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3 Este deterioro clínico, conocido como Síndrome de Reconstitución Inmune (SRI) es el resultado de una respuesta inflamatoria exagerada frente a patógenos oportunistas previamente diagnosticados o en incubación. El uso de TARGA ha llevado a un descenso sustancial en la frecuencia de IO (infecciones oportunistas) y en la mortalidad en personas infectadas por VIH. Sin embargo un subgrupo de pacientes con TARGA presentan un deterioro paradójico de su estadio clínico, a pesar de un control satisfactorio de la carga viral y de un incremento de los linfocitos CD4.

4 Conjunto de trastornos inflamatorios asociados con el empeoramiento paradójico de los procesos infecciosos preexistentes tras el inicio de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) en individuos infectados por el VIH.

5 Enfermedad de la recuperación inmune Enfermedad de reconstitución inmune Síndrome de reconstitución inmune Enfermedad de recuperación inmunitaria Enfermedad rebote Inmune Enfermedad de esteroides-retiro Enfermedad Immunorestitución Reacciones de respuesta inmunitaria

6 Síndromes inflamatorios paradójicos similares a las observadas en pacientes infectados por VIH, en estos casos sin VIH: -Después del tratamiento de la tuberculosis o la lepra. -Tras la retirada de corticosteroides. -La interrupción de la terapia del FNT. -La recuperación de la neutropenia después de la quimioterapia citotóxica. -La retirada de la inmunosupresión en los receptores de trasplantes infectados con Cryptococcus neoformans. -Luego de trasplante e injerto de células madre.

7 Relación entre la progresión clínica y los marcadores de laboratorio El desarrollo del SIDA es como la inminente caída de un tren hacia un abismo Carga viral = Velocidad del tren Recuento de CD4 = Distancia hacia el abismo

8 BAJO RECUENTO LINFOCITOS CD4 INICIO TRATAMIENT O IO Y HAART

9 Fisiopatología en el paciente VIH+ tras TARGA  Descenso de 90% de la carga viral de VIH circulante a la semana 1-2 de iniciar TARGA.  Aumento de CD4:  inicialmente “memoria” (CD45RO+)  posteriormente “naive” (CD45RA+, CD62L+) a las 4-6 semanas  Aumento de la funcionalidad:  recuperación de TTL a las 4 semanas

10 Datos a tener en cuenta…  CD4+ en pacientes sin VIH: VN: 700-1200 cell/UI  CD4+ en pacientes VIH sin HAART: disminución promedio: 4% anual.  CD4+ en pacientes VIH con HAART: aumento promedio 50 cell/UI durante las primeras dos semanas y posteriormente 50- 100 cell/UI anuales.

11 Fisiopatología Respuesta inmune Inadecuada - Intensidad: débil - Cualidad: deficiente Adecuada - Intensidad: moderada - Cualidad: eficiente Excesiva - Intensidad: exagerada - Cualidad: hiperactiva Progreso de la enfermedad Control de la enfermedad Síndrome de Reconstitución Inmune

12 Esta DISCORDANCIA INMUNOVIROLÓGICA puede depender de:  Factores asociados al Virus.  Factores asociados al Huésped (coinfecciones, neolinfopoyesis, bajos CD4+).  Factores asociados al Tratamiento (precocidad, IP, Maraviroc, baja adherencia).

13 -La probabilidad y severidad de IRIS se correlaciona con dos factores interrelacionados: -1) el grado de supresión inmune de las células T CD4 + antes de la iniciación de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). -2) el grado de supresión viral y la recuperación inmunológica después del inicio de la terapia HAART.

14 AMBIENTE PROINFLAMATORIO DEBIDO A ACTIVACIÓN INMUNE CRÓNICA Y DAÑO TISULAR TERAPIA ANTIRETROVIRAL INFECCIÓN OPORTUNISTA CON ALTA CARGA EXPOSICIÓN ANTIGÉNICA INFECCIÓN POR HIV Y SUBSECUENTE COMPLEJO DE INMUNODEFICIENCIA LINFOPENIA INDUCIDA POR LA PROLIFERACIÓN DE PATÓGENOS ESPECÍFICOS DE CEL T MEMORIA RECUPERACIÓN DE LA FUNCIÓN INMUNE INNATA CÉLULAS CD4 Y CD8 MEMORIA-EFECTORAS REPRESENTAN VIA IRIS OTROS MECANISMOS SON DEPENDIENTES DEL PATÓGENO CEL T CD8 RELACIONADAS RECUPERACION INMUNE INDUCIDA POR HAART MACRÓFAGOS, TCR γδ, NK; IMPLICADAS CD4 ACTIVADAS DOMINANTES DURANTE IRIS TB-C. neoformans DEFECTO FUNCIONAL CEL T REGULADORAS DAÑO TISULAR INFLAMATORIO MEDIADO SISTEMA INMUNE

15 -En general se acepta: el empeoramiento de una infección reconocida (SIRI PARADÓJICO) o preexistente no reconocida (DESENMASCARAMIENTO SIRI) en la configuración de mejora de la función inmunológica. DEFINICIÓN DE IRIS FRENCH Y COLS Diagnóstico requiere ambos criterios mayores o 1 mayor + 2 menores Criterios mayores 1.Presentación atípica de IO ó tumores en pacientes reciben ART: reacción inflamatoria exagerada, disfunción progresiva de órganos, o crecimiento de lesiones preexistentes después de la mejoría clínica tras tratamiento específico antes del inicio ART; o exclusión de causas alternativas (efecto tóxico del medicamento, nuevas infecciones adquiridas ó tumores, falla de tratamiento) 2.Disminución [RNA HIV] > 1 log/ml

16 Criterios menores Incremento en conteo de CD4 después de inicio de ART Incremento de la respuesta inmune específica contra patógeno relevante (respuesta de hipersensibilidad retardada a Ag micobacterianos) Resolución espontánea de la enfermedad sin terapia antimicrobiana específica ó QTX contra el tumor con la continuación de la ART.

18 Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium citomegalovirus Cryptococcus Pneumocystis Herpes simplex Hepatitis B Virus herpes humano 8 (asociado con el sarcoma de Kaposi) Puede estar asociada a: virus de la hepatitis C, parvovirus B19, herpes simple, Bartonella henselae, Histoplasma capsulatum, dermatofitosis, la lepra, el bacilo de Calmette-Guérin (BCG ), Penicillium marneffei, Schistosoma mansoni, y el virus del molusco contagioso.

19 Disminución de los recuentos de células CD4 en el momento del inicio del tratamiento. La respuesta al tratamiento antirretroviral (TAR). Mayor nivel de viremia en la línea de base Las infecciones por hongos (a excepción de la neumonía).

20 Los síntomas de iris puede ser localizada o sistémica. FIEBRE Micobacterias o criptocócicas: FIEBRE. Pero no en citomegalovirus. El tiempo medio de diagnóstico IRIS en un ensayo fue de 33 días.

21 -Clínica: fiebre, malestar general, pérdida de peso, y el empeoramiento de los síntomas respiratorios. -Radiografía: nuevas opacidades parenquimatosas. -Ampliación progresiva de los ganglios linfáticos intratorácicos. -Puede progresar a : insuficiencia respiratoria severa y síndrome de distrés respiratorio del adulto. TUBERCULOSIS PULMONAR

22 -Se desarrolla: empeoramiento de linfadenitis, nuevos derrames pleurales, la reaparición de fiebre con nuevos infiltrados, la expansión de tuberculomas intracraneales preexistentes, el empeoramiento de la meningitis o radiculomielopatía. -La aspiración de los ganglios linfáticos fluctuantes a menudo revela material purulento. -INCIDENCIA: el empeoramiento en los individuos infectados por VIH es mayor en comparación con aquellos que no están coinfectados. TUBERCULOSIS EXTRAPULMONAR Lado izquierdo del cuello linfadenopatía cervical con senos drenantes.

23 -Prueba de la tuberculina: antes negativo, ahora positivo. -Deterioro clínico es un fenómeno autolimitado en la mayoría de los casos. -Para los síntomas leves usar: AINES o corticosteroides (prednisona).prednisona -INTERVALO DE TIEMPO: ha variado de 10 a 180 días, pero tiende a ocurrir dentro de los primeros 60 días del inicio de la terapia TARGA. TUBERCULOSIS EXTRAPULMONAR

24 -Presenta: fiebre y linfadenitis dolorosa. -En raras ocasiones: nódulos necróticos subcutáneos, osteomielitis, bursitis, hepatitis granulomatosa, abscesos paravertebrales, absceso cerebral, empeoramiento de infiltrados pulmonares, afectación intestinal que presentan dolor abdominal. -INTERVALO DE TIEMPO: se produce de una a ocho semanas después de la TARGA. -La mayoría tiene cultivos de sangre y de médula ósea negativas. VIH Y M. AVIUM (MAC) Tomografía computarizada de agrandamiento de los ganglios linfáticos intraabdominales con centros hipodensos y ascitis quilosa.

25 -Desarrollan síntomas localizados en el sistema nervioso central (SNC) o los pulmones. -TIEMPO DE INTERVALO: ocurren dentro de los 2 meses. -MENINGOENCEFALITIS CRIPTOCÓCICA: A pesar de la terapia antifúngica, desarrollan: fiebre, dolor de cabeza, náuseas, dolor ocular, fotofobia y rigidez de nuca. La punción lumbar revela más células inflamatorias, sin embargo, los cultivos por lo general permanecen estériles. -ENFERMEDAD PULMONAR CRIPTOCÓCICA: desarrollan lesiones cavitarias pulmonares, la hipoxia, insuficiencia respiratoria, y SDRA. VIH Y CRYPTOCOCCUS SPP

26 -Se denomina: "uveítis de recuperación inmunológico " (IRU) o "vitritis recuperación inmunológica". -Presenta: visión borrosa, fotopia, disminución de la agudeza visual o dolor ocular, extensa vitritis, Papilitis, cataratas, la formación de membrana epirretiniana, edema macular quístico, desprendimiento de retina, necrosis de la retina y pérdida de visión (por edema macular). -Complicaciones visuales significativas dura meses o años. -Rara vez : neumonitis, colitis, pancreatitis, o inflamación submandibular. -INCIDENCIA: 16 a 63 por ciento. -INTERVALO DE TIEMPO: 43 semanas (4 sem. o 4años).

27 -Pacientes infectados por el VIH coinfectados por el virus JC (John Cunningham) pueden desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). -INCIDENCIA: 10 a 20 por ciento de los pacientes infectados por VIH con PML. -INTERVALO DE TIEMPO: 3 a 6 semanas. -Biopsia: extensa desmielinización e inflamación circundante. -Generalmente, hay una mejoría clínica o estabilización después de 3 a 6 meses de la continuación de la terapia HAART, pero pueden derivarse directa o indirectamente en la muerte, incluso si se utiliza la terapia adyuvante con corticosteroides.

28 -Se manifiesta como: fiebre recurrente, aumento de la tos, malestar en el pecho, disnea, hipoxia, y opacificación radiográfica pulmonar progresiva, gran número de células inflamatorias en fluido de lavado broncoalveolar. -Los síntomas son similares, por lo que debe relacionarse con el periodo de tiempo de inicio de TARGA. -Los corticosteroides adyuvantes se utilizan de forma rutinaria en pacientes con enfermedad moderada a grave. -INTERVALO DE TIEMPO: 1 a 3 semanas.

29 -Presenta: dermatoma localizado, en pacientes con infección ocular preexistente desarrollan queratitis y / o iritis. -Responden bien a la administración oral de aciclovir o famciclovir.de aciclovirfamciclovir -INCIDENCIA: 2 a 9 veces más a menudo. -INTERVALO DE TIEMPO: 1 a 4 meses después.

30 -Presentan: niveles elevados de enzimas hepáticas, fiebre, sudores nocturnos, anorexia, náuseas, fatiga, hepatomegalia dolorosa, y ictericia, poliartralgias inflamatorias simétricas, porfiria cutánea tardía. -Biopsia hepática: necrosis hepática y actividad inflamatoria con marcado aumento de la infiltración de células T CD8 +. -INTERVALO DE TIEMPO: dos a ocho semanas del inicio. -INCIDENCIA: 1 a 5 por ciento.

31 -Los casos de IRIS que implican manifestaciones cutáneas y viscerales de la leishmaniasis han sido reportados en pacientes con SIDA avanzado que iniciaron TARGA. -Presenta: placas infiltrativas graves y úlceras.

32 -SK CUTÁNEO: en un período de 12 semanas, se observa: hinchazón marcada lesional, aumento de la sensibilidad y edema periférico. La mayoría de estos hallazgos se resolvieron espontáneamente en continuo TARGA. -SK CON AFECTACIÓN VISCERAL: se han reportado casos fatales.

33 -SARCOIDOSIS : La reconstitución inmune puede "activar" la reactivación o la apariencia de la sarcoidosis preexistentes subclínica. Ocurre > 12 meses después del inicio de TARGA. La mayor parte de los casos reportados han respondido al tratamiento con corticosteroides. -TIROIDITIS AUTOINMUNE y la ENFERMEDAD DE GRAVES Pueden aparecer poco después de comenzar la terapia HAART. Aunque el mecanismo de este fenómeno no se entiende completamente.

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35 Es algo controvertido el momento del tratamiento con TARGA y de la infección oportunista. TRATAMIENTO TEMPRANO CON TARGA : OBJETIVO: reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionada con el SIDA. VENTAJAS: la recuperación inmunológica, que a su vez puede contribuir a una resolución más rápida de las infecciones oportunistas. TRATAMIENTO TARDÍO CON TARGA : OBJETIVO: disminuir el riesgo de IRIS. VENTAJAS: diferenciar IRIS de otras comorbilidades y prevenir toxicidades aditivas de múltiples agentes terapéuticos e interacciones medicamentosas.

36 Una gran cantidad de evidencia sugiere que: Si bien se puede producir IRIS, EL INICIO TEMPRANO DE LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL DEBE OFRECERSE EN LUGAR DE LA TERAPIA DIFERIDA, porque el tratamiento temprano disminuye el riesgo de mortalidad general. El tratamiento antirretroviral debe iniciarse dentro de aproximadamente DOS SEMANAS de iniciar el tratamiento antimicrobiano para la mayoría de las infecciones oportunistas.

37 -ES RAZONABLE CONTINUAR CON TARGA EN LA MAYORÍA DE LOS CASOS: En los pacientes con SIRI que no es peligrosa para la vida y que no coloca al paciente en riesgo de secuelas permanentes, síntomas leves o moderados pueden ser tolerables y los pacientes pueden estar seguros de que los síntomas desaparecerán con el tiempo. -TARGA DEBE INTERRUMPIRSE Y LA HOSPITALIZACIÓN PUEDE SER NECESARIA En pacientes con SIRI que experimentan peligro de vida o en los que los síntomas localizados amenazan con provocar secuelas permanentes (por ejemplo, obstrucción de las vías respiratorias de una masa creciente). Estos pacientes pueden ser tratados por un período de tiempo para su infección subyacente antes de reanudar de nuevo ART. Esto puede no ser una opción en condiciones (como LMP) que no tienen otras terapias eficaces.

38 CORTICOSTEROIDES Y AINES: -Informes sugieren que pueden tener eficacia en la disminución de la respuesta inflamatoria asociada con IRIS. -Los agentes anti-inflamatorios pueden ser particularmente útiles en el contexto de las lesiones obstructivas en masa (la expansión de los ganglios linfáticos cervicales). -Prednisona 1mg / kg / día (dosis máxima de 60 a 80 mg) durante un período de 10 a 14 días.Prednisona -La dexametasona (8-16 mg / día dividida en dosis de dos veces al día) también se puede utilizar.La dexametasona

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40 -Tratamiento de las infecciones oportunistas identificadas durante uno o dos meses antes de la iniciación de la terapia HAART. -TARGA puede retrasarse dos meses en pacientes que tienen un recuento de células CD4 superior a 100 células / microlitro, con el fin de disminuir el riesgo de IRIS. -Creemos que lo mejor es poner rápidamente en marcha el TARGA en pacientes con infecciones oportunistas, a pesar del riesgo de un resultado adverso. -No usamos esteroides a menos que o hasta que los síntomas de IRIS aparecen. -En pacientes con virus de la hepatitis B (VHB), la lamivudina y / o tenofovir pueden ser incluidos en el régimen de TARGA con el fin de alcanzar y mantener la supresión viral del VIH y HBV.la lamivudina -Una historia dirigida y física deben llevarse a cabo en busca de evidencia de infecciones oportunistas, antes de iniciar el TARGA en pacientes con recuentos de células CD4 baja.

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42 Las recomendaciones se basan en la experiencia clínica, informes de casos, series de casos, y la opinión de los expertos: El diagnóstico de IRIS es generalmente uno de exclusión. La mayoría de los pacientes con IRIS desarrollan síntomas dentro de una semana a algunos meses después del inicio de la terapia HAART. Si el inicio es más tardío, son más probables otros diagnósticos. AbacavirAbacavir da hipersensibilidad que puede ser confundido con IRIS, pero los síntomas empeoran poco después de cada dosis de abacavir. Cuando se sospecha de IRIS, primero se debe repetir los procedimientos diagnósticos invasivos para localizar una infección oculta.

43 El tratamiento para el patógeno subyacente en general, debe ser iniciado o continuado en pacientes que desarrollan IRIS. Los corticosteroides y los AINE pueden ayudar a disminuir la respuesta inflamatoria en algunos pacientes con IRIS. Iniciar el tratamiento antirretroviral dentro de 2 semanas de iniciar el tratamiento de la infección oportunista subyacente para disminuir el riesgo de progresión clínica del SIDA y la muerte. Para las infecciones oportunistas que carecen probado terapias eficaces, lo mejor es tratar con TARGA a pesar del riesgo de un resultado adverso.