1 Evaluación de Causalidad en la Epidemiología del CáncerDana Loomis, PhD

2 Contenido Marco teórico: ideas de causalidad en epidemiologíaEvaluación de causalidad en la practica epidemiológica Evaluación de causalidad para las monografías del CIIC

3 Teorías de Causalidad en Epidemiología¿Qué es una causa? (del latín): el fundamento o el origen de algo algo que produce un efecto motivo o razón para obrar de una manera determinada

4 ¿Por qué es importante la causalidad en epidemiología?

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6 ¿Por qué es importante la causalidad en epidemiología?Epidemiología es una ciencia pragmática Queremos descubrir las causas del cáncer para prevenir enfermedad y mejorar la salud de la población

7 Causas Necesarias y Causas SuficientesPrimer Paso: Causas Necesarias y Causas Suficientes Causa Necesaria y Suficiente Disease Exposure

8 Causa Necesaria pero no SuficienteEfectivamente el modelo de Koch para las enfermedades infecciosas. P.ej. bacillus tuberculinum es necesario para provocar tuberculosis, pero la enfermedad también depende de susceptibilidad y otros factores.

9 Causas ni Necesarias ni Suficientes (Causalidad Múltiple)

10 Causalidad Múltiple Concepto desarrollado en el contexto de investigación sobre enfermedades cardiovasculares en los años 1950 “Factores de riesgo” en vez de “causas” Relevante a otras enfermedades crónicas, incluso el cáncer Modelos basados en causalidad múltiple dominan en epidemiología moderna

11 Un Modelo Múlticausal: Cáncer del EstómagoStolte M , and Meining A The Oncologist 1998;3: ©1998 by AlphaMed Press

12 Causas Suficientes y Contribuyentes Propuesta de Rothman (1976)Cada uno de los 3 “pasteles” comprende una causa suficiente (et los 3 en conjunto son necesarios) Cada causa suficiente es una constelación de componentes o factores de riesgo Ningún componente puede ser suficiente en si, pero un componente puede ser necesario

13 A A A Interpretación Factor A participa en todos las causas suficientes: de esto, A es necesario (pero no suficiente); De esto, eliminar A evitaría completamente la enfermedad; Los otros factores son ni necesarios ni suficientes, pero… Eliminar cualquier factor evitaría la acción de las causas en las cuál ésta participa; P.ej., al alejar factor C, se puede bloquear la acción de causas I y III; Lógicamente, la proporción de la enfermedad evitado por la supresión de un componente depende de su prevalencia en la población.

14 Desarrollos RecientesVariables contrafactuales Métodos gráficos (Directed Acyclic Graphs-DAGs) Modeles estructurales marginales

15 Contrafactuales La pregunta contrafactual:“¿cuál habría sido la experiencia de la población expuesta si no hubieran estados expuestos?” Pero esto no es observable en realidad Entonces utilizamos un grupo no expuesto (control) para simular la experiencia de los expuestos en la ausencia de la exposición Esto implica asignación al azar o apareamiento para asegurar que los grupos son parecidos excepto a la exposición

16 Proposed causal structure (directed acyclic graph) to represent the association between use of antibiotics and the risk of lung cancer. Proposed causal structure (directed acyclic graph) to represent the association between use of antibiotics and the risk of lung cancer. A = cause & effect; B = confounding; C = selection bias; D = reverse causation. Zhang H et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17: ©2008 by American Association for Cancer Research

17 Evaluación de Causalidad en la Práctica EpidemiológicaObjetivos de inferencia causal Exclusión de mecanismos no causales debido a errores sistemáticos (sesgo) y aleatorios Estimación valida de los efectos causales en la población en estudio Inferencia valida sobre las causas en otras poblaciones no estudiadas (generalización)

18 Errores Sistemáticos y AleatoriosPreciso y sesgado Impreciso, pero no sesgado Preciso y valido! Impreciso y sesgado

19 Para evaluar un estudio o un cuerpo de investigación hay que preguntar:Si los resultados son validos Si pueden ser atribuidos al sesgo o al azar (error aleatorio) Si son aplicables a otros contextos

20 Validez de Estudios EpidemiológicosUn estudio tiene validez interna si refleja relaciones verdaderas en la población de estudio, sin distorción (sesgo). Un estudio tiene validez externa si los resultados se aplican generalmente, a otras poblaciónes. Notar que la validez externa depende de que existe la validez interna!

21 Evaluación de Error AleatorioEfectivamente el papel del estadístico, a través de la evaluación de precisión: Pruebas de hipótesis Intervalos de confianza

22 Evaluación de Sesgo Sesgo: Distorsión de una asociación exposición-enfermedad relativo a su valor verdadero Una asociación sesgada falta validez Sesgo tiene dirección tal y como magnitud Una asociación sesgada puede aparecer mas fuerte (exagerada) o mas débil (atenuada) respecto al valor verdadero En símbolos, se puede postular λ=β’/β Sesgo es presente cuando λ≠1

23 Ejemplos de Sesgo en Estudios EpidemiológicosEl riesgo relativo (RR) del cáncer del pulmón entre los hombres que consumen alcohol es 1.1, pero un estudio observa un RR de El riesgo está exagerado por (2.0/1.1)=1.8 (λ>1). El RR de mortalidad observado entre los trabajadores de una fabrica de plaguicidas es 0.80, pero en realidad no hay efecto proctector de la exposición. El riesgo está atenuado (λ<1).

24 Los Tres Sesgos EpidemiológicosConfusión Sesgo de información (error de medición) Sesgo de selección

25 Confusión Sesgo provacado por un tercer factor lo que es una causa de la enfermedad y que se asocia con la exposición En otras palabras, un sesgo resultante de la mezcla de los efectos de la exposición y un otro factor

26 Factores de Confusíon Características de un confusor 1. Una causa independiente de enfermedad (entre los no expuestos) 2. Asociado con exposición, pero Sin relación causal con exposición (ni causa ni consecuencia de exposición)

27 A Enfermedad Exposicion A = Factor de Confusión

28 A A ≠ Factor de Confusión Enfermedad ExposicionEn este caso, A no es confusor, porque es intermedio entre la exposición y la enfermedad. A ≠ Factor de Confusión

29 Sesgo de Información Distorción de los resultados debida a los errores de medición de variables Puede resultar de malamedición de enfermedad, exposición, o covariables Cuestion de validez interna

30 Los datos en el estudio no son correctosSesgo de Información Clasificación correcta Enfermos Expuestos Sanos Expuestos Enfermos No expuestos Sanos No expuestos Casos Controles Exp. Los datos en el estudio no son correctos No Exp. Muestra del estudio Fuente: Szklo y Nieto 2000

31 Sesgo de Información Sesgo diagnóstico Sesgo de memoriaEjemplos Sesgo diagnóstico Sesgo de memoria Error de instrumentos de monitoreo

32 Clases de Error de Medición de ExposiciónNo-Diferencial Errores de medir exposición son independientes de enfermedad Diferencial Errores de medir exposición dependientes de enfermedad (desiguales entre casos y no-casos) Los dos pueden ser aleatorios o sistemáticos A notar que los errores de medición de exposición son los mas frecuentes y importantes. No obstante, errores parecidos existen respecto al nivel de exposición: los errores de medir la enfermedad pueden ser igual o desigual según exposición.

33 Errores de Medición: EjemplosMalaclasificación no-diferencial Un estudio de cohortes utiliza entrevistas para medir la dieta al comienzo del seguimiento. La clasificación es imperfecto, per igual entre todos los participantes. Malaclasificación diferencial En entrevistas para un estudio casos-controles, la memoria del uso de plaguicidas es mas valida entre las madres de niños con cáncer que entre las madres de los controles.

34 Efectos de Errores de MediciónErrores de medición son siempre presentes en cualquier estudio Normalmente, los errores no-diferenciales inducen sesgo hacia nulidad: el efecto es atenuado El sesgo debido de errores diferenciales es difícil de predecir: el efecto puede ser exagerado o atenuado

35 Sesgo de Selección Distorción de los resultados debida a la falta de comparabilidad de los poblaciónes en estudio Puede resultar de: Los procedimientos usados para seleccionar a los sujetos del estudio Alteraciones en el curso del estudio Cuestion de validez externa tal y como interna

36 Sesgo de selección La muestra no representa a la población blancoPoblación de referencia Enfermos Expuestos Sanos Expuestos Enfermos No expuestos Sanos No expuestos La muestra no representa a la población blanco Muestra del estudio Fuente: Szklo y Nieto 2000

37 Sesgo de Selección Debido a la formación de la poblacion en estudioSelección de una población de estudio que no representa la población blanco Selección de controles sesgados (estudios casos-controles) Sesgo de no respuesta Sesgo de autoselección o de volontarios Debido a alteraciones en el curso del estudio Pérdida sesgada de sujetos durante el seguimiento (estudios de cohortes)

38 Evaluación de las Causas del Cáncer: las Monografías del CIICDana Loomis, PhD

39 Las Monografías del CIIC (http://monographs.iarc.fr/indexfr.php)Evalúan los factores que puedan aumentar el riesgo de cáncer en los seres humanos Exposiciones ocupacionales y ambientales Agentes químicos, físicos y biológicos Más de 900 agentes evaluados desde 1971 >100 cancerígenos para el hombre >300 posiblemente o probablemente cancerígenos Los gobiernos y las organizaciones de salud usan las monografías: Para la toma de decisiones respecto a los cancerígenos Para apoyar normas y medidas de prevención

40 Criterios de EvaluaciónLos criterios para la evaluación de causalidad son explicados en el Preambulo (Preamble) de los Monografías: Criterios para la revisión de evidencia en humanos y animales y sobre los mecanismos de cáncer Procesos y reglas de decisiones para las evaluaciones Actualización según evolución del conocimiento científico (ultima en 2006)

41 Las Clasificaciones de IARCHuman and Animal Evidence Overall Evaluations Sufficient Group 1- Carcinogenic to humans Limited Group 2A – Probably carcinogenic to humans Group 2B – Possibly carcinogenic to humans Inadequate Group 3 – Not classifiable as to carcinogenicity to humans Suggesting lack of carcinogenicity Group 4 – Probably not carcinogenic to humans The structure of the table doesn’t imply necessary parallelism between the evaluation of human or animal evidence and the overall evaluation.

42 Las evaluaciones son realizados por Grupos de Trabajo que comprenden expertos invitados: >1000 científicos de >50 países han participados Best experts, written by the WG

43 Proceso de Identificación de RiesgosReview of all relevant studies Cancer in humans Cancer in animals Weight of the Evidence Working Group: discussion & debate Final Evaluation Consensus Review of Exposure Data Review of Mechanisms of Cancer

44 Revisión de los Datos EpidemiológicosSelección de estudios Estudios deben ser publicados y accesibles al publico Cualidad de estudios Definición clara de la población Cualidad de la evaluación de exposición Control adecuado de confusión y de otros sesgos Cualidad del análisis Presentación adecuado de los métodos y los resultados In the next 2 slides I will focus briefly on the evaluation of human epidemiologic studies, because those are most important in establishing a causal relationship leading to a Group 1 evaluation. The Preamble includes guidelines for selecting studies and assessing their quality.

45 Evaluación de CausalidadEfectivamente la aplicación de los postulados de Hill a la totalidad de la evidencia Fuerza de la asociación Consistencia y coherencia entre estudios Secuencia temporal Plausibilidad biológica Efecto exposición-respuesta Precisión estadística

46 Evaluación de los Datos HumanosCáncer en los humanos — Preamble Part B, Section 6(a) Cáncer en los animales de laboratorio Otros datos relevantes sobre los mecanísmos del cáncer  Sufficient evidence Causal relationship has been established Chance, bias, and confounding could be ruled out with reasonable confidence  Limited evidence Causal interpretation is credible Chance, bias, or confounding could not be ruled out Following the review of the data, categories of evidence are assigned. There is no algorithm or simple decision rule for this. Rather it is decided by discussion, debate and ultimately consensus of the working group.  Inadequate evidence Studies permit no conclusion about a causal association  Evidence suggesting lack of carcinogenicity Several adequate studies covering the full range of exposure levels are mutually consistent in not showing a positive association at any observed level of exposure Conclusion is limited to cancer sites and conditions studied

47 Evaluación por Peso de la EvidenciaCancer in humans Sufficient evidence Limited evidence Inadequate evidence Evidence suggesting lack of carcinogenicity Cancer in animals Mechanisms Strong, moderate or weak mechanistic data Mechanism likely to operate in humans? Overall Evaluation Carcinogenic to humans 2A. Probably carcinogenic 2B. Possibly carcinogenic 3. Not classifiable as to carcinogenicity 4. Probably not carcinogenic

48 Reglas de Decisión para la Evaluación GlobalEVIDENCE IN EXPERIMENTAL ANIMALS Sufficient Limited Inadequate ESLC EVIDENCE IN HUMANS Sufficient Group 1 (carcinogenic to humans) Limited Group 2A (probably carcinogenic) Group 2B (possibly carcinogenic) (exceptionally, Group 2A) Inadequate Group 2B (possibly carcinogenic) Group 3 (not classifiable) At this stage there are 3 separate evaluation statements proposed by the subgroups on human, animal and mechanistic data. Those are combined in discussions of the full working group, beginning with evaluation of the human and animal data. The process is shown here in matrix format, with human data in the rows and animal data in the columns. The precautionary principle enters the decision process in that agents with sufficient evidence in animals are normally considered to present probable or possible risks to humans. ESLC Group 4

49 Mechanistic data can be pivotal when the human data are not conclusiveEVIDENCE IN EXPERIMENTAL ANIMALS Sufficient Limited Inadequate ESLC EVIDENCE IN HUMANS Sufficient Group 1 Limited 1 strong evidence in exposed humans Group 2A 2A belongs to a mechanistic class where other members are classified in Groups 1 or 2A Group 2B (exceptionally, Group 2A) Inadequate 1 strong evidence in exposed humans 2A strong evidence … mechanism also operates in humans Group 2B 3 strong evidence … mechanism does not operate in humans 2A belongs to a mechanistic class 2B with supporting evidence from mechanistic and other relevant data Group 3 2A belongs to a mechanistic class 2B with strong evidence from mechanistic and other relevant data Group 3 Group 3 4 consistently and strongly supported by a broad range of mechanistic and other relevant data ESLC Group 3 Group 4

50 Cancerogenícidad de Contaminación AtmosféricaMonografías del CIIC, Vol. 109 Lyon, Francia: 8-15 octubre 2013

51 Evaluaciones La contaminación del aire exterior es cancerígeno para el hombre (Grupo 1) La contaminación partículada del aire exterior es cancerígeno para el hombre (Grupo 1)

52 Datos de Exposición La contaminación atmosférica es global y altamente variableCette monographie présente d’information détaillé sur la pollution atmosphérique dans le monde entier, ce que n’est pas possible de presenter aujourd’hui. Pour l’instant je voudrais indiquer simplement que la pollution atmospherique est tres variable, tant dans son niveau et dans sa composition. Source: Brauer et al. (2012). Environ Sci Technol 46:652-60

53 Estudios EpidemiológicosSe evaluaron todos los estudios disponibles sobre el cáncer y la contaminación atmosférica De 200 estudios sobre el cáncer del pulmón, 14 son los más importantes: Estudios de cohortes con millones de personas en Europa, Asia y Norteamérica Evaluación cuantitativa de los niveles de exposición Control adecuado de los factores de confusión, notablemente el tabaquismo

54 RR de cáncer del pulmón por 10 µg/m3 PM-2.5

55 RR cáncer del pulmon, NO2 y marcadores de la exposición a la circulación

56 RRs for Lung Cancer and Air Pollution: Non Smokers

57 Evaluación: Cáncer en los HumanosHay evidencia suficiente en humanos de la carcinogenicidad de la contaminación del aire exterior. La contaminación del aire causa cáncer del pulmón. Una asociación positiva ha estado observado para el cáncer de la vejiga urinaria. Hay evidencia suficiente en humanos de la carcinogenicidad de las partículas en la contaminación del aire exterior. Las partículas en la contaminación del aire causan cáncer del pulmón.

58 Cáncer en los animales de laboratorioTres evaluaciones sobre la base de estudios sobre el cáncer en los animales de laboratorio: Los índices de carcinogenicidad en animales son suficientes para: Los productos extraídos de las partículas recogidas del aire exterior contaminado Las partículas en la contaminación del aire exterior Los emisiones de motores diesel La contaminación del aire exterior Promoción de tumores en los ratones expuestos al aire contaminado Actualización de evaluaciones precedentes del CIIC, incluso: combustión de carbón y de leña, emisiones de motores diesel

59 Otros datos relevantesRevisión de 100s de estudios en los humanos, animales y sistemas experimentales Fuerte apoyo mecanistico: la exposición a la contaminación del aire exterior o las partículas en el aire exterior contaminada se asocia con un aumento en daños genéticos los que son predictivos del riesgo de cáncer en los seres humanos

60 Cytogenic effects in humans exposed to polluted outdoor airLoomis et al., Chin J Cancer; 2014; Vol. 33 Issue 4

61 Elementos de Causalidad en la Evaluación de Contaminación AtmosféricaEn su totalidad, los datos sobre contaminación atmosférica y cáncer cumplen con los criterios de: Exclusión de sesgo de selección Exclusión de confusión Exclusión del azar Consistencia Coherencia Efecto exposición-respuesta Plausibilidad biológica

62 ¡Gracias por su atención!

63 Referencias CausalidadGreenland S et al. Causal Diagrams for Epidemiologic Research. Epidemiology, 1999;10: Hernández-Avila M, et al. Sesgos en estudios epidemiológicos. Sal Pub Mex 2000;42: Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med 1965;58:295–300. Holland PW. Statistics and causal inference. J Am Statistical Assoc 1986;81: Rothman KJ. Causes. Am J Epidemiol 1976;104:587–92 Evaluaciones del IARC IARC. Preamble: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC. Lyon, France: 2006. Loomis D, et al. The carcinogenicity of outdoor air pollution. Lancet Oncol, 2013;14: