1 ¿Es la EPOC una enfermedad infecciosa?Marc Miravitlles Institut Clínic del Tòrax. Hospital Clínic. Barcelona

2 Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106Patogenia de la EPOC Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:

3 Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106Patogenia de la EPOC Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:

4 Cultivos de cepillo protegido en EPOC estable y agudizada% Monsó et al. AJRCCM 1995; 152:

5 Colonización bronquial y EPOCBresser et al. Eur Respir J 1997;10:

6 Patogenia de la EPOC Producción de IL-8 por células epitelialesen respuesta a la exposición a extracto de humo de cigarrillo Mio et al. AJRCCM 1997;155:

7 Colonización e inflamaciónIL-8 (nM) Cultivo cuantitativo de esputo en 160 pacientes en fase estable Hill et al. Am J Med 2000; 109:

8 Colonización bronquial y EPOC Bresser et al. AJRCCM 2000;162:947-952

9 Impacto de la colonizaciónDeterminaciones en BAL en pacientes exfumadores con EPOC con o sin colonización bronquial Sethi et al. AJRCCM 2006;173:

10 Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106Patogenia de la EPOC Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:

11 Impaired AM response to HaemophilusOuter membrane protein (OMP) 6 induction of human alveolar and blood macrophage TNFa Berenson et al. AJRCCM 2006; 174: 31-40

12 Vitalis et al. Eur Respir J 1998; 11: 664-669Adenovirus y EPOC Volumen de células inflamatorias (macrófagos) en parénquima pulmonar. El efecto de la infección (p=0,01) y el tabaco (p=0,02) fueron aditivos e independientes Vitalis et al. Eur Respir J 1998; 11:

13 Retamales et al. AJRCCM 2001;164:469-473Adenovirus y EPOC A) Núcleos de células epiteliales alveolares que contienen la proteína E1A. B) Células E1A positivas y volumen de ICAM-1/m2 de superficie en sección de pulmón Retamales et al. AJRCCM 2001;164:

14 Wilkinson et al. AJRCCM 2006; 173: 871-876Detección de VRS y EPOC Relación entre la detección de VRS y la caída del FEV1 . Los pacientes con VRS tienen una pérdida de FEV1 de 101,4 ml/año y sin VRS de 51,2 ml/año Wilkinson et al. AJRCCM 2006; 173:

15 EBV persistence in COPDEBV is not behaving like a latent virus that arises during exacerbations and eventually clears from the airway, but that it persists McManus et al. Eur Respir J 2008; 31:

16 Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106Patogenia de la EPOC Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:

17 Colonización e inflamaciónIL-8 (nM) Cultivo cuantitativo de esputo en 160 pacientes en fase estable Hill et al. Am J Med 2000; 109:

18 Inflamación en la EPOC Correlación entre concentraciones de IL-8 y neutrofilia en esputo. Perng et al. Chest 2004; 126:

19 Inflamación en la EPOC Correlación entre neutrofilia en esputo y alteración de la función pulmonar en EPOC Perng et al. Chest 2004; 126:

20 Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106Patogenia de la EPOC Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:

21 Infección y EPOC Hallazgos en la pequeña vía aérea en la EPOC. Folículos linfoides con centros germinales Hogg et al. NEJM 2004;350:

22 Infección y EPOC “We also postulate that colonisation and infection of the lower airways are associated with an adaptive immune response that accounts for the increase in lymphocytes and their organisation into lymphoid follicles in patients with COPD.” Hogg et al. NEJM 2004;350:

23 Infección y EPOC Linfocitos B en biopsia bronquial de un paciente con EPOC Gossman et al. ERJ 2006; 27: 60-64

24 Infección y EPOC Linfocitos B en biopsia bronquial de pacientes con EPOC #p=0,007 |p=0,02 +p=0,004 Gossman et al. ERJ 2006; 27: 60-64

25 Drannik et al. AJRCCM 2004; 170: 1164-1171.Infección y EPOC Carga bacteriana en los pulmones tras la inoculación de P.aeruginosa Drannik et al. AJRCCM 2004; 170:

26 Drannik et al. AJRCCM 2004; 170: 1164-1171.Infección y EPOC Afectación clínica y pérdida de peso tras la inoculación de P.aeruginosa Drannik et al. AJRCCM 2004; 170:

27 Colonización bronquial y EPOCPPM; FEV1= 40.3% nonPPM; FEV1= 45.2% P<0.03 Banerjee et al. Eur Respir J 2004; 23:

28 Colonización e inflamación sistémicag/L p<0,05 Concentraciones plasmáticas de fibrinógeno en 27 pacientes colonizados frente a 40 pacientes no colonizados Banerjee et al. Eur Respir J 2004; 23:

29 Colonización y función pulmonarCorrelación entre caída de FEV1 y carga bacteriana. R= 0,56; p=0,001 Wilkinson et al. AJRCCM 2003;167:

30 Colonización e infecciónRelación entre colonización bacteriana y frecuencia de las agudizaciones. Patel et al. Thorax 2002;57:

31 H. influenzae en la EPOC La mitad de los pacientes con EPOC terminal tenían H.influenzae en epitelio, submucosa bronquial, bronquiolos, intersticio y epitelio alveolar. H.influenzae es un patógeno invasivo que persiste en pacientes con EPOC terminal. ¿Influye en la progresión? Möller et al. AJRCCM 1998; 157:

32 Erradicación bacterianaH. pylori H. influenzae Persistencia Inflamación Síntomas recurrentes Efectos a largo plazo Diagnóstico + + +/-

33 EPOC agudizada: Impacto y valor pronóstico

34 Infección bronquial y EPOCAaron et al. AJRCCM 2001; 163:

35 H.influenzae en tejido bronquialNTHI en tejido 13 de 15 pacientes muy graves con agudización de la EPOC 8 de 24 EPOC estable 0 de 7 controles sanos Pero sólo en el 7% de agudizaciones se aisló HI en el esputo. Bandi et al. AJRCCM 2001; 164:

36 Colonización persistenteDurante 7 años se observaron 122 “lapsos” en cultivos de esputo para H.influenzae. 17 periodos prolongados de cultivos de esputo negativos precedidos y seguidos por una cepa idéntica de H.influenzae. El ADN de H.influenzae estaba presente en las muestras de esputo Los cultivos de esputo infraestiman la frecuencia de colonización/infección por H.influenzae en EPOC. Sethi et al. AJRCCM 2004;170:

37 Infección bacteriana en la EPOCEntre un 40%-60% de neumonías no se aisla ningún patógeno a pesar de utilizar técnicas invasivas. Neumonías a germen desconocido Entre un 40%-60% de agudizaciones no se aisla ningún patógeno en el esputo. Agudizaciones no infecciosas

38 Infección bacteriana y EPOCAnálisis combinado de 7 estudios que emplearon el CBP ( ) Población: 70 individuos sanos 181 con EPOC estable (FEV1=51%) 86 EPOC agudizada (FEV1=37%) Rosell et al. Arch Intern Med 2005; 165:

39 Infección bacteriana y EPOC10 20 30 40 50 60 70 27 55 64 4,2 2,2 5,5 Individuos sanos EPOC estable agudizada Índice bacteriano Cultivos + Rosell et al. Arch Intern Med 2005; 165:

40 El “fall & rise” de las agudizaciones bacterianas de la EPOCFactores modificadores Dintel clínico Carga bacteriana (CFU/ml) AB1 AB2 AB3 Tiempo(días) AE AB Cure Cure Cure Stop AB Tiempo hasta recaída Miravitlles et al. Eur Respir J 2002;20(Suppl 36): 9-19

41 Tiempo libre de infección100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Nº ACOPD en los 12 meses previos (p < 0,01) Patógeno persistente Al final de la terapia Pacientes libres de infección (%) Días desde el final del tto. Chodosh et al. CID 1998; 27:730–738

42 Infección e inflamaciónEl aislamiento de un patógeno respiratorio en las agudizaciones se asocia con una mayor inflamación sistémica Infiammazione dei bronchi Non si produce Hurst et al. AJRCCM 2006; 173: 71-78

43 Infección e inflamaciónRelación significativa entre inflamación neutrofílica de las vías aéreas bajas e inflamación sistémica en las agudizaciones Infiammazione dei bronchi Non si produce Hurst et al. AJRCCM 2006; 173: 71-78

44 Etiologia de las A-EPOCLos cambios en la concentración de neutrófilos en esputo y sangre periférica correlacionan con la gravedad de las agudizaciones Papi et al. AJRCCM 2006; 173:

45 Systemic inflammation and E-COPDParameters r Value p Value Change in VAS vs IL-6 0.61 0.01 Change in VAS vs IL-8 0.58 0.04 Change in FEV1 vs IL-6 -0.51 Change in FEV1 vs TNFa -0.71 0.02 But in COPD patients there are no differences among the genotypes detected Correlation of changes between hospital admission and recovery in symptoms, physiologic measurements, and cytokine levels. Pinto-Plata et al. Chest 2007; 131: 37-43

46 Impacto de las agudizaciones Donaldson et al. Thorax 2002; 57: 847-852FEV1 (L) 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1 2 3 4 Years Efecto de las agudizaciones sobre la función pulmonar en 109 pacientes con EPOC. FEV1 medio = 1,00 l Donaldson et al. Thorax 2002; 57:

47 Impacto de las agudizacionesSGRQ Miravitlles et al. Thorax 2004; 59:

48 Took higher doses of medication but still had a normal lifeLiving with E-COPD During last episode of flare-up, the patient... Had to stay in bed/ on couch all day Results from 1,100 interviews in 5 European countries and USA Took higher doses of medication but still had a normal life Had to stop working Miravitlles et al. Respir Med 2007; 101:

49 Physical activities in COPDPitta et al. AJRCCM 2005;171:

50 Impact of E-COPD Decline in time spent outdoors (hours/year)Donaldson et al. AJRCCM 2005; 171:

51 Actividad física y pronóstico en EPOCTiempo hasta el primer ingreso. Tiempo hasta la muerte (mortalidad de cualquier causa) seún el nivel de actividad física regular Gracia-Aymerich et al. Thorax 2006; 61:

52 Agudizaciones y mortalidadSupervivencia según número de agudizaciones con ingreso: A=0 B=1-2 C= 3 o más Soler-Cataluña et al. Thorax 2005; 60:

53 Infección y EPOC FEV1 bajo Colonización Ag. Frecuentes y graves ?Antibióticos

54 Antibióticos en EPOC estableTratamiento con claritromicina 500 mg/dia o placebo en 66 pacientes, 22 de ellos con PPMs en esputo al inicio. No cambios en bacteriólogía, agudizaciones o HRQoL Banerjee et al. Respir Med 2005; 99:

55 Prevention of exacerbations with macrolidesProportion of patients without an exacerbation vs time to the first exacerbation in placebo and macrolide arms (p=0.02) Evento che incide notevolmente nella storia naturale della malattia, assumendo il ruolo di fattore di progressione e di avanzamento dello stato morboso (della BPCO). Possa allentire l’evoluzione della malattia Seemungal et al. AJRCCM 2008; 178:

56 Pulsed moxifloxacin usage and its long-term impacton the reduction of subsequent exacerbations AECB Steering Committee Sanjay Sethi - PI (USA) Paul Jones (UK) Marc Miravitlles (Spain) Ethan Rubenstein (Israel) Wisia Wedzicha (UK) Robert Wilson (UK) Resistance Advisory Board Richard Wise (UK) Tom File (USA) Don Low (Canada)

57 Trial overview Secondary variables: no. of exacerbationsdiff in lung function HEOR QoL, etc. Trial overview Primary variable: no. of exacerbations Moxi 400mg OD x 5 days Pulse #2 Pulse #6 ET FU #1 FU #3 N=1132 Mod-severe CB stable phase Placebo OD x 5 days Pulse #2 Pulse #6 ET FU #1 FU #3 Screened & Randomized 8 wks 8 wks 8 wks 8 wks 8 wks 48 week treatment period 24 week follow-up period

58 Data sets analysed Moxifloxacin N (%) Placebo Total enrolled 1404Not randomised 247 Randomised 573 (100) 584 (100) ITT 569 (99) 580 (99) PP (End of Treatment) 351 (61) 387 (66)

59 Statistical analysis: clinical efficacy of moxifloxacin vs placebo(Per-Protocol—End of Treatment) AECB primary definition AECB secondary definition *adjusted for region and pre-therapy %PFEV1

60 Statistical analysis: clinical efficacy of moxifloxacin vs placebo(Purulent/mucopurulent sputum at baseline) *adjusted for region and pre-therapy %PFEV1

61 Impact of exacerbationsActivity BODE HRQoL FEV1 6 MWT Mortality 61