1 Exercícios sobre pomadasFaculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas Tecnologia Farmacêutica II Ano letivo 2016/2017 Exercícios sobre pomadas Andreia Dias nº 9795 Andreia Aleixo nº 9751 Jerusa Martins nº 9969 Sara Santos nº 9863 Docente: Professora Doutora Andreia Ascenso Turma ª feira, 11h-14h, Grupo 3 30 de Novembro de 2016

2 Exercício 1 - Proponha um protocolo para desenvolver e testar uma formulação dermatológica*Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2ª ed. Identificar a doença ou condição a ser tratada Determinar o local de ação Circulação sistémica Fazer a sua caracterização Determinar o local de ação a que o fármaco se destina é importante pois as diferentes camadas da pele tem diferentes características e funções e a forma de o fármaco chegar la tb é diferente e tem de ser tido em conta Considerar a região do corpo pois a pele é diferente nas várias regiões, o que tem de ser tido em conta Estrato córneo Epiderme Derme

3 Exercício 1 - Proponha um protocolo para desenvolver e testar uma formulação dermatológica*Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2ª ed. Identificar a doença ou condição a ser tratada Determinar o local de ação Considerar a região do corpo do local de ação Pés Circulação sistémica Estrato córneo Unhas Fazer a sua caracterização Determinar o local de ação a que o fármaco se destina é importante pois as diferentes camadas da pele tem diferentes características e funções e a forma de o fármaco chegar la tb é diferente e tem de ser tido em conta Considerar a região do corpo pois a pele é diferente nas várias regiões, o que tem de ser tido em conta Epiderme Tronco Derme Couro cabeludo

5 Exercício 1 - Proponha um protocolo para desenvolver e testar uma formulação dermatológica*Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2ª ed. Fazer estimativa da condição da pele do(s) doente(s) Espessa Estimar a condição de pele do doente: por vezes, uma determinada SA destina-se a uma doença em que a pele do doente tem determinadas caracteristicas. Por isso e importante fazer uma estimative media desse tipo de pele pois as caracteristicas de penetração, absoção, entre outros podem alterar a eficaci da formulação dermatológica. Estimate the condition of the average patient's skin - thickened (e.g. ichthyosis), broken and inflamed (e.g. acute eczema), pilosebaceous unit blocked (acne), etc. Remember that successful treatment may rapidly change the condition of the skin. For example, a weeping, wet skin without an intact horny layer may heal quickly to produce a few cell layers with a dry surface. Inflamada Acneica Gretada

6 Exercício 1 - Proponha um protocolo para desenvolver e testar uma formulação dermatológica*Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2ª ed. Fazer estimativa da condição da pele do(s) doente(s) Escolher SA/fármaco Perfil farmacocinético/farmacodinâmico Toxicidade Espessa - Log P - Pka - Solubilidade - Peso Molecular - Cor - Odor Estabilidade Estimar a condição de pele do doente: por vezes, uma determinada SA destina-se a uma doença em que a pele do doente tem determinadas caracteristicas. Por isso e importante fazer uma estimative media desse tipo de pele pois as caracteristicas de penetração, absoção, entre outros podem alterar a eficaci da formulação dermatológica. Estimate the condition of the average patient's skin - thickened (e.g. ichthyosis), broken and inflamed (e.g. acute eczema), pilosebaceous unit blocked (acne), etc. Remember that successful treatment may rapidly change the condition of the skin. For example, a weeping, wet skin without an intact horny layer may heal quickly to produce a few cell layers with a dry surface. Choose the best drug or prodrug for the disorder; consider its pharmacological and pharmacokinetic profiles, toxicity, sensitizing Potential (poder sensibilizante, se tem capacidade de sensibilizar podendo depois provocar alergias ou reações alérgicas), stability, susceptibility to skin enzyme metabolism and physicochemical properties (particularly the diffusion coefficient and partition coefficient relevant to the horny layer) Tudo isto corresponde à fase de pre-formulação fe uma forma farmacêutica que, corrresponde, no fundo, `primeira fase de desenvolvimento de uma formulação. Propriedades físico-químicas Inflamada Poder sensibilizante Acneica Suscetibilidade ao metabolismo enzimático da pele Gretada

7 Estudos de pré-formulação*Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2ª ed. 1º passo –estabelecer um método analítico para a SA (doseamento, identificação) Nos estudos de pré-formulação, são determinadas as propriedades físicas e químicas da SA. Esta informação é essencial pois determina as abordagens no desenvolvimento da nova formulação. Aqui está representada uma tabela que resume as informações ou propriedades que são necessárias e logo são determinadas na fase da pré-formulação. Espectroscopia – o primeiro passo numa pre-formulação é estabelecer um método analítico adequado para a SA para que seja utilizado ao longo de todo o processo de desenvolvimento e produção, por ex, para fazer identificação e doseamento.

8 Estudos de pré-formulação*Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2ª ed. 1º passo –estabelecer um método analítico para a SA (doseamento, identificação) Identificar a solubilidade em água e no solvente: tipo de formulação dermatológica e constituintes. Base da formulação aquosa ou oleosa? Identificar Log P: Lipossolúvel ou Hidrossolúvel? Escolher constituintes da formulação e perceber características de absorção/penetração através da pele. Solubilidade – (identificar solubilidade em água e solvente) The relative polarities of solvents can be scaled using dielectric constant (e), solubility parameter (8), interfacial (y) and hydrophilic-lipophilic balance (HLB). The best solvent in any given application is one whose polarity matches that of the solute. Está apresentada uma lista de solvents que são recomendados para analisar a solubilidade da SA

9 Estudos de pré-formulação*Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2ª ed. Pode permitir determinar a estabilidade e condições de armazenamento processo de produção da formulação É determinado por: 1. Método do capilar 2. Microscopia de estágio/fase quente (“Hot stage microscopy”) 3. Análise térmica ou calorimetria de varrimento diferencial (“Differential scanning calorimetry“) Identificar a solubilidade em água e no solvente: tipo de formulação dermatológica e constituintes. Base da formulação aquosa ou oleosa? Identificar Log P: Lipossolúvel ou Hidrossolúvel? Escolher constituintes da formulação e perceber características de absorção/penetração através da pele. Ponto de fusão: Saber o ponto de fusão da SA é importante por um lado para determinar a estabilidade e possíveis condições de armazenamento mas por outro lado tb pode ser importante na escolha do processo de produção da formulação (podem não ser permitidas temperaturas elevadas). Ver so caracteristicas de cada metodo

10 Estudos de pré-formulação*Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2ª ed. Informação sobre estabilidade da SA: o que acontece à SA? Quais os seus produtos de degradação? Métodos: Espectroscopia UV TLC HPLC Pode permitir determinar a estabilidade e condições de armazenamento processo de produção da formulação É determinado por: 1. Método do capilar 2. Microscopia de estágio/fase quente (“Hot stage microscopy”) 3. Análise térmica ou calorimetria de varrimento diferencial (“Differential scanning calorimetry“) ASSAY DEVELOPMENT The assumption that the drug is stable may not be valid as drugs are notoriously unstable, particularly as hydrolysis is often the predominant cause. In order to follow drug stability, in both solution and solid phase, it is mandatory to have suitable stability- indicating assays. In some cases UV spectroscopy can be used, but in general chromatography is required to separate the drug from its degradation products and any excipients. Thin-layer chromatography (TLC) is widely used in a semiquantitative mode to estimate impurity levels, to establish the number of impurities, and to collect samples from the plate for subsequent HPLC (highperformance (pressure) liquid chromatography. HPLC is now acknowledged as the most versatile and powerful technique in pharmaceutical analysis and is the method of choice in preformulation stability assessment. Para podermos estudar a estabilidade, ou seja, as condições que favorecem a estabilidade, e logo assumir que a SA é estável ou não, é necessário ter primeiro ensaios que indicam como é essa estabilidade, para a podermos comparar com os resultados

11 Estudos de pré-formulação*Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2ª ed. Informação sobre estabilidade da SA: o que acontece à SA? Quais os seus produtos de degradação? Métodos: Espectroscopia UV TLC HPLC Produtos farmacêuticos: tempo de prateleira de 3 anos potência não pode ter descido mais de 5% nas condições de armazenamento recomendadas Estudo da estabilidade intrínseca da SA: Informa uma abordagem de formulação Indica tipos de excipientes (conservantes, antioxidantes, etc) Condições de armazenamento DRUG AND PRODUCT STABILITY – este é um estudo de estabilidade mais virado para a determinação das condições de armazenamento e validade Produtos farmacêuticos devem ter tempo de prateleira de 3 anos e a sua potência não pode ter descido mais de 5% nas condições de armazenamento recomendadas Estudo da estabilidade intrínseca da SA permite-nos Determinar uma abordagem de formulação que seja mais aconselhável, tendo em conta a estabilidade Indicar tipos de excipientes (conservantes, antioxidantes, etc) Condições de armazenamento Aqui vai-se estudar a influência da Temperatura, do pH, hidrólise, solvólise, presença de agentes quelantes, fotólise, etc

12 Estudos de pré-formulação*Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2ª ed. Produtos farmacêuticos: tempo de prateleira de 3 anos potência não pode ter descido mais de 5% nas condições de armazenamento recomendadas Estudo da estabilidade intrínseca da SA: Informa uma abordagem de formulação Indica tipos de excipientes (conservantes, antioxidantes, etc) Condições de armazenamento 2 principais aplicações: Cristalografia, para determinar a morfologia e polimorfismo dos cristais de SA Análise do tamanho das partículas Polimorfismo – diferentes arranjos/estruturas moleculares para a mesma SA originam diferentes características, entre elas o ponto de fusão e a estabilidade MICROSCOPY 2 principais aplicações: Cristalografia, para determinar a morfologia e polimorfismo dos cristais de SA. O polimorfismo é importante pois os diferentes polimorfos apresentam características diferentes inclusive o ponto de fusão e estabilidade. Análise do tamanho das partículas, esta é importante para alguns tipos de formulações tópicas em que a tenuidade do pó é importante. Para além destas características, ao longo do desenvolvimento da formulação devem ser também estudadas as propriedades reológicas, os fenómenos de mudanças de fases, o pH aparente, e a estabilidade e compatibilidade dos excipientes da formulação dermatológica.

13 Estudos de pré-formulação*Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2ª ed. Estudos toxicológicos Nova SA Se a SA for nova, ainda n exista no mercado, é obrigatório nesta fase fazer também estudos de toxicidade in vitro. Avaliar toxicidade apenas da SA in vitro (expor células à SA)

14 Exercício 1 - Proponha um protocolo para desenvolver e testar uma formulação dermatológica*Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2ª ed. Avaliar qual a melhor cinética para a distribuição no local alvo Determinar qual o passo que determina a velocidade/eficácia do tratamento Selecionar a forma farmacêutica Creme Aerossol tópico Dose Veículo Clearance Avaliar qual a melhor cinética para a distribuição no local alvo, ou seja, Consider pulsed or steady-state treatment, amount and strength of dosage form and frequency of application select the type of formulation needed, e.g. cream, ointment, aerosol, delivery device. Determinar qual o passo que determina a velocidade/eficácia do tratamento O passo limitante é a permeabilidade, o veículo da formulação, a clearance a partir dos vários tecidos, entre outras. O importante é identificar o problema e concentrar-nos em resolve-lo ou minimizá-lo. Libertação normal ou pulsada Pasta Permeabilidade Pomada propriamente dita Frequência de aplicação do produto

15 Escolha veículo e restantes excipientesExercício 1 - Proponha um protocolo para desenvolver e testar uma formulação dermatológica *Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2ª ed. Estudo das interações fármaco-excipiente requer 5 mg de fármaco, numa mistura a 50% com o excipiente para maximizar a probabilidade de observar uma interação. As misturas devem ser examinadas sob azoto para eliminar os efeitos oxidativos e pirrolíticos a uma taxa de aquecimento padrão em aparelho DSC (Differential scanning calorimetry), numa gama de temperaturas que irá abranger quaisquer alterações térmicas devidas tanto ao fármaco como ao excipiente. Escolha veículo e restantes excipientes Estáveis Terapêutica e cosmeticamente aceitáveis Compatibilidade entre excipientes The successful formulation of a stable and effective solid dosage form depends on the careful selection of the excipients that are added to facilitate administration, promote the consistent release and bioavailability of the drug and protect it from degradation. Podem ter efeito terapêutico próprio ex. hidratante

16 Exercício 1 - Proponha um protocolo para desenvolver e testar uma formulação dermatológica*Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2ª ed. Promover penetração SA SA tem fraco efeito penetrante na pele Adicionar potenciador penetração ATENÇÃO! Precisa análise toxicológica completa ATENÇÃO – Os veículos muitas vezes alteram-se após a aplicação – perda ou diminuição da sua função. Por exemplo, saída componentes voláteis ou que penetram a pele e a mistura de secreções com a formulação. ATENÇÃO – Autoridades reguladoras são particularmente cautelosas com o uso destes promotores de penetração. ATENÇÃO! Alteração na ação de componentes após aplicação Otimizar formulação para potenciar efeito

17 Exercício 1 - Proponha um protocolo para desenvolver e testar uma formulação dermatológicaEstudo das características da formulação – devem ser realizadas na fase de desenvolvimento. Não pertence à pré-formulação Propriedades reológicas Fenómenos de mudanças de fases pH aparente Estabilidade e compatibilidade dos excipientes Toxicidade da formulação in vitro

18 Exercício 1 - Proponha um protocolo para desenvolver e testar uma formulação dermatológica*Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2ª ed. Testes in vitro com formulações experimentais Testes in vivo com formulações experimentais Simples membrana sintética (ex. acetato de celulose) Animais e voluntários humanos Pele humana (de preferência) ou animal (ex.suina) Biodisponibilidade tópica Eficácia Aceitação Such experiments may include a steady-state design and a scheme that mimics clinical use (the so-called finite dose design) Determinar Permeação Penetração tecidos Segurança Perfil farmacocinético SA deve libertar-se facilmente do veículo Estudos que mimetizam uso clínico

19 Exercício 1 - Proponha um protocolo para desenvolver e testar uma formulação dermatológicaControlar Ensaios clínicos Informação e consentimento dos doentes Exame para inclusão do ensaio Realização do ensaio​ Exame final Publicação dos resultados Estabilidade da forma farmacêutica e embalagem Caraterísticas físico-químicas Durante: Estudos pré-formulação; Procedimentos de transposição de escala; Fabrico; Armazenamento; Utilização. Como decorre um ensaio clínico? Os ensaios clínicos desenvolvem-se sempre de acordo com um esquema muito semelhante. As principais etapas de um ensaio clínico são descritas de seguida. Informação e consentimento dos doentes Se estiver a considerar participar num ensaio clínico, a primeira etapa consiste numa entrevista individual com o médico investigador, durante a qual, este fornecerá informações sobre o ensaio. Serão assim transmitidas as informações mais importantes sobre os objectivos e o desenvolvimento do ensaio, a doença envolvida, o novo medicamento e os exames previstos no âmbito do ensaio. O médico investigador informará também acerca das probabilidades e riscos associados à participação no ensaio. Além das informações fornecidas na entrevista, o seu médico fornecerá informações escritas acerca do ensaio. Se decidir participar no ensaio, deve assinar primeiro um consentimento informado por escrito. Através desta declaração, confirma que foi informado detalhadamente pelo seu médico acerca do ensaio e que escolheu participar por livre vontade. Ao mesmo tempo, concordará com a forma de obter e utilizar os seus dados. Exame para inclusão do ensaio A etapa seguinte consiste na realização de um exame físico pelo médico para determinar se é elegível para participar no ensaio e obter os resultados dos exames iniciais. A condição mais importante para inclusão no ensaio é a presença da doença a ser tratada pelo novo medicamento. Em primeiro lugar, será verificado se apresenta factores de risco ou doenças que impeçam a sua participação no ensaio. Realização do ensaio​ Irá tomar determinados medicamentos de acordo com as orientações definidas pelo médico investigador e deverá também consultá-lo nas datas previstas para realização dos exames intermédios. Serão realizados, regularmente, exames de monitorização para garantir a sua segurança. Estes exames incluirão o estudo das suas funções físicas e a observação das suas reacções ao medicamento, avaliadas com base no seu estado de saúde. É igualmente importante que, pessoalmente, tenha em atenção o seu estado de saúde e que contacte o seu médico investigador acerca de quaisquer questões que lhe surjam, todas as suas dúvidas e todas as suas reacções eventualmente atribuíveis ao medicamento. Exame final Um ensaio é realizado durante um período predeterminado na medida em que o medicamento seja bem tolerado e suficientemente eficaz para si. No fim do ensaio, o médico irá submetê-lo a um exame final. Este vai permitir comparar o seu estado de saúde naquele momento com o seu estado de saúde no início do ensaio. *Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2ª ed. *http://msd.pt/ensaios-clinicos/o-que-sao-ensaios-clinicos/

20 Exercício 1 - Proponha um protocolo para desenvolver e testar uma formulação dermatológica*http://www.roche.pt/corporate/index.cfm/farmaceutica/ensaios-clinicos-profissionais-de-saude/fases-dos-ensaios-clinicos/ Fases dos ensaios clínicos Fase I Fase II Tipo de estudo Sem objetivos terapêuticos Objetivo Avaliação inicial de Segurança e Tolerabilidade do novo fármaco Perfil Farmacocinético e Farmacodinâmico (mecanismos de ADME) Objetivos terapêuticos Avaliação da Eficácia terapêutica Determinação da dose e do regime terapêutico Relação dose/resposta Perfil de Segurança a curto prazo Avaliação da terapêutica (Fase IIa), dose terapêutica apropriada (Fase IIb) População Voluntários saudáveis e por vezes indivíduos com patologia grave (Oncologia e SIDA) 20-80 pessoas Número limitado de doentes Doentes com a patologia ou a condição em estudo Selecionados segundo critérios rigorosos População relativamente homogénea pessoas Duração Semanas Semanas a meses

21 Exercício 1 - Proponha um protocolo para desenvolver e testar uma formulação dermatológicaFase III Fase IV Tipo de estudo Objetivos terapêuticos Pré-AIM Demonstração/confirmação do benefício terapêutico (ensaio comparativo)  Eficácia e Segurança Obtenção de Autorização de Introdução no Mercado (AIM) - significância estatística Pós-AIM Objetivo Otimização do uso do medicamento Avaliação de interações medicamentosas, efeitos adversos adicionais (farmacovigilância) Descrição de padrão de uso do medicamento Estudos de suporte ao Marketing Novas formulações População População-alvo pessoas 1000 a milhões de pessoas Duração Meses a anos Anos

22 Exercício 1 - Proponha um protocolo para desenvolver e testar uma formulação dermatológicaDupla ocultação Desenho do ensaio Ocultação simples Sem ocultação ou open-label Desenho do ensaio clínico: Num ensaio e​m dupla ocultação, nem o médico investigador, nem o doente sabem se o doente está a tomar o medicamento em investigação, um comparador ou um placebo. O objectivo é impedir que a avaliação clínica feita pelo médico investigador seja alterada por saber o que o doente está a tomar. Num ensaio em ocultação simples, o médico investigador sabe o que o doente está a tomar. Contudo, o doente não. O objectivo é impedir que a expectativa do doente relativamente ao resultado do ensaio seja alterado por saber o que está a tomar. Por vezes, um doente que tome um determinado medicamento, só por acreditar no seu efeito, venha a melhorar – bem no sentido do ditado “A fé move montanhas”. Num ensaio sem ocultação (também chamado open-label), tanto o doente, como o médico investigador sabem o medicamento que o doente está a tomar Quando um ensaio é aleatorizado, isto quer dizer que os participantes no ensaio são divididos por diferentes grupos de tratamento ao acaso. A vantagem deste método, é que factores existentes, mas desconhecidos sejam distribuídos pelos dois grupos da mesma forma. Em ensaios controlados, os participantes são separados em dois (ou mais) grupos, seguindo determinados critérios de selecção. Nestes casos, um dos grupos, também chamado grupo-teste, recebe o medicamento em investigação. O outro grupo, também chamado grupo-controlo, recebe um comparador. Este pode ser o medicamento padrão usado no tratamento da doença ou um placebo, caso não exista um medicamento padrão. Ensaios aleatorizados Ensaios controlados Os participantes são separados em dois (ou mais) grupos, seguindo determinados critérios de seleção. *http://msd.pt/ensaios-clinicos/desenho-ensaio-clinico/

23 Exercício 2 – Tendo presente a seguinte fórmula:Óxido de zinco 25% Amido 25% Calamina 5% Vaselina branca q.b.p 100%

24 a) Diga a que forma farmacêutica nos referimosÓxido de zinco % Amido % Calamina % Vaselina branca q.b.p 100% a) Creme S.A b) Pasta c) Pomada Veículo d) Gel * Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition

25 b) Proponha um processo de fabrico e de Controlo de QualidadePesagem das Matérias-Primas Misturador Planetário OLSA Vacuum mixer homogenizer Mistura do Óxido de Zinco, Amido e Calamina *http://www.directindustry.com/prod/olsa/product html Balança de Piso Nowak Micheletti *http://busch-machinery.com/Automatic-Labeling-Systems.htm Máquina Enchimento e Selagem de Tubos Busch TFS-Series Fusão da Vaselina Branca *http://www.nowak.com.br/balancas/balanca-piso-plataforma Suspensão da mistura de pós na Vaselina Branca Homogeneização Misturador Cónico Parafuso Vortex Nauta Mixer Amadurecimento *http://www.incmachine.com/products/conical-screw-mixernauta-mixer/ Triturador com Cilindros EXAKT S-Line Acondicionamento Primário, Rotulagem e Acondicionamento Secundário *https://www.exakt.de/en/products/three-roll-mills/model-series.html *Tecnologia Farmacêutica II Volume, Prista L.

26 b) Proponha um processo de fabrico e de Controlo de QualidadeCaracteres Organoléticos Determinação da Viscosidade Avaliação Microbiológica Determinação da Densidade Uniformidade de Massa do recipiente Identificação e doseamento da SA e das Impurezas Determinação do pH da fase aquosa Determinação da Consistência por Penetrometria Legenda: É feito Pode ou não ser feito Não aplicável a esta forma farmacêutica Determinação do Tamanho das Partículas Inspeção da Embalagem Primária e Secundária *Farmacopeia Portuguesa 9.0