso al nacerOsmond et al., BMJ 1993

10 Prevalencia de diabetes tipo 2 en hombres de acuerdo a peso de nacimientoGodfrey & Barker, 2000

11 Prevalencia de síndrome X de acuerdo a peso de nacimientoBarker et al., 1993

12 Modelos animales de programación fetal.Vuguin, 2007

13 Causas y consecuencias de la programación fetalFowden et al., 2007

14 Teoría de la Programación Fetal (DOHaD)Barker, British Medical Bulletin, 2001

15 Datos complementados con datos en humanos y roedoresPeríodos críticos en el desarrollo en los cuales puede ocurrir la programación Datos complementados con datos en humanos y roedores Fowden et al, Physiology 2006

16 Adulto Juventud Infancia Recién nacido Vida prenatal Edad (años) 70 6010 20 30 40 50 60 70 Edad (años) Adulto Juventud Infancia Recién nacido Vida prenatal

17 Desarrollo de enfermedades cardiovasculares(años) Desarrollo de enfermedades cardiovasculares 70 60 Adultez Manifestaciones Clínicas Infarto agudo al miocardio Accidente Vascular Encefálico Aneurisma Aórtico Muerte 50 40 30 Juventud Aterogénesis HTA, Obesidad, Dislipidemia, DM y (ECV subclínica) otros Factores de Riesgo CV Infancia DISFUNCIÓN ENDOTELIAL 20 10 Nacimiento Alteraciones del Bajo Peso, Macrosomía, Recién Nacido ¿DISFUNCIÓN ENDOTELIAL? Ambiente Patologías del Embarazo Hijo de madre con DMG Intrauterino Retardo del Crecimiento Intrauterino ¿DISFUNCIÓN ENDOTELIAL?

18 (Orígenes en el Desarrollo de la Salud y Enfermedad)DOHaD: Developmental Origins of Health and Disease (Orígenes en el Desarrollo de la Salud y Enfermedad) El riesgo de padecer determinadas patologías en la vida adulta está influenciado por el desarrollo temprano. Existe creciente evidencia que la «programación fetal» influye diversos tejidos y sistemas. Godfrey & Barker, 2000

19 ¿Cuáles son los mecanismos que llevan a la programación fetal?

20 Procesos celulares que pueden ser programados por el ambiente intrauterinoFowden et al, Physiology 2006

21 Placticidad durante el desarrolloBiología de la evolución Genotipo Placticidad durante el desarrollo Medioambiente Medioambiente Fenotipo del adulto

22 El fenotipo de la langosta depende del ambiente “social” maternoMadre solitaria al momento de poner los huevos Madre gregaria al momento de poner los huevos

23 El fenotipo expresado por la Sagittaria sagittifolia depende de las condiciones ambientales a la que está expuesta. La forma y abundancia de sus hojas depende de si está (a) Parcialmente sumergida en el agua, (b) completamente terrestre, o (c) completamente sumergida. Tomado de Developmental Plasticity and Evolution.

24 Respuesta predictiva-adaptativa – La teoría de DOHaD de la adaptación fetal humana.Hanson & Gluckman, 2008

25 McMillen et al., 2005

26 McMillen et al., 2005

27 Mecanismos de programación fetal

28 Programación de la fisiología placentariaKrause et al., 2009a 28

29 Los mecanismos epigenéticos controlan la expresión de genesKrause et al., CVP 2008

30 Epigenética: procesos, mecanismos y efectosKrause et al., 2009b 30

31 Epigenética: principales mecanismos y sus efectos sobre la transcripción Matouk et al., 2008 31

32 Epigenética & RCIU: mecanismos de programación en hepatocitosLillycrop et al., 2005 32

33 Fenotipo metabólico en ratas con desnutrición prenatal y cambios en la metilación en el promotor de algunos genes clave Gluckman et al., NEJM 2008

34 Epigenética: efectos en las células endotelialesMecanismo Proceso Modulado Referencias Metilación del DNA Acetilación de Histonas Metilación de Histonas Diferenciación de células precursoras de endotelio in vitro e in vivo. Activación de genes tejido-específicos. Angiogénesis en respuesta a hipoxia, VEGF y estrés tangencial. Diferenciación en respuesta a VEGF. Expresión constitutiva de genes tejido-específicos. Angiogénesis. Respuesta pro-inflamatoria inducida por glucosa. Expresión constitutiva de genes tejido-específicos. Chan et al., 2004; Lagarkova et. al., 2008 Kim et al., 2001; Deroanne et al., 2002; Rossig et al., 2002; Jahroudi, 2003; Illi et al., 2005; Zeng et al., 2006; Peng & Wu et al., 2005. Diehl et al., 2007; Fish & Marsden, 2006; El-Osta et al., 2008. Adaptado de Krause et al., 2009b 34

35 DOHaD 2011 www.dohad2011.org 7th World Congress onDevelopmental Origins of Health and Disease September 18-21, 2011 PORTLAND, OREGON USA Marriott, Downtown Waterfront OHSU Heart Research Center Greater Oregon March of Dimes

36 División de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, PUCJorge Carvajal Fernando Abarzúa Juan Pedro Kusanovic Cristián Belmar Laboratorio de Investigación en Perinatología Laboratorio de Fisiología Celular y Molecular Catalina Prieto Luis Sobrevia Enrique Guzmán Bernardo Krause Andrea Leiva Carlos Salomón Ernesto Muñoz Fabián Pardo Pablo Arroyo Andrés Caniuguir Carlos Puebla Alejandra Acevedo Freddy Navarro Francisco Westermeier Ninoska Muñoz Colaboradores Nacionales Rodrigo Iturriaga Andrea Miyasaka Francisco Mardones Colaboradores Internacionales Financiamiento Mark Hanson (Southampton University, UK) FONDECYT , Leslie Myatt (UTHSA, USA) Anillo ACT 73 (PIA-CONICYT) Gregory Rice (U Queensland, Australia) VRI-PUC CONICYT- Becas Chile