1 Fármacos que afectan función respiratoriaCátedra de Farmacología

2 Factores asociados a enfermedades respiratoriasgermenes

4 Fármacos que afectan función respiratoriaBroncodilatadores Antiinflamatorios Bloqueantes y antagonistas celulares Antitusígenos Mucoactivos Surfactante pulmonar Estimulantes respiratorios

5 Broncodilatadores Adrenérgicos Xantinas Anticolinérgicos

6 Sistema nervioso simpáticoojo corazón 8 vasos Bronquios denervados 12 Ganglio celíaco píloro Médula espinal gland. suprarrenal riñón y uréter intestino 5 válvula ileocecal Plexo hipogástrico esfínter anal 5 detrusor vesical

7 Receptores adrenérgicosReceptor Tejido Respuestas  músculo liso vascular contracción músculo liso genitourinario contracción hígado glucogenólisis músculo liso intestinal relajación corazon  contractilidad, arritmias  páncreas  sec insulina músculo liso vascular contracción  corazón  contractilidad, arritmias riñon  secreción de renina  músculo liso (vasos, bronquios, gastroint, genitourin) relajación músculo estriado glucogenólisis hígado gluconeogénesis  tejido adiposo lipólisis

8 Neuroefección 1 2 3 4 ACCION NA NA NA NMN NA tirosina dopa dopaminaVARICOSIDAD DEL NERVIO SIMPATICO CELULA EFECTORA 1 NA NA 2 tirosina  NA dopa RECEPTOR ADRENÉRGICO NA dopamina NA NA ACCION NA NA  NA NMN MAO 3 COMT 4 AcDHM

9 Fármacos adrenérgicosCatecolaminas endógenas Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina Agonistas -adrenérgicos No selectivos: Dobutamina, Isoproterenol Selectivos(2):Salbutamol, Fenoterol, Terbutalina, Formoterol, Salmeterol Agonistas 1- adrenérgicos (Fenolaminas) Metoxamina, Fenilefrina, Mefentermina, Metaraminol Agonistas 2- adrenérgicos Clonidina, Apraclonidina, Metildopa, Guanfacina, Guanabenz Fenilaminas Anfetamina, Metanfetamina, Metenfenidato, Pemolina, Efedrina, Seudoefedrina, Fenilpropanolamina Aminas heterocíclicas Nafazolina, tetrahidrozolina, oximetazolina, xilometazolina

10 Fármacos adrenérgicosAgonistas -adrenérgicos Selectivos(2) corta duración (4-6 hs): Salbutamol, Fenoterol,Terbutalina larga duración (8-12 hs): Formoterol, Salmeterol A dosis alta se pierde la selectividad (2) En aerosoles (forma preferida de aplicación), producen broncodilatación efectiva Aplicaciones terapéuticas: síndromes bronquiales obstructivos Efectos adversos: temblor, taquiarritmias, taquifilaxia (regulación decreciente recept)

11 ß2 AGONISTAS DE CORTA DURACIONSALBUTAMOL O ALBUTEROL FENOTEROL TERBUTALINA

12 ß2 AGONISTAS DE CORTA DURACIONSALBUTAMOL (Ventolin®, Respiran®) gotas para nebulizar (10 gotas = 2,5 mg) aerosol (1 disparo o puff = 100g) FENOTEROL (Berotec ®) gotas para nebulizar (20 gotas = 2,5 mg) aerosol (1 puff 100 g o 1 puff = 200 g)

13 ß2 AGONISTAS DE CORTA DURACIONSALBUTAMOL + IPRATROPIO (Combivent®) gotas para nebulizar 2,5 mg salbutamol 1 amp 500g ipratropio aerosol o spray 100 g salbutamol 1 puff 20 g ipratropio

14 DISPOSITIVOS PARA INHALACIONInhaladores dosimetrados aerosoles: cilindro polvo seco: turbuhaler rotadisk espaciadores: no valvulados valvulados Nebulizadores jet ultrasonicos

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16 Circulación sistémicaBOCA Y FARINGE 90% 10 % Absorción intestinal Circulación sistémica Efecto de primer paso Efectos colaterales sistémicos

17 ß2 AGONISTAS DE CORTA DURACIONUSO RECOMENDADO Alivio inmediato de los sintomas Prevención de asma inducida por ejercicio Morbimortalidad ? EFECTOS COLATERALES . Temblores musculares . Taquicardia . Hipocalemia . Agitación . Hipoxemia

18 ß2 AGONISTAS DE LARGA DURACIONSALMETEROL FORMOTEROL

19 ß2 AGONISTAS DE LARGA DURACIONSALMETEROL (Serevent®) aerosol (1 disparo o puff = 25g) FORMOTEROL (Tempus®) aerosol (1 disparo o puff = 12g)

20 ß2 AGONISTAS DE LARGA DURACIONSALMETEROL + FLUTICASONA (Seretide®) 125 (1 disparo o puff = 50g SALMETEROL 125 g FLUTICASONA 250 (1 disparo o puff = 50g SALMETEROL 250g FLUTICASONA 500 (1 disparo o puff = 50g SALMETEROL 500g FLUTICASONA

21 ß2 AGONISTAS DE LARGA DURACIONUSO RECOMENDADO Dosis moderada/alta de corticoides inhalatorios Asma nocturna Asma inducida por ejercicio Manejo crónico del asma

22 Broncodilatadores Adrenérgicos Xantinas Anticolinérgicos

23 Broncodilatadores: xantinasMetilxantinas Teofilina Cafeína Teobromina

24 Broncodilatadores: xantinasMetilxantinas Café y té: cafeína y poca teofilina Cacao y chocolate: teobromina Bebidas con cola: cafeína Compuestos de teofilina aminofilina: 80% teofilina preparados retard de teofilina

25 Broncodilatadores: teofilinaFarmacodinamia: Efectos bronquiales Conc Plasmática: Efecto clínico Ineficaz Eficaz en algunos casos moderados Buena eficacia con buena tolerancia Puede  eficacia, posible reacciones  efectos adversos y sin  eficacia > efectos tóxicos fctes y graves

26 Broncodilatadores: teofilinaMecanismo de acción: Bloqueo de receptores adenosínicos A1 y A2 Inhibición de fosfodiesterasas

27 Broncodilatadores: teofilinaEfectos tóxicos de la teofilina Leves (> 20 g/ml) Graves (> 40 g/ml) Gastrointestinales Nauseas Vómitos en poso de café Vómitos Deshidratación Molestias Diarrea SNC Vómitos Cuadro maníaco Irritabilidad Alucinaciones Intranquilidad Convulsiones Insomnio Coma Hipertermia Cardíacos Taquicardia Arritmias

28 Broncodilatadores Adrenérgicos Xantinas Anticolinérgicos

29 Sistema nervioso parasimpáticoIII VII Tronco Cerebral Glándulas lagrimales Glándulas nasales V Glándulas submaxilar IX corazón Glándulas parotídea X Bronquios denervados Médula espinal estómago intestino esfínter anal detrusor vesical Plexo sacro

30 Sistema nervioso parasimpáticoVARICOSIDAD DEL NERVIO PARASIMPATICO CELULA EFECTORA  Ac acético + RECEPTOR MUSCARÍNICO Ac Ac Colina  ACCION Ac Ac Acetilcolina Ac Ac Ac Ac ACCION RECEPTOR NICOTINICO Colina AcE Acetil

31 Sistema nervioso simpáticoReceptores colinérgicos Receptor muscarínico Tejido Respuestas M ganglios autonómicos despolarización SNC no definidas M corazón nodo SA hiperpolarización aurícula  fuerza contráctil nodo AV  velocidad conducción ventrículo  fuerza contráctil M músculo liso contracción glándulas secretoras  secreción M músculo liso ? glándulas secretoras ? M ? ?

32 ANTICOLINERGICOS: (antagonistas muscarínicos)A) Alcaloides naturales atropina, hiosciamina, hioscina B) Alcaloides sintéticos aminas terciarias homatropina, adifenina, propinoxato, ciclopentolato, diciclomina, pramiverina, tropicamida, pirenzepina, novatropina, emefronio, prociclidina, biperideno, benzhexol aminas cuaternarias ipratropio, oxitropio, tiotropio, butilescopolamina, clidinio, prifinio, metil bromuro de homatropina, valetamato, metantelina, propantelina, parapenzolato, isopropamida, metopropazina, mepenzolato, tridihexitilo, hexociclio, buzepida, octatropina, poldina.  anticolinérgicos selectivos: pirenzepina, telenzepina, metroctamina, himbacina

33 Fármacos que afectan función respiratoriaBroncodilatadores Antiinflamatorios Bloqueantes y antagonistas celulares Antitusígenos Mucoactivos Surfactante pulmonar Estimulantes respiratorios

34 GLUCOCORTICOIDES La corteza suprarrenal sintetiza toda clase de hormonas esteroideas: los glucocorticoides cortisol y corticosterona en la zona fasciculada, los mineralocorticoides aldosterona y desoxicorticosterona en la zona glomerulosa y las hormonas gonadales deshidroepiandrosterona, androstenodiona y testosterona en la zona reticular Florez, 2001

35 GLUCOCORTICOIDES El ritmo biológico de origen hipotalámico que marca la secreción de CRH y ACTH se transmite igualmente a la suprarrenal, de forma que la secreción de cortisol es mínima en las ultimas horas de la tarde y primeras de la noche y máxima alrededor de las 8 de la mañana; esto hace oscilar los niveles plasmáticos de 1-5 g/ml a g/ml , pero la secreción no es constante sino pulsátil, con unos picos que después descienden exponencialmente La secreción media diaria de cortisol en el adulto es de unos mg/dia Florez, 2001

36 GLUCOCORTICOIDES: ClasificaciónUso por vias múltiples Betametasona (VO, TOP, INY) Fluprednisolona (INY) Dexametasona (VO, INY) Triamcinolona (VO, TOP, INY) Cortisona (VO) Metilprednisolona (VO, INY) Cortivazol (INY) Deflazacort (VO) Parametasona (VO, INY) Prednilideno (INY) Prednisolona (VO, INY) Prednisona (VO) Cortisol (VO, TOP, INY)

37 GLUCOCORTICOIDES: ClasificaciónUso por vias múltiples Betametasona (VO, TOP, INY) Fluprednisolona (INY) Dexametasona (VO, INY) Triamcinolona (VO, TOP, INY) Cortisona (VO) Metilprednisolona (VO, INY) Cortivazol (INY) Deflazacort (VO) Parametasona (VO, INY) Prednilideno (INY) Prednisolona (VO, INY) Prednisona (VO) Cortisol o Hidrocortisona (VO, TOP, INY)

38 Equivalencias de esteroides no inhalatoriosCompuesto Potencia Potencia Duracion Dosis antiinflamatoria retencion Na acción equivalentes (mg) Hidrocortisona breve Cortisona , , breve Prednisona , intermedia Prednisolona , intermedia Metilprednisolona , intermedia Triamcinolona intermedia Betametasona prolongada ,75 Dexametasona prolongada ,75

39 GLUCOCORTICOIDES: ClasificaciónUso por vias topica o inhalatoria exclusivamente Beclometasona Amcinonida Budesonida Clobetasol Clobetasona Clortobenzolona Desónido Desoximetasona Diclorisona Diflorasona Diflucortolona Flucororona Fludroxicortida Flumetasona Fluocinolona Fluocinónido Fluocortina Fluocortolona Flupametasona Fluprednideno Halcinónido Halometasona Halometasona Fluticasona Mometasona Prednicarbato

40 GLUCOCORTICOIDES: ClasificaciónUso por vias topica o inhalatoria exclusivamente Beclometasona Amcinonida Budesonida Clobetasol Clobetasona Clortobenzolona Desónido Desoximetasona Diclorisona Diflorasona Diflucortolona Flucororona Fludroxicortida Flumetasona Fluocinolona Fluocinónido Fluocortina Fluocortolona Flupametasona Fluprednideno Halcinónido Halometasona Halometasona Fluticasona Mometasona Prednicarbato Flunisolida

41 Equivalencias de esteroides inhalatoriosDosis bajas beclometasona ug = budesonide ug = flunisolide ug = fluticasona ug Dosis medias beclometasona ug = budesonide ug = flunisolide ug = fluticasona ug Dosis altas beclometasona > 850ug = budesonide >1200ug = flunisolide >2000ug = fluticasona >250ug

42 CORTICOIDES INHALATORIOSEFICACIA CLINICA Reducen los síntomas de asma Mejoran la función pulmonar Reducen la hiperrespuesta bronquial Reducen frecuencia de crisis e internaciones Reversión de los efectos si son interrumpidos Reducen la mortalidad por asma? Previenen remodelamiento de vias aéreas?

43 CORTICOIDES INHALATORIOSEFECTOS COLATERALES LOCALES Disfonía Candidiasis orofaringea Irritación de garganta y tos EFECTOS COLATERALES SISTEMICOS . Supresión adrenal . Dermopatía corticoidea . Osteoporosis . Cataratas? . Crecimiento disminuído?

44 TECNICA CORRECTA DE USO DEL IDM1. Agitar el inhalador 2. Mantenerlo en posicion vertical 3. Expirar todo el aire 4. Cerrar los labios en torno al bucal 5. Disparar IDM al iniciar una inspiración lenta 6. Inspirar lo mas hondo posible 7. “Atajar” la respiración por 10 segundos

45 Corticoides inhalatorios a bajas dosis y la prevención de muerte por asmaHallazgos: retrospectivo, caso-control , (n=66 vs 2681) Tasa de muerte por asma en los primeros tres meses después de interrupción de corticoides inhalatorios fue superior a aquellos que fueron regulares en su tratamiento preventivo Conclusión: Uso regular de corticoides inhalatorios a bajas dosis se asocia a disminución de riesgo de muerte por asma Suissa y cols. NEJM, agosto 2000

46 Corticoides inhalatorios en el ASMA Dosis estimada según gravedadPREVENTIVOS ALIVIO PERSISTENTE SEVERO C in. >1000ug + C oral ß2 in. o BI o ß2 oral PERSISTENTE MODERADO C in ug ß2 in. o BI o ß2 oral PERSISTENTE LEVE C in ugl ß2 in. o BI o ß2 oral INTERMITENTE ß2 in. o BI

47 Fármacos que afectan función respiratoriaBroncodilatadores Antiinflamatorios Bloqueantes y antagonistas celulares Antitusígenos Mucoactivos Surfactante pulmonar Estimulantes respiratorios

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49 Bloqueantes y antagonistas celularesCROMONAS (inh. degranulación de mastocitos): Cromoglicato disódico Nedocromilo ANTILEUCOTRIENOS (antiasmáticos y antialérg.) Ketotifeno Zafirlukast Montelukast Zileuton

50 Fármacos que afectan función respiratoriaBroncodilatadores Antiinflamatorios Bloqueantes y antagonistas celulares Antitusígenos Mucoactivos Surfactante pulmonar Estimulantes respiratorios

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52 Antitusígenos Acción sobre centro de la tos Derivados Opioidesact opioide: Codeina, Dihidrocodeina, Morfina, Metadona sin act opioide: Dextrometorfano, Levopropoxifeno Antihistamínicos: Difenhidramina, Bromofeniramina Fenotiazinas: Dimetoxanato, Alimemazina Tioxantenos Meprotixol, Pimetixeno Benzodiazepinas Clonazepan Otros Levodropropizina, Caramifeno Acción sobre eferente del reflejo de al tos Lidocaina AINES Acción sobre aferente del reflejo de la tos y acción sobre factores mucociliares Ipratropio Glicerol yodado Guaimesal

53 Fármacos que afectan función respiratoriaBroncodilatadores Antiinflamatorios Bloqueantes y antagonistas celulares Antitusígenos Mucoactivos Surfactante pulmonar Estimulantes respiratorios

54 SISTEMA MUCOCILIAR hipofase (sol) epifase (gel) Basal Clara CiliadaA secreção epitelial respiratória ou muco forma parte do chamado sistema mucociliar , e é vista como dupla camada. Uma camada inferior (hipofase-sol) ou liquido periciliar , microambiente ideal para o batimento ciliar; e uma camada superior (epifase-gel) ou muco propriamente dito que se origina da secreção das gsm, cel caliciformes,e cel ciliadas e de Clara. E um sistema físico dito de Não-Newtoniano, se-comportando ao mesmo tempo como solido e liquido de acordo com as forcas que agem nele. O epitelio respiratório varia a sua disposição histológica a medida da dicotomizacao da arvore brônquica , apresentando células caliciformes só até os bronquiolos terminais no permitindo dessa forma o refluxo de muco para os alvéolos nas condições normais. Basal Clara Ciliada Caliciforme Glándulas submucosas

55 MUCUS (GEL) Agua 95% Constituyentes Macromoleculares 4%Mucinas ( glicoproteína ) 25-50% Proteínas 10-25% Lípidos 20-30% Iones 1% Chest 1981; 80 (6): 799 A arvore brônquica produz aproximadamente 10 ml/dia de muco o qual está constituído por 95% água e 4% e de macromoleculas( mucina ou glicoproteina, proteínas e lípides) as quais são as principais determinantes das varias propriedades físicas do muco. Em relação aos íons...( seguinte por favor)....

56 Fármacos que afectan función respiratoriaBroncodilatadores Antiinflamatorios Bloqueantes y antagonistas celulares Antitusígenos Mucoactivos Surfactante pulmonar Estimulantes respiratorios

57 SURFACTANTE PULMONAR

59 Farmacocinética : Es administrado de forma endotraqueal , o por aerosol o en infusión continua La semivida del dipalmitoilfosfatidilcolina en el pulmón es de 45hs, la de la proteína A es de 9 hs y la del fosfatidilglicerol es de 31 hs

60 Reacciones Adversas : Aplicaciones terapéuticas :No se han descrito reacciones especiales pero con el preparado sintético colfoscerilo se han descrito algunas hemorragias pulmonares Aplicaciones terapéuticas : En el distres respiratorio del recién nacido se aplican de dos formas : -> como tratamiento -> o como profiláctico La dosis habitual es de 100 a 200 mg/Kg en 3 a 5 ml de suero salino