1 Esta inquietante ruina camboyana podría serla imagen prospectiva de nuestra sanidad si no luchamos contra los recortes desde un punto de vista médico, científico, ético y también como ciudadano.

2 Neuroprotección antenatal en recién nacidos pretérmino.J.A. Herrera Peral M. Blasco Alonso

3 Reflexión previa Suiza. 2011. Partido Anti-Power PointFrommer: “El pensamiento Power-Point” “Se prioriza la exhibición sobre la demostración” Limita la capacidad de razonamiento Se están perdiendo otras formas más directas de exponer ideas Es probable que a veces el medio supere al contenido que se quiere transmitir

4 Objetivos obstétricos actuales:Elaborar protocolos conjuntos con neonatología y enfermería para una mejor asistencia perinatal Planificar los embarazos y tratar las patologías Evitar o retrasar el parto pretérmino Practicar maduración corticoidea Evitar el trauma obstétrico y la hipoxia En la obstetricia actual se presentan diversos retos y objetivos sobre los que trabajar constantemente como son evitar o retrasar el parto pretérmino, practicar una maduración corticoidea adecuada, evitar la hipoxia y el trauma obstétrico, planificar los embarazos, tratar las patologías que se nos presenten a lo largo del mismo y elaborar protocolos conjuntos con neonatología y enfermería para una mejor asistencia perinatal.

5 Retos de la obstetricia de hoyParto pretérmino Límite de la viabilidad RPBF ante e intraparto Morbilidad y mortalidad perinatal Secuelas a largo plazo “Creencias” sobre que todo es posible hoy

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8 Hipoxia: ¿Se puede hacer algo más?

9 Daño cerebral fetal 3/1000 RN vivos 60-70% en período prenatalManifestaciones clínicas: Expresión neuropatológica: Parálisis cerebral Retraso mental Alt. visuales-auditivas Desórdenes cognitivos, conductuales y comportamentales Leucomalacia periventricular (LPV) Hemorragia intraventricular (HIV) Infarto cerebral Encefalopatía hipóxico- isquémica (EIH)

10 Situación actual. Justificación del tema.Parálisis cerebral (PC) global 1-2/1000 recién nacidos 50 % en gestaciones pretérmino. De las PC: Más del 30 % han sido prematuros 25-50 % grandes prematuros: Afectación cognitiva, conducta y desempeño escolar Gemelar 7 veces más riesgo PC Triple 47 veces más riesgo PC

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13 Lesiones secundarias al daño cerebralVulnerabilidad selectiva FETO PREMATURO - Matriz germinal (HIV) - Sustancia blanca (LPV y daño subcortical) - Ganglios basales (si el daño es muy severo) LPV grados II, III, IV Parálisis cerebral FETO A TÉRMINO - Sustancia gris - Córtex parasagital cerebral - Hipocampo - Cerebelo - Ganglios basales y tálamo

14 Fundamentos fisiopatológicosFase inicial (variable) Fase latente (horas) Fase tardía de daño (horas, días, semanas)

15 Fundamentos fisiopatológicos IIIRadicales libres oxígeno FASE TARDÍA de daños Reoxigenación Xantina oxidasa Entrada masiva de [Ca++] Ciclo de Krebs NOsintasa [NO] Radicales libres de nitrógeno Daño mitocondrial APOPTOSIS + Citocromo C [Fe+++] 15

16 Concepto de NEUROPROTECCIÓNTratamiento encaminado a prevenir el inicio o progresión de lesión neuronal ante encefalopatías agudas (hipóxica, isquémica, traumática, infecciosa, epiléptica o tóxica) o crónicas (enfermedades degenerativas) Legido A, Valencia I, et al. Neuroprotección en la encefalopatía hipoxico isquémica perinatal. Tratamientos con eficacia clínica demostrada y perspectivas futuras. Medicina. 2007; 67 (6/1):

17 Neuroprotección Terapias empleadas o en estudioLugar acción en mecanismos cascada Hipotermia en casi todos Xenón inhalado bloq. canales Ca, NMDA,  apoptosis Opiáceos, cannabis Antiepilépticos/ Topiramato F. crecimiento. T. génica Células madre. Vacunas. Melatonina bloquea NMDA, antiinflamatoria, antioxidante Terapias combinadas Alopurinol Sulfato de Magnesio De estos tratamientos se ha demostrado eficacia clínica en neuroprotección en la EHI perinatal en diversos estudios con el uso de hipotermia, alopurinol y opiáceos

18 ALOPURINOL

19 Alopurinol Mecanismo de acción IBloqueo de la enzima xantino-oxidasa. Esta enzima está implicada en el metabolismo del acido úrico, de la hipoxantina y en la regulación de la producción de radicales libres tras el proceso de hipoxia-isquemia-reperfusión) Los RLO forman parte de la cascada bioquímica de lesión neuronal, por lo que su bloqueo con alopurinol supone una protección de la misma, limitando el daño por hipoxia-reperfusión.

20 Alopurinol Mecanismo de acción IISu uso en modelos neonatales de hipoxia-isquemia en ratas ha puesto de manifiesto protección del daño cerebral por pérdida masiva neuronal así como un efecto beneficioso sobre la formación de radicales libres, volumen sanguíneo y actividad eléctrica cerebrales sin graves efectos colaterales

21 Alopurinol Estudios CONCLUSIONES de los AUTORES:Los datos disponibles no son suficientes para determinar si el alopurinol posee beneficios clínicamente importantes para los recién nacidos con EHI Son necesarios ensayos más amplios. Tales ensayos podrían evaluar el alopurinol como un complemento para la hipotermia terapéutica en neonatos con encefalopatía moderada y grave. Además, deben estar diseñados para excluir los efectos clínicamente importantes sobre la mortalidad y los resultados adversos del neurodesarrollo a largo plazo. CENTRAL: Cochrane Central Register of Controlled Trials Resultados principales Se identificaron tres ensayos con un total de 114 recién nacidos. Un ensayo incluyó exclusivamente a neonatos con encefalopatía severa. Los otros ensayos también incluyeron a recién nacidos con encefalopatía leve y moderadamente grave. En general, la calidad metodológica de estos estudios fue buena, sin embargo, no tuvieron poder suficiente para detectar los efectos del alopurinol clínicamente importantes sobre la mortalidad y morbilidad. Los metanálisis no revelaron diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de muerte durante la lactancia (riesgo relativo típico 0,92 [intervalo de confianza del 95%: 0,59 a 1,45]); diferencia de riesgo típica -0,03 [intervalo de confianza del 95%: -0,16 a 0,11]) y en la incidencia de las crisis convulsivas neonatales (riesgo relativo típico 0,93; [intervalo de confianza del 95%: 0,75 a 1,16]; diferencia de riesgos típica: - 0,05 [intervalo de confianza del 95%: -0,21 a 0,11]). Sólo un ensayo evaluó el neurodesarrollo en niños supervivientes y no se halló un efecto estadísticamente significativo Chaudhari Tejasvi, McGuire William. Alopurinol para la prevención de la mortalidad y morbilidad en recién nacidos con encefalopatía hipóxica-isquémica presunta (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:

22 Alopurinol Estudios Neuroprotección PerinatalDiversos estudios en animales y humanos aseguran que su administración materna justo antes del parto cuando existe sospecha de hipoxia intrauterina reduce la EHI, el daño cerebral y con ello mejora las consecuencias neonatales de la hipoxia. Kaandorp J, Benders M. et al. Antenatal allopurinol for reduction of birth asphyxia induced brain damage (ALLO-Trial); a randomized double blind placebo controlled multicenter study. BMC Pregnancy and Childbirth 2010, 10:8 Torrance H.L, Benders M.J. et al. Maternal allopurinol during fetal hypoxia lowers cord blood levels of the brain injury marker S-100B. Pediatrics 2009; 124:

23 Alopurinol Estudios Objetivo: Saber si administración prenatal de alopurinol reduce la EHI en neonatos expuestos a hipoxia fetal. Diseño: estudio multicéntrico aleatorizado doble ciego controlado con placebo (500mg alopurinol vs placebo) Participantes: gestantes a término en quienes se sospecha hipoxia fetal intrauterina. Inclusión: 2 años. - n esperada: 220 (110 por grupo) Resultados: Primarios: Analisis en sangre de cordón de: - S100B (marcador de daño tisular cerebral) y - Severidad de estrés oxidativo (isoprostano, no-proteína unida al hierro, neuroprostano e hipoxantina) Secundarios: mortalidad neonatal, morbilidad neonatal grave yy pronóstico neurológico a largo plazo Otras investigaciones: farmacocinética y farmacodinámica El sufrimiento fetal se diagnostica por el clínico como un registro de FCF anormal o no tranquilizador, con frecuencia acompañado de otras alteraciones importantes registradas en el monitor o muestra de sangre de cuero cabelludo fetal anormal (pH<7.20). Esperamos la inclusión de 220 pacientes (110 por grupo) para que sea factible, en un periodo de inclusión de dos años. Dando un valor medio de sospecha de 1.05ug/L de S100B (SD 0.37 ug/L) en el grupo placebo, este estudio tiene una potencia de 90% (α 0.05) para detectar un valor promedio de 0.89ug/L de S100B (SD 0.37ug/L) en el grupo tratado con alopurinol. Se hará un análisis por intención de tratar, lo que permite un análisis intermedio. Kaandorp J, Benders M. et al. Antenatal allopurinol for reduction of birth asphyxia induced brain damage (ALLO-Trial); a randomized double blind placebo controlled multicenter study. BMC Pregnancy and Childbirth 2010, 10:8

24 SULFATO DE MAGNESIO

25 Sulfato de Magnesio. Aspectos GeneralesPrevención: - Parto pretérmino y manejo de la preeclampsia. Efecto potencial: - Protección cerebral en el pretérmino Mecanismo molecular de protección fetal: - No se conoce con exactitud Dosis elevadas administradas a la madre: - Pueden ser tóxicas o letales para el feto Cochrane Database of Systematic Reviews

26 Sulfato de Magnesio. Posibles mecanismos de neuroprotecciónReducción de excitoxicidad (bloqueo de canales de calcio- NMDA / glutamato) Vasodilatación Bloquea la activación del óxido nítrico Reducción de citoquinas Reducción de radicales libres de oxígeno (RLO)

27 Sulfato de Magnesio. Primeros estudiosKuban et al 1992: Menos de 1500 gr. Menos PC Nelson et al 1995: Ídem Hauth 1995 Schendel 1996 Wiswell 1996 A FAVOR Grether 2000 O´Shea Paneth 1997 EN CONTRA

28 Estudios sobre SO4 Mg y parálisis cerebral

29 Trabajos que consideran la neuroprotección con SO4MgMittendorf R. (USA) Obstet Ginecol J. 2002 Crowther CA. (Australia y Nueva Zelanda) Jama. 2003 Marret S. (Francia) Pediatric. 2006 Magpie (Países en desarrollo. Preeclampsia) BJOG 2006 Rouse DJDG. (USA) N Engl J Med. 2008 Cinco ensayos recién nacidos considerados Doyle LW. Cochrane Database (positivo) Cahil A. Am Journal Obstet Ginecol ( dudoso) Huusom LD, et al. BJOG Crítica a los meta-análisis y estadística Bibliografía recomendada: The Cochrane Library, 2009 Issue 1 Art no CD Chichester. UK:John Wiley&Sons,Ltd.

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31 Resumen principales estudios IEn mujeres con parto prematuro las pruebas disponibles indican que el tratamiento prenatal con MgSO4 mejora de manera significativa las posibilidades del RN de supervivencia sin PC 5 ensayos aleatorios neonatos. Reducción del riesgo absoluto del 1,7% en la PC. NNT 63. Si < 28 sa NNT 29.

32 Conclusiones SO4 Mg NeuroprotecciónOBJETIVO: Disminución del número de lesiones o afectación neurológica neonatal del tipo de parálisis cerebral y/o disfunciones motoras severas en grupos de riesgo.

33 SO4 Mg Neuroprotección En grupos seleccionados y con los conocimientos de hoy ¿Estamos en condiciones de ofrecer este tipo de neuroprotección? Si, pero situando las expectativas en su justo lugar.

34 Comunicación y respuesta de los padresObstetra y Neonatólogo. Tiempo. Serenidad Explicar opciones y pronóstico Acompañarlos en su decisión Entender y manejar sus respuestas Ansiedad, angustia, depresión Trastorno de estrés agudo: “aturdimiento”, desapego, irrealidad, negación, rabia-culpa. Factores de riesgo alteraciones psicológicas

35 Factores de riesgo de inestabilidad psicológicaAntecedentes familiares-personales depresivos. Personalidad previa. Hábitos tóxicos-Problemas pareja Características del embarazo Ingresos prolongados maternos-neonatales Temores asociados a la prematuridad Participación en tomas de decisiones difíciles

36 SO4 Mg Neuroprotección Grupos en los que puede ofrecerse el tratamiento: 1) Partos pretérmino en curso sa 2) Gestaciones con patologías en que se prevé una finalización inminente entre sa de gestación: - CIR severos, - Doppler patológicos (sobre todo flujos venosos), - RPBF - Preeclampsia grave -Enfermedades maternas que requieran finalización del embarazo.

37 SO4 Mg Neuroprotección Contraindicaciones: - Insuficiencia renal- Cardiopatías - bloqueos cardíacos - Intolerancia al fármaco - Uso simultáneo o muy reciente de bloqueantes de los canales de calcio. (Controversias) - Miastenia gravis - Coma hepático.

38 SO4 Mg Neuroprotección Se debe considerar de forma individualizada la decisión de realizar la neuroprotección. Consentimiento informado: Conocimiento actual y posibles efectos negativos: En la gestante: - Sofocos, sudores, náuseas, cefaleas e hipoTA leve. - Poco frec. pero graves: parada cardio-respiratoria (en general en relación con niveles elevados Mg y sobredosis) Neonatales: - Si hipermagnesemia: hiporreflexia, succión deficiente y raramente depresión respiratoria.

39 SO4 Mg Neuroprotección Detalles sobre su administración:Se iniciará tratamiento si es inminente la finalización del embarazo (de forma espontánea o programada) No se mantendrá más de 24 horas. En extracciones programadas iniciar como mínimo 4 hs antes Se debe advertir al anestesiólogo y al neonatólogo sobre su empleo. Dosis a administrar y controles, similares a los protocolos de preeclampsia.

40 SO4 Mg Neuroprotección Bolus endovenoso inicial: 4 gr, ritmo de infusión lento Pasar en 30 min. Continuar a un ritmo de infusión de 1 gr. por hora. (intentar mantener niveles plasmáticos 3,5 - 7 mEq/L). Controles: Reflejo rotuliano: pueden estar disminuidos pero deben estar presentes Frecuencia respiratoria: debe ser > 12 rpm Diuresis: > 100 ml en 4 horas (>25cc/h) (Sonda vesical) Si necesario, Sat O2 por pulsioximetría. Antídoto del MgSO4: GLUCONATO DE CALCIO 1 gr. IV en 5 min. Diluir en 100 ml.

41 Protocolos de neuroprotecciónColegio Americano de Obstetricia y Ginecología y Sociedad Medicina Materno Fetal (USA) Guías de Práctica Clínica Australianas 2010 Sociedad de Obstetricia y Ginecología de Canadá. 2011

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44 Muchas gracias