1 FALLA OVARICA PREMATURADra. Norma Patricia Ramos gonzalez

2 FALLA OVÁRICA PREMATURAGeneralidades Conceptos Fertilidad Natural Evaluación de la función ovárica Pruebas de reserva ovárica Manejo

3 CLIMATERIO WHO, Scientific Group. Research on the Menopause 1996; 866: 179

4 DURACIÓN DEL CICLO MENSTRUALUwe H.K., Hormone Replacement Therapy and the Menopause, 2000

5 DETERIORO OVÁRICO Cs. teca Cs. granulosa LH Cs. Teca AndrógenosFSH A E2 Eppig J, Hegele-Hartung, Lessl M The Future of the Oocyte ; Ernst Schering Research Foundation; Ed. Springer 2002

6 FACTORES REGULADORES DEL FOLÍCULO OVÁRICOI GF – I, II FCE FCT ( , ) Inhibina A, B; Activina FCF Interleucina 1 FNT Factor de Crecimiento Endotelial Vascular Seifer DB Fertil Steril 1998; 69:387 Santoro N. Fertil Steril 1999; 71: Practice Committee ASRM. Fertil Steril 2002; 78 (1) :

7 FALLA OVÁRICA PREMATURAFrecuencia % Condición Transitoria ( 25 %) Algunas ocasiones pueden ovular y embarazarse. Panay N , Best Practice and Research Clinical Obstet and Gynaecol ;23:

8 FALLA OVÁRICA PREMATURAPrimaria FOP Familiar Enfermedades Autoinmunes Anormalidades cromosómicas Defectos enzimáticos Secundaria Radioterapia y Quimioterapia Ooforectomía bilateral Histerectomía sin oforectomía Infecciones Nuliparidad, Irregularidades Menstruales y Tabaquismo. Coulam CB . Obstet Gynecol 1986 ; 67: 604

9 FALLA OVÁRICA PREMATURAGeneralidades Conceptos Fertilidad natural Evaluación de la función ovárica Pruebas de reserva ovárica Manejo

10 CONCEPTOS FALLA OVÁRICA PREMATURA Insuficiencia Ovárica (IOP)Menopausia Prematura Disfunción Ovárica Panay N , Best Practice and Research Clinical Obstet and Gynaecol ;23:

11 CONCEPTOS Insuficiencia Ovarica Prematura (IOP) AmenorreaHipergonadotropismo Hipoestrogenismo Mujeres menores de 40 años. Menopausia Prematura: Puede no haber un cese de la función estrogénica ; hasta un 50% tendrán función ovárica intermitente Nippita TA, Climacteric 2007; 10: 11-22

12 Etiológia Disminución de la dotación de célulasHIPOGONADISMO HIPERGONADOTROPO Etiológia Disminución de la dotación de células germinales: “pool folicular recortado”. Atresia acelerada durante la etapa reproductiva: “gastadora rápida”. Destrucción postnatal de células germinales: diversas etiologías. Neyro JL, Elorriaga MA. Fallo Ovárico Prematuro, Ed. Panamericana. Concepto, epidemiología, clínica y diagnóstico de fop . Cap. 2, pág Barcelona, 2008.

13 Evaluación de la función ovárica Pruebas de reserva ovárica ManejoFALLA OVARICA PREMATURA Generalidades Conceptos Fertilidad natural Evaluación de la función ovárica Pruebas de reserva ovárica Manejo

14 LA FERTILIDAD DISMINUYE DESPUES DE LOS 35 AÑOSNo. y calidad de los óvulos Cambios en la fertilización e implantación Alteraciones cromosómicas Compañero de mayor edad Frecuencia de coito Enfermedades crónicas

15 OOCITOS EN MUJERES INFERTILES20 15 Nº Oocitos maduros 10 5 22-24 25-27 28-30 31-33 34-36 37-39 40-42 43-45 46-48 EDAD Rotsztejn D A. Progress in reporoductive medicine 1995 ; II :

16 EDAD E INFERTILIDAD AÑOS % INFERTILIDAD 20-24 5.7 25-29 9.3 30-34 25.5 ENS 2005

17 FSH FASE FOLICULAR Años antes de la menopausia FSH (IU / I) 12 10 8 64 2 >15 7-8 5-6 3-4 Años antes de la menopausia

18 Generalidades FALLA OVARICA PREMATURA Conceptos Fertilidad naturalEvaluación de la función ovárica Pruebas de reserva ovárica Manejo

19 FUMAR PREDISPONE Presentar un periodo perimenopáusico más corto.Tener menopausia natural 1 año antes que las no fumadoras. ( Bromberger JT MK et al Am J Epidemiol. 1997;145: ) Presentar un periodo perimenopáusico más corto. ( Cooper GS et al Obstet Gynecol 1995;85: ) Infertilidad, subfecundidad y trastornos menstruales . (Windham GC et al Obstet Gynecol 1999;93:59-65). Cifras incrementadas de FSH . (Cramer DW et al Hum Reprod Update. 2002;17: ).

20 Requerimientos diagnósticos mínimosEVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN OVÁRICA Requerimientos diagnósticos mínimos HC. Orientada AHF, APNP, APP AGO : anomalías genéticas endocrinopatias EF. Minuciosa , enfatizando talla, peso, composición corporal, distribución del vello Prueba de orientacion diagnóstica: de Progestageno y E / P . Neyro JL, Elorriaga MA. Fallo Ovárico Prematuro, Ed. Panamericana. Concepto, epidemiología, clínica y diagnóstico de fop . Cap. 2, pág Barcelona, 2008.

21 Diagnóstico de confirmación Menor de 40 añosEVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN OVÁRICA Diagnóstico de confirmación Menor de 40 años Amenorrea de 6 meses FSH > de 40 IU/L ( dos ) Hipoestrogenismo Sx. Climatérico Anasti JN. Fertil Steril 1998 ; 70 : 1 – 15 Tibiletti MG. Human Reprod 1999; 14:

23 Evaluación de la función ovárica Pruebas de reserva ovárica ManejoFALLA OVARICA PREMATURA Generalidades Conceptos Fertilidad natural Evaluación de la función ovárica Pruebas de reserva ovárica Manejo

25 Papel de la Hormona anti-mülleriana en las fases precoces de la foliculogénesis.Visser JA, de Jong FH, Laven JS, Themmen AP.Anti-mullerian hormone: a new marker for ovarianfunction. Reproduction. 2006;131:1-9.

26 Cambios descritos en los niveles de HAM en diferentes condiciones clínicasCondición clínica niveles de HAM Perimenopausia bajos postmenopausia Indetectables Embarazo Sin cambios PCOS Altos Falla ovárica prematura bajos Hipogonadismo hipotalámico Sin cambios Cáncer de ovario células de la granulosa altos Baja respondedora bajos Híper respondedora Altos

27 Hormona antimülleriana y ginecología.Inicia su incremento entre los 2-4 años Continúa hasta la pubertad Se mantiene estable durante la vida reproductiva Útil para detectar pubertad precoz Adolescencia Fertility and Sterility vol, 88, No.3, september 2007 Human Reproduction update, vol.16, No2 pp , 2010 Revista iberoamericana de reproducción Vol.27- No 2- marzo- abril 2010 revista SAEGRE-volumen XVII-N 2 agosto 2010 Fertility and Sterility vol 96, No. 1 july 2011 Fertility and Sterility vol. 95, No 95 2, feb, 2011 Fertility and Sterility vol, No 100.3, september 2013

28 Marcadores sericos de reserva ováricala reserva ovárica se determina en fase folicular temprana: Los niveles FSH, inhibina B y E2,que se producen por folículos antrales en respuesta a FSH, y contribuye al clásico feedback loop de la hipófisis,gónada para suprimir la secreción de FSH Scheffer, et al., 2003 birol Vural et al 2013 David B. Sifer M.D, David T. MacLaughlin, Ph.D. Mullerian Inhibiting Substance is an ovarian growth factor of emerging clinical significance Fertility and Sterility Vol. 88, No 3, September 2007.

29 Evaluación del potencial reproductivolos niveles sericos correlacionados con RFA, son mas específicos que inhibina B, Estradiol, FSH y LH en día 3 del ciclo La HAM refleja mejor el status folicular que otros marcadores de respuesta ovárica disminuida, pobre respuesta en FIV-TE, selección de protocolos, marcador del periodo reproductivo-menopausia, y SOP se encuentran elevados.

30 HAM y menopausia (Van Rooij, et al., 2004). (Hale and Burger, 2008).La HAM a demostrado ser el mejor marcador del continuo declive de ovocitos/folículos con la edad. la disminución de la HAM con la edad avanzada puede presentar tempranamente cambios siendo el mejor marcador en la transición a la menopausia. (Van Rooij, et al., 2004). (Hale and Burger, 2008).

31 Clomifeno PRUEBAS DE RESERVA OVARICA GnRH. EFFORTParametros Hormonales

32 MARCADORES DE RESERVA OVARICAFSH > 30 UI / I LH > 30 UI / I E2 > 50 pg / ml Inhibina  Metcalf M, G J Endocrinol, 105:357 Toner J, P. Fertil Steril; 55: 784: 1991 Practice Committee ASRM. Fertil Steril 2002; 78 (1):

33 Generalidades FALLA OVARICA PREMATURA Conceptos Fertilidad naturalEvaluación de la función ovárica Pruebas de reserva ovárica Manejo

34 FALLA OVARICA PREMATURAEl Tratamiento depende del Diagnóstico etiológico y del deseo de Embarazo. Las probabilidades de Embarazo Espontáneo ; con FOP y cariotipo normal son del 5 – 15 % Si desea embarazo: Citrato de Clomifeno Gonadotropinas Donación de Ovocito y Fertilización en Vitro Si no desea embarazo: Terapia Hormonal Panay N , Best Practice and Research Clinical Obstet and Gynaecol ;23:

35 TH : CONCENSO AMERICANO 2013Position Statement NAMS. Menopause 2013; 15 ( 4 ) :

36 SINTOMAS VASOMOTORES INDICACION PRIMARIATratamiento de síntomas vasomotores Aprobobado por la FDA Position Statement NAMS. Menopause 2008; 15 ( 4 ) :

37 Síntomas Vasomotores INDICACIONES Atrofia UrogenitalTH. CONCENSO EUROPEO INDICACIONES Síntomas Vasomotores Atrofia Urogenital Menopausia Prematura Birkhauser MH. Climacteric 2008 ;11 : 37

38 NURSE´S HEALTH STUDY Iniciar la TH tempranamente cerca de la Menopausia tiene un 30% de reducción de eventos CV que las que no usaron. RR= 0.66 E solo RR= E/ P Grodstein F.J Womens Health 2006;15:35-44

39 DOSIS DE ESTROGENO ___ 1.25 0.625 4.0 2.0 1.0 0.5 ____ 100 50 25 14ALTA ESTANDAR BAJA ULTRA EEC mg 1.25 0.625 0.3 /0.45 _____ 17B E2 mg 4.0 2.0 1.0 0.5 E2 VAL ___ ____ TRANSDERMI-CO µg 100 50 25 14 Birkhauser MH. Climacteric 2008 ;11 :

40 DURACION DEL TRATAMIENTOEvaluar anualmente Idealmente hasta los 50 años de edad. Descontinuar paulatinamente y con reducción de dosis. Panay N , Best Practice and Research Clinical Obstet and Gynaecol ;23:

41 VIA DE SUMINISTRO NO ORAL: Preferible en pacientes con Hipertrigliceridemía, alteraciones hepáticas y migraña. TE. Local para atrofia vaginal, la seguridad endometrial sin oposición esta documentada hasta por 1 año. Birkhauser MH. Climacteric 2008 ;11 :

42 MONITORIZACION DE LA THAnual Mamografía: suspender TH ( 2-4 sem ) Ultrasonido : en caso de sangrado y dependiendo de esquema DXA anual Considerar reducción de dosis Tamimi RM .J Natl Cancer Inst 2007; 99 : Birkhauser MH. Climacteric 2008 ;11 :

43 ALTERNATIVAS Preservación de Ovocitos Transplante de OvarioPanay N , Best Practice and Research Clinical Obstet and Gynaecol ;23:

44 Criopreservación de ovocitosResultados clínicos congelación lenta. 100 82,6 80 62,7 59,0 60 % 36,7 35,5 36,0 40 16,8 20 SV Fec d2-d3 Blastocisto Gest Impl Abortos Publicaciones Publicaciones 23 Excluidos “case reports” Nº ovocitos descongelados 6894 Gestación por ovocito descongelado 118 (1,7%) RNV + ongoing 88+17 Eficiencia: Hacen falta 100 ovocitos descongelados para conseguir 1,7 gestaciones.

45 Protocolos de congelación40 20 o C -20 -40 30 60 90 120 150 Time (minutes) Vitrificación Congelación lenta Ovocitos Embriones Protocolos de congelación

46 Vitrificación con método CryotopCobo et al. Fertil Steril, 2007

47 Criopreservación ovocitosCobo et al. Fertil Steril, 2007 Supervivencia del 97% No diferencias en resultados con ovocitos vitrificados y frescos en estos parámetros: - Tasa de fecundación - Calidad embrionaria - Tasa de gestación - Tasa de aborto

48 CONCLUSIONES La FOP tiene un impacto en la salud física y psicológica.El Diagnostico temprano puede reducir las complicaciones a largo plazo. Cuando no se desea embarazo la TH es el estándar de oro si no hay contraindicaciones. El seguimiento y revisión a largo plazo son indispensables.