1 Estudios de Fase I ¿Argentina puede ser una buena opción? Dr. Victor Molina Viamonte CEO & CSO, Zenter Research

2 Estudios de Fase I

3 Estudios de Fase 0: microdosificación

4 Los Centros de Estudios de Fase I y Fases Tempranas de estudio deben poseer condiciones adecuadas para la Seguridad de los sujetos, de acuerdo a: Riesgo potencial relacionado con las características de la molécula en estudio La etapa de desarrollo de la droga en investigación

5 Instalaciones adecuadas Habilitaciones, área física de consentimiento, dosificación y muestras, esparcimiento, enfermería, comunicaciones, área de internación (metraje, O2, aspiración, otros), acceso directo a UTI Equipamiento Monitoreo individual (central en estudios de cQ-T), almacenaje de muestras, farmacia (control de Tº y H), carro de paro, cámaras, alarmas (central y Tº), freezers, grupo electrógeno, ECG, todos calibrados y certificados al día Fase I: Requerimientos Básicos

6 Equipo de Investigación Personal calificado/experiencia, Técnicos H/24 Sujetos Voluntarios Base de datos, historial individual (drogas, personalidad), solo el 20-30% de Fase I se lleva a cabo en pacientes Alimentación Diferentes dietas pueden impactar en la absorción de drogas Fase I: Requerimientos Básicos

7 Sponsor Debe garantizar que la información preclínica sea revisada por expertos con antecedentes técnicos, científicos y clínicos. Riesgo de daño: el Sponsor debe tener en cuenta todos los aspectos del fármaco en estudio: - clase - originalidad - especificidad para la especie - mecanismo de acción - potencia - relación dosis-respuesta y concentración-respuesta en cuanto a la eficacia y la toxicidad - vía de administración Estudios de Fase I

8 Estudios de Alto Riesgo Ensayos realizados por primera vez en humanos. Cualquier agente que puede causar una alteración seria de los sistemas vitales del cuerpo. Agentes con acción agonista. Agentes nuevos o mecanismos de acción para los que no hay experiencia previa. Especificidad para la especie, que dificulte o imposibilite la evaluación de riesgos preclínica. Alta potencia. Agentes multifuncionales, p. ej., anticuerpos bivalentes. Ensayos con objetivo en el sistema inmune. Estudios de Fase I

9 Estudios de Fase I: Seguridad Dosis Máxima de Inicio Recomendada (MRSD) Escalamiento de Dosis Dosis Máxima Tolerada NAOEL DEH / SF (10) MX Starting Dose No Observed AE Level Dose Equivalent in Humans In Animals (Toxicity)

10 Fase I Alto Riesgo

11 Fase I: Tipos de estudios Primera Administración en Seres Humanos (FIH) Estudios de Biodisponibilidad Absoluta de la Droga Estudios Proporcionalidad de Diferentes Dosis Ensayos de Biodisponibilidad: Efecto de las Comidas Ensayos de Interacción entre Drogas Drogas Marcadas con Radioisótopos: Balance de Masas Ensayos de cQT Estudios en Voluntarios Vs Pacientes y Poblaciones Especiales Ensayos de Metabolismo de la Droga Estudios de Correlación In Vivo – In Vitro

12 Unidad de Fase I

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18 ClinicalTrialsgov, 2016

19 Total estudios según ClinicalTrials.gov: 226.089 ( 2000 – 2016)

20 Total Estudios Regionales : 7506 ( 2000 – 2016)

21 Estudios de Fase I: 12.284 (2000 – 2016)

22 Estudios Regionales Fase I : 652 ( 2000 – 2016)

23 Fase I: Areas Terapéuticas mas Frecuentes en Argentina 1.Oncológicos 2.HIV 3.AR – Autoinmunes 4.Hepatitis B 5.Hemofilia B 6.Esquizofrenia 7.CV, Diabetes 8.Asma 9.Psoriasis

24 200720082009201020112012201320142015 Estudios Clínicos 460293184244336398400330273 Estudios presentados ANMAT 173931286886678659 Fase I n/d52034790 Estudios Fase I 2008 – 2015 (CAOIC)

25 Estudio Inglés (TGN1412) con AC Inmunosupresor que produjo un Síndrome de Liberación de Citokina y Falla Orgánica Múltiple severa casi mortalen 6 voluntaries sanos (Goodyear M, BMJ. 2006, 332: 677-678) Nuevas Guías EMEA (2009) Hacer estudios FIH solo cuando hay condiciones científicas, de seguridad y técnicas adecuadas. El prejuicio sobre LMICs va en contra del avance de las capacidades necesarias para realizarlos. Los estudios de Primera Vez en el Hombre (FIH) se han llevado a cabo predominantemente en Paises de Altos Ingresos (HICs) y ocasionalmente en Paises de Bajos y Medios Ingresos (LMICs): - falta de estructura clínica y de Investigación - falta de capacidad institucional - agencias regulatorias débiles - dificultad en discriminar AEs de la droga de enfermedades no tratadas y sin diagnóstico - dificil acceso a autopsias - percepción de explotación de personas vulnerables (Moran,2010; Biello, 2010) Círculo Vicioso “ Dificil para desarrollar drogas (Sponsors, Agencias Regulatorias Internacionales de paises desarrollados) y para lograr standards de seguridad y científicos en LMICs” (Glickman, SW, NEJM Sounding Board. 2009, 360 (8): 816-823. Consideraciones en la conducción de estudios de Fase 0, I y FHI en países en desarrollo

26 Conflicto: LMICs confian en registros de drogas en HICs. Sin embargo los reguladores de HICs tienen bajo conocimiento de enfermedades locales con riesgo de error en los riesgos/beneficios de estas drogas: potencial riesgo para las poblaciones de LMICs Oportunidad de Cambio: - Enfermedades crónicas emergentes en LMICs (Nugent R, Ann N Y Acad Sci. 2008, 1136: 70-9. 10) - En respuesta a programas de salud locales (London AJ, Lancet. 2008, 372: 82-85) Ejemplo: estudio FIH de vacuna para Malaria en USA (Carole A, Science. 2002, 297 (5580) 345-347), Malaria erradicada de USA desde 1946 (Williams LL, Am J Public Health Nations Health. 1963, 53 (1): 17-21) y mata 1 millón de niños anualmente en Africa (WHO, 2009) - Mutaciones genéticas locales en diferentes poblaciones pueden modificar las enzimas de metabolización de drogas (Daar AS, Nature Reviews Genetics. 2005, 6: 241-246), alterando la respuesta a AEs y Vacunas ( Insider Analysis. 2007, Pillsbury Winthrop Shaw Pittman LLP Washington, D.C) Consideraciones en la conducción de estudios de Fase 0, I y FHI en países en desarrollo

27 Oportunidad de cambio: - Floras GI diferentes en infecciones GI cambian la repuesta a drogas y vacunas (Holmes E, Cell. 2008, 134 (5): 714-17) - Dificultad en la extrapolación de resultados en voluntarios sanos a pacientes (Sellers EM, 2004) - Como Fuente de Ingresos - El estudio de drogas para condiciones locales en LMICs está aumentando significativamente (WHO, 2010) - PPPs (Public-Private Parterships) han aumentado el desarrollo de drogas y vacunas para enfermedades prevalentes en LMICs como en Bazil, India y China (Luo Y, BMC, Drugs. 2008, 11: 279-28) Consideraciones en la conducción de estudios de Fase 0, I y FHI en países en desarrollo

28 Oportunidad de Cambio: - Las instituciones de Fase I y FIH en LMICs han mejorado y FDA ayuda en este proceso (HHS, 2010) - Los estudios FHI en LMICs mejoran los CE, desarrollan infraestructura, aumentan actividad económica y reducen la dependencia de HICs ( Sewankambo N, Lancet. 2008, 5;372) - Cambio de mentalidad en agencias regulatorias de LMICs: deben mejorar sus procesos y reducir su dependencia de FDA y EMEA en la aprobación de drogas y estudios Fase I y FHI (Hyder AA; Lancet. 2009, 373: 862-865) Consideraciones en la conducción de estudios de Fase 0, I y FHI en países en desarrollo

29 GRACIAS !

30 1.Dose escalation tolerance a.Surveillance for expected and unexpected but lethal toxicities b.Define acceptable maximally tolerated dose c.Starting dose relative to NOAEL or LD10 in animal studies d.Escalation up to 2X per step dependent upon disease severity e.3-6 per cohort Fase I: Tipos de estudios

31 2. Pharmacokinetics a.Vd, Cl, k (t1/2) b. Characterize dose and time dependencies or non-linearities i. First order versus mixed order?; autoinduction? c. Compare single and multiple doses i. PK curve, up to 12 time points, ii. Blood and urine assayed for drug iii. Compartmental or non-compartmental models Fase I: Tipos de estudios

32 3. Bioavailability a.Only important if 2 formulations available b.IV and oral PK curve; calculated AUC IV: AUC PO ratio = F Fase I: Tipos de estudios

33 4. Radiotracer a.Mass balance, elimination, elimination b.Only needed if most of drug not accounted for in blood and urine c.May be helpful with significant first pass metabolism i. Compare parent/metabolite ratio by different routes Fase I: Tipos de estudios

34 5. Delivery systems a.Start studies with system likely to have best bioavailability (F) b.Food effect? c.Methods: PK paired analysis of individuals receiving both dosage forms or with/without food Fase I: Tipos de estudios

35 6. Special populations a.Dysfunction with elimination systems b.Disease which alters distribution c.Genetically determined drug metabolism d.Methods: PK/AE comparison to historic controls Fase I: Tipos de estudios

36 7. Drug interactions a.Expectations of common use with other drugs for same therapeutic category b. Expectations of uncommon use but theoretical reason for dangerous interaction c.Method: steady-state PK curves Drug A, Drug A + Drug B, Drug B Fase I: Tipos de estudios

37 8. Suitability of animal model a.Above study types generate data to evaluate suitability of animal extrapolation b.Cmax, Cmin, Css, AUC, protein binding, plasma: rbc ratio c.Did animals get comparable concentration to predict toxicity? d.Examine factors that change concentration at target site e.Metabolite in man, not seen in animals? Fase I: Tipos de estudios