1 EPOC y Cáncer Dr German Bertolot

2 Co-morbilidades en EPOCEnfermedad cardiovascular Cáncer de pulmón Osteoporosis Síndrome metabólico y Diabetes Psiquiatría: Ansiedad/depresión Apnea obstructiva del sueño Si bien convencionalmente “co-morbilidad” se define como patología que co-existente con la enfermedad primaria, en EPOC es mas complejo ya que tenemos enfermedades por efectos sistémicos, factores de riesgo comunes a varias de ellas, y EPOC como factor causal. Es la lista no figuran los efectos sistémicos del EPOC, como inflamación sistémica, disfunción autonómica y muscular, anemia o caquexia.

3 Mortalidad por tumores de tráquea, bronquios y pulmónOMS: Mortalidad 2020: 3er lugar 1990: 6to lugar Mortalidad por EPOC 2020: 5to lugar 1990: 10mo lugar EPOC sera la 3er causa de muerte solo detrás de enf cardiaca isquémica y cerebrovascular. De igual forma los tumores del tracto respiratorio avanzan en la lista del puesto 10 al 5to Actualmente tenemos aproximadamente cada año, 3 millones de muertes por EPOC y 1.3 millones de muertes por cáncer de pulmón en el mundo. Mortalidad por tumores de tráquea, bronquios y pulmón

4 Causas de mortalidad en EPOC leve a moderadoFollow-up 5 años 25% En el LHS, con 5800 ptes EPOC leve a moderados evaluados, el cáncer fue la causa mas frecuente de muerte en el seguimiento (38%)Nuevamente analizado con un seguimiento de 14,5 años, los datos se mantienen, con la mortalidad por cancer de pulmón en 1er lugar con 33%. Otros pacientes fueron diagnosticados con cáncer de pulmón, aunque sobrevivieron al final del Follow-up. Como parte de factores de riesgo medioambientales comunes en el consumo de cigarrillos, se comprende porque el cáncer de pulmón es una de la co-morbilidades mas frecuentes del EPOC y la causa mas frecuente de muerte en pacientes EPOC leve a moderado 33% Follow-up 14,5 años 22% Anthonisen N, Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2002 Vol 166 (3):333-9 Anthonisen N, Lung Health Study. Ann Intern Med 2005; 142:233-39

5 Probabilidad acumulativa de desarrollar cáncer de pulmón(12) Y esto no es nuevo. Este estudio Evaluación de probabilidad acumulativa de desarrollar cáncer de pulmón en 113 casos EPOC (FEV1 70%, media de 48%) y 113 controles (FEV1 85%, media de 100%). La probabilidad estimada acumulativa de desarrollar ca de pulmón en 10 años es de 8,8% para los casos y 2% para los controles. Esta diferencia tambien se refleja en la sobrevida entre los grupos que muestra 74% de sobrevida en EPOC vs 91 a 10 años en NO EPOC. Skillrud DM. Annals of Internal Medicine. 1986; 105:

6 Prevalencia según estadio GOLD y Enfisema radiográficoCorregido para edad, sexo, años e intensidad de tabaquismo Casos OR 95% IC GOLD II 36 2.11 1.27 a 3.49 GOLD III - IV 15 2.86 1.48 a 5.53 Trazas 22 2.58 1.43 a 4.66 Leve 37 5.04 2.94 a 8.62 Moderado-severo 16 3.20 1.65 a 6.23 Ajustado para sexo, edad, años e intensidad de tabaquismo y obstrucción al flujo aéreo Screening de 3600 voluntarios TBQ o ex, sin diag de Ca pulmonar, se diagnosticaron 99 cáncer. 86 NSCLC y 13 SCLC. Obstrucción al flujo aéreo y enfisema fueron determinante en cáncer de pulmón. El cáncer de pulmón luego de ajustado para edad , sexo, N° , estatus y P/Y de TBQ, fue mas frecuente en personas con enfisema y obstrucción II a IV. En análisis de ptes sometidos a reducción de volumen pulmonar, se encuentran 2 a 5% de tumores no sospechados. Casos OR 95% IC Trazas 22 2.48 1.37 a 4.49 Leve 37 4.43 2.53 a 7.79 Moderado - severo 16 2.56 1.26 a 5.20 Wilson D. Am J Respi Crit Care Med 2008;Vol 178:

7 Estratificación de riesgo por Espirometría y tabaquismo (NHANES I)Fumadores actuales Cohorte (N°) Casos de Cáncer N° (%) Función Normal 1552 33 (2.1) Restricción 222 10 (4.5) EPOC leve 207 11 (5.3) EPOC Mod / Sev 288 31 (10.8) Ex fumadores Cohorte (N°) Casos de Cáncer N°(%) Función Normal 807 6 (0.7) Restricción 78 2 (2.6) EPOC leve 89 3 (3.4) EPOC Mod / Sev 105 7 (6.7) En el estudio NHANES I, de los 5400 ptes evaluados, se diagnosticaron 113 tumores de pulmón. Vemos la relación entre Ca de pulmón, TBQ y espirometría. En fumadores actuales, con peor espirometría, aumenta el riesgo de cáncer de pulmón como vemos en los porcentajes. Esto se repite con ex-fumadores y no fumadores Mannino DM. Arch Intern Med 2003; 163:

8 Casos según función pulmonarIncidencia de Cánce de pulmón % (14) -La relación inversa entre espirometría y FEV1, demuestra el aumento de la incidencia de cancer en pacientes con valores de FEV1 mas alterados. Corregido para edad, sexo, nivel educativo, TBQ y P/Y el riesgo de cáncer en EPOC moderado/ severo es estadísticamente significativo. Cuando comparamos la incidencia de cáncer de pulmón en todos los pacientes (en azul) y lo comparamos con TBQ actuales (en rojo) vemos que en cualquier nivel de FEV1 el TBQ activo aumenta la incidencia, como veremos, posiblemente por inflamacion de la via aérea. EPOC Mod / Sev OR: 2.4 (95% IC 1.5 – 3.8) Mannino DM, NHANES I. Arch Intern Med 2003; 163:

9 Riesgo proporcional para incidencia de cáncer de pulmónHR 95% IC EPOC moderado/severo 2,8 1,8 a 4,4 P/Y > 60 2,2 1,3 a 3,8 Fumadores actuales 3,5 1,0 a 12,4 Evaluado para múltiples variables, edad, sexo, estatus de TBQ, P/Y, nivel educacional y años que dejo de fumar, el EPOC moderado/severo, los P/Y y estatus de TBQ, fueron significativos predictores de la incidencia de cáncer de pulmón OR 2,8 – 2,2 y 3,5 respectivamente- Mannino DM, NANHES I. Arch Intern Med 2003; 163:

10 Riesgo relativo de cáncer de pulmón por tabaquismoAjustado por edad RR (95%IC) Ajuste Multivariable RR (95% IC) No fumadores 42 1.0 Ex fumadores 69 2.7 (1.9 a 4.0) 2.7 (1.8 a 3.9) Fumador Actual <50 P/Y 115 9.1 (6.4 a 12.9) 8.5 (5.9 a 12.1) Fumador actual > 50 P/Y 243 20.6 (14.8 a 28.7) 18.0 (12.9 a 25.1) Riesgo relativo de cáncer de pulmón por función pulmonar Función pulmonar N Ajustado por edad RR (95%IC) Ajuste Multivariable RR (95% IC) Normal 570 1.0 EPOC leve 70 2.1 (1.6 a 2.7) 1.5 (1.2 a 1.9) EPOC moderado 90 3.3 (3.6 a 4.1) 2.1 (1.7 a 2.6) EPOC severo 15 4.1 (2.4 a 4.8) 2.7 (2.6 a 4.6) En este estudio se evaluaron 177mil trabajadores de la construcción. En el cuadro inferior vemos la incidencia de cáncer de pulmón ajustada para TFP. El RR aumenta inversamente al FEV1. A menor FEV1, o EPOC mas severo, mayor riesgo. Si bien el mayor problema lo tienen los EPOC severos y TBQ de mas de 50 P/Y, en EPOC leves y ex TBQ también se observa aumento del RR de cáncer.- Purdue MP, Thorax 2007; 62: 51-56

11 Subtipo Celular según EPOC o Bronquitis CrónicaEvaluación de carcinoma escamoso (casos) vs otros subtipos (controles) Casos (N: 86) Controles (N: 54) OR 95% IC Valor de P EPOC 61 (70,9%) 23 (42,5%) 4,05 1,93 a 10,57 0,001 Bronquitis Crónica 38 (44,1%) 39 (72,2%) 0,26 0,09 a 0,52 Bronquitis crónica + EPOC 3,49 1,63 a 18,5 0,006 (2)En un trabajo de Papi, con 140 ptes con NSCLC resecables, la relación del EPOC con el carcinoma escamoso fue estadísticamente significativa, con 4 veces mas riesgo que los controles (otros subtipos) asi como la BC mostró 4 veces mas riesgo para adenoCa. Cuando la BC presentaba ademas EPOC, el riesgo de escamoso era 3 veces superior, demostrando la importancia de la EPOC en el sub-tipo histológico. Papi A, Thorax 2004; 59:

12 Incidencia de cancer según TabaquismoCohorte 5402 pacientes con espirometría Total No TBQ Ex TBQ TBQ actuales Incidencia de Cáncer de pulmón N (%) 113 (2,1) 10 (0,5) 18 (1,7) 85 (3,7) Mortalidad según tabaquismo Aca vemos 2 impactos del TBQ. En el estudio NHANES I, con 5402 ptes evaluados con espirometría y en seguimiento promedio 18 años, 2,1% de la cohorte presento Dx de Ca, mas frecuente en TBQ actuales. El TBQ influyo claramente el la incidencia, posiblemente como generador de la inflamación epitelial bronquial. LHS- (barras)Cuando se evalúa la mortalidad de las causas mas frecuentes, en relación al habito tabáquico, vemos que cuando antes los pacientes dejan de fumar mejor sobrevida tienen. Esto es estadísticamente significativo. Anthonisen N, Lung Health Study. Ann Intern Med 2005; 142:233-39 Mannino DM, NHANES I. Arch Intern Med 2003; 163:

13 Ca-No_EPOC vs ControlesFenotipo Cáncer-EPOC? Ca-EPOC vs Controles Ca-No_EPOC vs Controles ExTBQ Or:10,76 (95% IC 7,32 a 15,81) OR: 2,05 (95% IC: 1,75-2,40) Act- TBQ OR: 45,02 (95% IC: ,13) OR: 4,17 (95% IC3,45-5,03) (13)Evaluando 3800 ptes, con Ca de pulmón, separaron los que tenian EPOC de los que no tenían. El riesgo de desarrollar cáncer de pulmón comparado con controles es mucho mayor si el paciente tiene EPOC, donde el riesgo aumenta, que si no lo tiene, donde el riesgo es menor. La diferencia se repite para fumadores actuales y ex-fumadores Zhai R. Int J Cancer 134; (2014)

14 Asociación de TBQ con riesgo de desarrollar cáncer de pulmón por EPOCAños de abandono TBQ OR (95% IC) Valor de P > 5 años 1.0 5 - <10 0.72 (0.45 – 1.145 0.14 10 - <15 0.32 (0.20 – 0.51) <0.0001 15 -<20 0.24 (0.15 – 0.40) > 20 0.08 ( ) El riesgo de desarrollar cancer es muy superior cuando el paciente tiene además EPOC, pero con el abondono del habito tabaquico disminuye progresivamente Int J Cancer 2014; 134:

15 Estres Oxidativo Exogenos Endogenos Humo TBQ Biomasa Polución aéreaMPO NOX 1-4 Nfr-2 Estres Oxidativo NF-kB p38MAPK El eslabón entre la patologías no es clara, pero posiblemente sea multifactorial. Es bien conocido el impacto oncogénico de la inflamación crónica secundaria a infección con HVB, HVC, HSV 8 (SIDA) etc o no infecciosa, como asbesto. Esta inflamación crónica local se postula como necesaria para cambios tisulares de “Injuria-reparación”. La muerte celular por necrosis (no apoptosis) genera mas inflamación y ademas se pierde la integridad tisular. Esta inflamación genera mediadores potencialmente genotóxicos, Ej especies reactivas de O2, o el proceso de transicion epitelio-mesenquima que ocurre en EPOC y cancer EGFR (factor de crecimiento epidermico) está aumentado en EPOC, promueve la proliferación epitelial y puede favorecer la carcinogénesis Nfr-2 (Factor nuclear eritriode relacionado 2) modula el stress oxidativo, habria una down-regulation en EPOC Antiproteasas SIRT 1 DNA daño HDAC 2 Enfisema Inflamación Cancer R.Esteroides

16 Efecto del uso de ICS National Lung Screening TrialReduced lung-cancer Mortality with Low-dose Tomographic Screening NEJM 2011; 365: Efecto del uso de ICS La prevención será 1ria, en ptes sanos o TBQ sin EPOC ni LC, o 2ria en ptes con EPOC sin LC El Estudio nacional de screenig de LC, demostró 20% de disminución de la mortalidad especifica para cancer de pulmón (8) En este estudio el uso de corticoides inhalados, en ptes con EPOC, disminuyo el riesgo de cáncer de pulmón, ajustado para edad, sexo, TBQ, co-morbilidades, uso de BD, cuando se usaba mas de 1200 mcg/d de triamcinolona, pero no con dosis menores. HR 95% IC < 1200 mcg/d 1.13 0.67 – 1.90 > 1200 mcg/d 0.39 0.16 – 0.96 Parimon T. Am J Respir Crit Care Med 17Vol 5; , 2007

17 Conclusiones El EPOC aumenta la incidencia de cáncer de pulmón 4 a 6 veces. Es la mayor causa de muerte en algunos estudios. La incidencia de cáncer de pulmón está inversamente relacionada con la función pulmonar. Cualquier grado de enfisema radiográfico, aún trazas, aumenta el riesgo de cáncer de pulmón Status e incidencia de TBQ aumentan el riesgo de cáncer pulmonar. Peor función pulmonar / mayor riesgo. Mayor causa de muerte aun el pacientes leves y moderados

18 Conclusiones II El riesgo aumentado de Cáncer de pulmón en EPOC puede ser reflejo de inflamación y stress oxidativo. Las terapias antiinflamatorias podrían en teoría disminuir este riesgo. No hay evidencia que un paciente deba tratarse diferente su EPOC si esta asociado a cáncer de pulmón. La cesación tabáquica impacta positivamente en las 2 principales causas de muerte: Cáncer de pulmón y enfermedad cardiaca. Inflamación local y sistémica

19 Dr German Bertolot [email protected]Muchas Gracias!!! Dr German Bertolot