1 Estudo biofarmacêutico de medicamentos administrados por via retal

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3 Supositórios HISTÓRICO: As primeiras notícias do uso de supositórios remontam a cerca de 1500 anos AC no célebre PAPIRO DE EBERS. Também Hipócrates ( 460 a 377 AC ) se refere a esta preparação dando uns exemplos como supositórios de sabão e mel, que são os precursores dos atuais supositórios de gelatina e glicerina. Embora nunca tenham sido muito populares, os supositórios foram empregados na Idade Média e Moderna e, a partir do século XIX, passaram a atrair bastante interesse na terapêutica. Nos últimos 50 anos, com a descoberta de novos excipientes, em particular a manteiga de cacau, foi causa decisisva para o desenvolvimento desta forma farmacêutica.Efetivamente os primeiros supositórios eram constituidos de suportes diversos, recuperáveis, que eram recobertos com drogas, muitas em forma de melitos. Entre estes suportes encontramos menção a pedaços de madeira, chifres, talos de couve, esferas de metal , raizes etc... Hipócrates, Dioscórides e Galeno preconizam o uso de mel cozido. A manteiga de cacau foi mencionada a primeira vez como excipiente em 1762. Zaida M F Freitas Farmacêutica – FF/UFRJ

4 A forma, volume e consistência são adaptados à via retal.Supositórios São preparações de consistência sólida, contendo cada unidade uma dose com um ou vários princípios ativos. São administrados como dose única, considerando sua ação local ou absorção de um medicamento na circulação geral. A forma, volume e consistência são adaptados à via retal. A massa varia entre 1 a 3 g. Zaida M F Freitas Farmacêutica – FF/UFRJ

5 Supositórios CLASSIFICAÇÃO : De acordo com a mucosa que é colocada em contato denominamos de : SUPOSITÓRIO – Reto ÓVULO Vagina VELAS Uretra Zaida M F Freitas Farmacêutica – FF/UFRJ

6 Modo de ação dos supositóriosUm supositório pode ter uma ação mecânica, local ou sistêmica. Ação mecânica: é devida ao despertar do reflexo da defecação provocada pela presença de um corpo estranho no reto. Ex.: Supositório de glicerina Hidrófila: atrai água na ampola retal ( terminação do intest. grosso) provocando os movimentos peristálticos  EFEITO LAXATIVO. Zaida M F Freitas Farmacêutica – FF/UFRJ

7 Ação sistêmica: o princípio ativo passa à circulação geral.Ação local: pode ser uma ação anti-hemorroidal ou ainda uma ação antiparasitária, como por exemplo, contra oxiúros. Ação sistêmica: o princípio ativo passa à circulação geral. Zaida M F Freitas Farmacêutica – FF/UFRJ

8 Existem numerosas anastomoses entre as veias hemorroidais, e apenas a absorção nas veias muito próximas ao reto ( inferiores e medias) evitaria a passagem pelo fígado. O supositório é empurrado na ampola retal por contração dos músculos do esfíncter Uma fração dos princípios ativos administrados pela via retal passam pelo fígado Zaida M F Freitas Farmacêutica – FF/UFRJ

9 Objetivo do uso: Medicamentos por via retal: Ação local Ação sistêmicaIrritação gástrica Inativação Vômitos e obstrução Efeito de 1 passagem no fígado Dificuldade de deglutição

11 Figura 1 – Absorção por via retalA mucosa retal  superfície absorvente limitada, apresenta absorção = mucosa do intestino delgado Veias hemorroidais superiores acesso à veia porta  conduzindo os fármacos. Fígado (Efeito de 1a Passagem). Direto à circulação geral. Zaida M F Freitas Farmacêutica – FF/UFRJ Figura 1 – Absorção por via retal

13 Vascularização : Veias hemorroidais superiores – que se liga a mesentérica inferior e depois a veia porta → diretamente o sangue no fígado Veias hemorroidais médias e inferiores – chega na veia cava inferior por intermédio das veias ilíacas internas chegando o sangue diretamente a circulação geral Anastomose porto-cava – fica difícil saber que veias participaram da absorção

14 Plexo linfático – 3 grupos de canaisInferiores que vão do ânus para os gânglios inguinais superficiais Médios que seguem os vasos médios hemorroidais e terminam no gânglio hipogástrico superiores que drenam a linfa da ampola retal e da parte superior do reto. Vão todas para o gânglio da cadeia mesentérica inferior

15 AVALIAÇÃO BIOFARMACÊUTICA DE MEDICAMENTOS DESTINADOS A VIA RETAL.DEFINIÇÃO : São preparações sólidas as quais se dá, com excipientes hidrofílicos ou lipofílicos, uma forma que permite sua introdução no reto; os P.A são liberados por fusão ou por dissolução. A avaliação biofarmacêutica vai depender principalmente: Do modo de ação dos supositórios Da cinética de liberação e de absorção do P.A.

16 Mecanismo de ação dos supositórios:Supositórios de ação mecânica – laxativos (mecanismo de ação) Supositórios de ação tópica local – hemostáticos, anti-inflamatórios, anestésicos, antibióticos Supositórios de ação sistêmica – ação fora do reto

17 Cinética de liberação do principio ativoAntes de agir o p.a. deve ser liberado da forma farmacêutica A cinética é resumida como no esquema abaixo

18 Fatores que influenciam a liberação do P.ADuas etapas 1. destruição da forma galênica : depende do excipiente que compõe o supositório Fusão e dissolução – formação de um filme homogêneo 2. Transferência e dissolução do P.A. no liquido do reto seguido de sua difusão para a membrana que deve impregnar

19 A partir deste filme ocorrerá a absorção – qualidade do filmePropriedades físicas do excipiente: 1. Sua consistência : Uma massa dura se espalhará menos facilmente (cápsula mole)- sem problemas se o ponto de fusão for inferior a 37 oC 2. Sua viscosidade após fusão : a liberação é tão mais lenta quanto maior for viscosidade após fusão 3. Sua capacidade de espalhamento – muito viscoso será difícil Adição de tensoativos de valores baixos, vizinhos de 4

20 Transferência do p.A. nos líquidos do reto:1. O estado do P.A. no excipiente – dissolvido ou suspenso Base lipofílica para ativos hidrofílicos / Índice de hidroxila alto- emulsão A/O 2. Solubilidade do p.a – os muito lipossolúveis e presentes em pequena quantidade terão pouca tendência a difundir mas os pouco lipossolúveis mais em maior quantidade terão melhor transferência para o liquido retal 3. Coeficiente de partilha 4. Tamanho das partículas do p.a

21 Fatores ligados ao local de atuação:1. Localização do supositório : ampola retal ( efeito de 1 passagem) 2. Duração da retenção do supositório no reto 3. pH do liquido retal – fraco poder tampão 4. Concentração do p.a no líquido retal – Difusão passiva

22 Avaliação da biodisponibilidade dos p. a A apresentação do pAvaliação da biodisponibilidade dos p.a A apresentação do p.a sob a forma de supositórios deverá ser realizada após avaliação precisa de sua biodisponibilidade estudando sucessivamente: O P.A sobre o plano das características de sua absorbabilidade O excipiente utilizado na preparação O processo de fabricação e das modalidades de conservação da forma galênica

23 É preciso determinar se será de ação local ou sistêmicaSe for sistêmico é imperativo determinar: 1. Se ele é absorvido 2. Qual é sua biodisponibilidade absoluta determinada em relação a via endovenosa ou se não for possível com relação a via oral

24 É possível que um p.a , na realidade, seja bem absorvido por via oral mas não por via retalRazões : 1. irritação da mucosa – rejeição 2. Se absorvido por mecanismo particular que não o passivo 3. Se é pouco solúvel. O pequeno tamanho do tubo não permitirá uma absorção importante para gerar um efeito terapêutico. 4. Se as condições de pH local são desfavoráveis a sua solubilização ou dissociação 5. Se a presença de tensoativos naturais ( sais biliares) são necessários a sua solubilização Entretanto a mucosa apresenta, em tese, a vantagem para ativos proteicos

25 Biodisponibilidade absolutaComparação de taxas de sangue e excreção urinária após uso intravenoso e retal de uma solução do p.a O enema deverá apresentar alguma viscosidade para evitar o colon e deverá se tomar cuidado para que esse aporte de liquido não provoque reflexo de expulsão Essa determinação é realizada para evitar a influência dos excipientes AUC enema retal / AUC endovenosa x 100

26 Condições de teste A dose deverá ser igual a da via oral e o volume de 5 ml para o hpmem e 3 ml para o animal ( cachorro e coelho) 1. No ser humano serão aplicados somente após a defecação 2. Nos animais, após dieta hídrica , e fechamento do orifício anal durante o ensaio Se os resultados for insuficientes: Dobrar a dose. Se ainda for insatisfatório devemos renunciar a via retal Trocar o veículo para melhor solubilizar o ativo levando em consideração a constante dielétrica ( tensoativos) Existência de paralelismo entre a quantidade de teste e efeito farmacológico

27 AUC de solução ou suspensão / AUC de fórmulas diversas x 100Escolha dos excipientes: Biodisponibilidade relativa: avaliação de diversas formulas AUC de solução ou suspensão / AUC de fórmulas diversas x 100 Em testes de animais: É preciso ter em conta a temperatura nomal do animal Não trabalhar com animais anestesiados Ter em conta a anatomia retal própria de cada espécie animal

28 Escolha dos excipientes;P.a hidrossolúvel utilizar excipientes lipossolúveis Se é pouco solúvel utilizar partículas muito finas ou modificar o pH do líquido retal ou variar a constante dielétrica do excipiente Se é líquida ou tem poder dissolvente: escolha do excipiente de modo a ter consistência Se se trata de p.a com certa hidrofilia ou soluções aquosas o glicerinadas- excipiente com poder emulsionante suficiente

29 ADIÇÃO DE EXCIPIENTES SUPLEMENTARES:Espessantes : caso de suspensões Tensoativos: melhora o espalhamento ( contato íntimo) Água : supositório emulsionado Anti-oxidantes conservadores

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33 Moldagem a partir de um material fundido:Maior rapidez e fácil homogeneização da massa. Etapas: Fusão da base; Incorporação dos fármacos necessários; Envase do material fundido em moldes; Resfriamento e solidificação; Remoção do molde. Zaida M F Freitas Farmacêutica – FF/UFRJ

34 Os supositorios se prescrevem por peso e se moldam por volumeFator de deslocamento: Quantidade em gramas de base de supositorio deslocada por 1 grama de principio ativo Q = peso do supositorio – ( pa X f + pa2 x f2 +…….. ) Zaida M F Freitas Farmacêutica – FF/UFRJ

35 Supositórios MÉTODO DE PREPARAÇÃO CÁLCULO DA QUANTIDADE DE EXCIPIENTEP gramas = Quantidade de princípios ativos para 10 supositórios Moldar o princípio ativo + excipiente em quantidade inferior para preencher o molde. Completar com excipiente puro. Pesar os 10 supositórios assim obtidos. Y gramas = peso dos 10 supositórios Peso do excipiente necessário = Y- p Supositórios Zaida M F Freitas Farmacêutica – FF/UFRJ

36 Figura 2 – Molde parcialmente aberto, com capacidade para produzir 50 supositórios em forma de torpedo em única moldagem. Zaida M F Freitas Farmacêutica – FF/UFRJ

37 Ensaio dos supositóriosExame organoléptico: superfície lisa e homogênea, ausência de manchas; Peso: são aceitáveis variações de mais ou menos 5% em relação a quantidade anunciada; Dosagem dos fármacos: variações de mais ou menos 10% são permitidas; Ponto de fusão e ponto de liquefação: são ensaios importantes porque informam a rapidez do efeito terapêutico desejável ao supositório; Análises químicas: índice de acidez, iodo, peróxido, especialmente quando se usa excipiente lipossolúveis; Ensaios de consistência e viscosidade; Ensaio de absorção e tolerância: geralmente realizados em cobaios. Zaida M F Freitas Farmacêutica – FF/UFRJ

38 SUPOSITORIOS OUTRAS FORMAS RETAISRETO-TAMPÕES – limitados as veias hemorroidais inferiores. Tampões de algodão hidrófilo, de 3 a 4 cm de comprimento que se monta em torno de uma haste de polietileno c/ um disco que impede a entrada no reto. São impregnados com a solução do fármaco ( 1 ml ). O uso de alginatos e CMC – facilita a introdução. As soluções hipertônicas são melhor absorvidas. Ação local : hemorróidas e prurido anal ENEMAS - Ou injeções retais ou clisteres. São formas líquidas destinadas a serem introduzidas no reto. Volume de alguns mililitros até 1 a 3 litros. Menos que 50 ml = micro enemas. Os mais utilizados: glicerina e sorbitol. Ação local : laxativas, carminativas, raio X. Ação Geral : alimentação, hipnótica, sedativa CÁPSULA DE GELATINA MOLE - Veículo oleoso ou de polietilenoglicol POMADAS RETAIS Zaida M F Freitas Farmacêutica – FF/UFRJ

39 Óvulos Formas farmacêuticas sólidas, ovóide, empregadas principalmente no combate das infecções que ocorrem no sistema genito-urinário feminino, para restaurar a mucosa vaginal e para contraceptivos. Na preparação de óvulos, a base mais usada consiste em combinações de polietilenoglicol de vários pesos moleculares. A essa base costuma-se acrescentar tensioativos e conservantes, em geral parabenos. Grande parte dos óvulos e outros tipos de formas farmacêuticas vaginais são tamponadas para um pH ácido em torno de 4,5. Zaida M F Freitas Farmacêutica – FF/UFRJ

40 OVULOS Anátomo-fisiologia da VaginaConduto ( canal ) com um comprimento médio de 8 cm que vai do útero até a vulva. A mucosa é formada de pregas e saliências numerosas. A vagina não secreta nada ( s/ glândulas ) O líquido que ela contém não é uma secreção, mas uma transudação do epitélio. Este líquido foi estudado no último século por Döderlein que mostrou que sua acidez era dada por bacilos gram os bacilos de Döderlein Este bacilo só se encontra na vagina – mecanismo de defesa do aparelho genital Degrada hidratos de carbono em ác. lático que assegura a acidez da vagina. Zaida M F Freitas Farmacêutica – FF/UFRJ

41 Óvulos Óvulos comprimidos:]manipulados como os comprimidos por via oral: formato Diluentes : Aglutinantes |: Desintegrantes : Lubrificantes : Molhantes Zaida M F Freitas Farmacêutica – FF/UFRJ

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