1 Farmakoterapia chorób przewodu pokarmowegoDr n. med. Jacek Kasznicki Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi
2 Plan wykładu Leki zmniejszające kwaśność treści żołądkowejSelektywne leki osłaniające Farmakoterapia • choroby refluksowej przełyku • choroby wrzodowej • zakażenia Helicobacter pylori Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego Farmakoterapia • wrzodziejącego zapalenia jelita grubego • choroby Leśniowskiego - Crohna
3 Leki zmniejszające kwaśność treści żołądkowejLeki zobojętniające Leki antycholinergiczne Antagoniści receptora H2 Inhibitory pompy protonowej
4 Leki zmniejszające kwaśność treści żołądkowej Skuteczność po 4 tygodniach terapii% wygojonych wrzodów Leki zobojętniające Peterson i wsp. NEJM 1977 80 % XIIca Antagoniści receptorów H2 Feldman M i wsp. NEJM 1990 70% żołądek 90% XIIca Inhibitory pompy protonowej Blum R Am J Health Sys Pharm 1996 80% żołądek 100% XIIca
5 Leki zmniejszające kwaśność treści żołądkowejSkuteczność terapeutyczna Wygojenie owrzodzenia XII-cy po 4 tygodniach leczenia cymetydyna (800 mg/d) około 75% ranitydyna ( mg/d) około 80% famotydyna (20-40 mg/d) około 80% omeprazol (20 mg/d) około 92%
6 Leki zmniejszające kwaśność treści żołądkowejSkuteczność terapeutyczna Wygojenie owrzodzenia XII-cy w zależności od czasu trwania kuracji 2 tyg 4 tyg 6 tyg Ranitydyna 46-63% 80% 96% Famotydyna 33-50% 80% 92% Omeprazol 62-79% 92% 99%
7 Leki zobojętniające Preparatyzwiązki glinu (algedrat, wodorotlenek, węglan glinowo-sodowy) związki magnezu (wodorotlenek, węglan, trójkrzemian) kompleksy glinowo-magnezowe (magaldrat, almasilat)
8 Leki zobojętniające W praktyce klinicznej najczęściej stosowane są:1. związki glinu 2. związki magnezu
9 Leki zobojętniające Wskazaniazapalenie przełyku związane z refluksem żołądkowo-przełykowym zespół objawów dyspeptycznych Pomocniczo: wrzód dwunastnicy wrzód żołądka
10 Leki zobojętniające Wodorotlenek glinuDziała alkalizująco powodując uwalnianie chlorku glinowego, związku o działaniu obkurczającym naczynia oraz zmniejszającym ich przepuszczalność
11 Leki zobojętniające Związki glinuZwiązki glinu tworzą nierozpuszczalną warstwę o właściwościach osłaniających błonę śluzową Sole glinu wiążą kwasy żółciowe
12 Leki zobojętniające Związki glinu – bezpieczeństwo stosowaniaPreparaty zawierające glin są przeciwwskazane u chorych z niewydolnością nerek
13 Leki zobojętniające Związki magnezuDziałają alkalizująco Powstający chlorek magnezowy działa słabo przeczyszczająco Jony magnezu częściowo wchłaniają się w jelicie – ostrożnie u chorych z niewydolnością nerek !
14 Leki zobojętniające Skuteczność kliniczna Przy prawidłowym schemacie podawania (dawka, prawidłowy odstęp od posiłku) skuteczność terapeutyczna podobna do antagonistów receptora H2
15 Leki zobojętniające Skuteczność kliniczna Leki alkalizujące powinny być przyjmowane 1 i 3 godziny po posiłku oraz przed snem
16 Leki zobojętniające Skuteczność kliniczna w terapii choroby wrzodowejZdolność wiązania HCl stosowanych leków zobojętniających powinna wynosić około 1000 mEq HCl/dobę. Nie powinna być mniejsza niż 200 mEq HCl/dobę
17 Leki zobojętniające przyjmowane doustnie zobojętniają kwas solny żołądka oraz adsorbują kwasy żółciowe (pH < 4,0) wchłaniają się z przewodu pokarmowego (<5%) wydalane przez przewód pokarmowy (>95%) i nerki (<5%)
18 Leki zobojętniające 1. zaburzenia wchłaniania lekówDziałania niepożądane 1. zaburzenia wchłaniania leków (tetracykliny, fluorochinolony, związki żelaza, NLPZ) 2. zaparcie (Al), biegunka (Mg) 3. zmniejszenie wchłaniania fosforanów, zwiększenie wydalania Ca 4. zasadowica, alkalizacja moczu 5. kumulacja Al i Mg w organizmie
19 Antagoniści receptora H2Preparaty Cymetydyna Ranitydyna Famotydyna Nizatydyna
20 Antagoniści receptora H2Wskazania wrzód dwunastnicy wrzód żołądka zapalenie przełyku związane z refluksem żołądkowo-przełykowym zespół Zollingera-Ellisona u osób, u których istnieją przeciwwskazania do podania IPP zespół objawów dyspeptycznych
21 Antagoniści receptora H2Mechanizm działania konkurencyjne i odwracalne wiązanie z receptorami H2 w komórkach okładzinowych żołądka, a w przypadku cymetydyny i ranitydyny z receptorami H w innych tkankach organizmu wiązanie z receptorem powoduje hamowanie receptorów H2 zlokalizowanych w komórkach okładzinowych żołądka
22 Antagoniści receptora H2okres półtrwania działania siła działania metabolizm cymetydyna 2 godz 1 wątroba (CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6) nerki ranitydyna 2,5 godz 4 – 7 famotydyna 4 godz 20 wątroba nizatydyna godz
23 Antagoniści receptora H2wchłanianie postaci doustnej w całym przewodzie pokarmowym lek może być przyjmowany 30 min przed posiłkiem lub bez związku z posiłkiem dawkowanie x dziennie lub 1 x dziennie przed snem
24 Antagoniści receptora H2powrót wydzielania HCl po 4 – 20 godzinach od odstawienia inhibitora zahamowanie podstawowego wydzielania HCl (około 90%) oraz pobudzanego wydzielania HCl (< 40%) wpływ na układ nerwowy i bodźco-przewodzący serca (cymetydyna, ranitydyna)
25 Antagoniści receptora H2metabolizm w wątrobie przy udziale enzymów cytochromu P450 (cymetydyna, ranitydyna) oraz w nerkach metabolity wydalane głównie z moczem (>90%)
26 Antagoniści receptora H2upośledzenie matabolizmu leków przez enzymy cytochromu P450 (cymetydyna, ranitydyna) konieczność modyfikacji dawkowania w niewydolności wątroby, nerek i w starszym wieku
27 Antagoniści receptora H2Działania niepożądane 1. efekty ośrodkowe (cymetydyna, ranitydyna): zaburzenia świadomości, bełkotliwa mowa, stany majaczeniowe, śpiączka 2. zaburzenia rytmu serca (cymetydyna, ranitidyna) 3. zaburzenia hormonalne (cymetydyna): ginekomastia, mlekotok, zahamowanie spermatogenezy
28 Antagoniści receptora H2Działania niepożądane 4. upośledzenie metabolizmu leków przez enzymy cytochromu (cymetydyna, ranitydyna) 5. mielotoksyczność 6. reakcje alergiczne
29 Antagoniści receptora H2Przeciwwskazania 1. nadwrażliwość na lek
30 Cymetydyna Cymetydyna – istotne interakcjeTeofilina – zmniejszenie klirensu osoczowego Acenokumrol – nasilenie działania przeciwkrzepliwego
31 Inhibitory pompy protonowejOmeprazol Lanzoprazol Pantoprazol Rabeprazol Esmoprazol
32 Inhibitory pompy protonowejWskazania wrzód dwunastnicy wrzód żołądka owrzodzenia przewodu pokarmowego związane z terapią NLPZ profilaktyka i leczenie zapalenie przełyku związane z refluksem żołądkowo-przełykowym
33 Inhibitory pompy protonowejWskazania zespół Zollingera-Ellisona eradykacja Helicobacter pylori – jako jedna ze składowych terapii zespół objawów dyspeptycznych
34 Inhibitory pompy protonowejMECHANIZM DZIAŁANIA Pompa protonowa ATP-aza wodorowo-potasowa jest enzymem znajdującym się w obrębie mikrokosmków komórek okładzinowych żołądka
35 Inhibitory pompy protonowejMECHANIZM DZIAŁANIA Pompa protonowa ATP-aza uczestniczy w wydzielaniu HCl na drodze: hydrolizy ATP wytwarzanej w mitochondriach komórek okładzinowych Wymiany jonów H+ z cytoplazmy na jony K+ zawarte w kanaliku wydzielniczym
36 Inhibitory pompy protonowejMECHANIZM DZIAŁANIA Kluczowe etapy w hamowaniu ATP-azy H+/K+ przez IPP to: Kumulacja benzoimidazoli (formy proleku) w kanalikach sekrecyjnych komórek okładzinowych IPP są benzoimidazolami o charakterze słabych zasad
37 Inhibitory pompy protonowejMECHANIZM DZIAŁANIA Kluczowe etapy w hamowaniu ATP-azy H+/K+ przez IPP to: Kumulacja benzoimidazoli (formy proleku) w kanalikach sekrecyjnych komórek okładzinowych IPP gromadzą się w obrębie kanalików sekrecyjnych w stężeniu około 1000-krotnie wyższym niż w cytoplaźmie komórek okładzinowych
38 Inhibitory pompy protonowejMECHANIZM DZIAŁANIA Kluczowe etapy w hamowaniu ATP-azy H+/K+ przez IPP to: Konwersja do sulfonamidów W środowisku kwaśnym następuje konwersja do sulfonamid – związku o właściwym działaniu biologicznym
39 Inhibitory pompy protonowejMECHANIZM DZIAŁANIA Kluczowe etapy w hamowaniu ATP-azy H+/K+ przez IPP to: Tworzenie wiązań kowalencyjnych z grupami SH- enzymu Tetracykliczny sulfonamid tworzy kowalencyjne wiązania z resztami cysteiny domeny kanalikowej ATP-azy – silne i długotwałe zahamowanie wydzielania kwasu solnego
40 Inhibitory pompy protonowejMechanizm działania W środowisku obojętnym IPP są chemicznie stabilne W środowisku o pH < 5 przekształcają się szybko do aktywnych metabolitów środowisku obojętnym IPP (HCl konieczny do aktywacji proleku)
41 Inhibitory pompy protonowejMechanizm działania IPP powodują nieodwracalne zahamowanie pompy protonowej
42 Inhibitory pompy protonowejMechanizm działania Czas działania IPP zależy nie od okresu półtrwania (np. omeprazol około min), ale od okresu niezbędnego do resyntezy pompy protonowej. Przyjmuje się, że pełna odbudowa tego enzymu trwa około 96 godzin.
43 Inhibitory pompy protonowejMechanizm działania Stopień hamowania wydzielania kwasu solnego przez komórki okładzinowe żołądka zależy natomiast od dawki IPP i dostępności biologicznej.
44 Inhibitory pompy protonowejMechanizm działania Podstawowe skutki działania OPP są związane z hamowaniem wydzielania kwasu solnego i zmniejszeniem kwaśności soku żołądkowego. Wyniki licznych badań klinicznych wskazują, że IPP jedynie w niewielkim stopniu wpływają na objętość wydzielanego soku żołądkowego, wydzielanie pepsyny, czynnika wewnętrznego oraz motorykę żołądka
45 Inhibitory pompy protonowejJedną z konsekwencji zwiększenia pH soku żołądkowego jest wzrost wydzielania gastryny. U leczonych IPP obserwuje się umiarkowaną hipergatrynemię. Do normalizacji poziomu gastryny dochodzi stosunkowo szybko, po około 7 dniach od chwili zaprzestania terapii IPP.
46 Inhibitory pompy protonowejlek powinien być przyjmowany rano minut przed posiłkiem dawkowanie 1 dziennie rano, ewentualnie 2 x dziennie wymagany stopień zahamowania wydzielania żołądkowego ustala się po 3–5 dniach stosowania leku
47 Inhibitory pompy protonowejmożliwość zahamowania wydzielania HCl w ponad 90% zahamowanie podstawowego (>90%) i pobudzanego (>90%) wydzielania HCl powrót wydzielania HCl po 2 – 5 dniach od odstawienia inhibitora
48 Inhibitory pompy protonowejmetabolizm w wątrobie przy udziale enzymów cytochromu P450 metabolity nieaktywne biologicznie wydalanie metabolitów z moczem i żółcią upośledzenie metabolizmu leków przez enzymy cytochromu P450 brak konieczności modyfikacji dawki leku w niewydolności nerek
49 Inhibitory pompy protonowejokres półtrwania działania inhibitora siła działania metabolizm w wątrobie wydalanie omeprazol 28 godz 1 CYP2C19 CYP3A4 żółć (30%) nerki (70%) esomeprazol 30 godz żółć (20%) nerki (80%) pantoprazol 47 godz 0.5 lansoprazol 16 godz 0.66 żółć (70%) nerki (30%) rabeprazol 2 głównie przemiany nieenzymatyczne omeprazol – dawka standardowa 20 mg
50 Inhibitory pompy protonowejDuża specyficzność działania IPP związana jest z dystrybucją pompy protonowej w organizmie oraz wymogiem kwaśnego środowiska do powstania aktywnej formy leku. Dzięki temu IPP charakteryzuje bardzo korzystny profil bezpieczeństwa.
51 Inhibitory pompy protonowejObjawy niepożądanego działania IPP występują rzadko i mają najczęściej charakter łagodny i przemijający. Dawki wielokrotnie większe od zwykle stosowanych nie powodują zwiększenia częstości i ciężkości występujących działań niepożądanych.
52 Metabolizm leków przez izoenzymy cytochromu P450cyt P450: CYP3A4 CYP2C19 CYP2D6 Substrat: alprazolam midazolam karbamazepina blokery kanału wapniowego nifedypina symwastatyna cyklosporyna fentanyl tiklopidyna amitryptylina klomipramina imipramina citalopram diazepam fenytoina fluoksetyna paroksetyna antagoniści witaminy K kodeina tramadol oksykodon propafenon metoprolol timolol sertralina risperidone
53 Inhibitory pompy protonowejInterakcje Istotne znaczenie klinicznie mają interakcje farmakokinetyczne na poziomie metabolizmu związane hamowaniem enzymów cytochromu P450.
54 Inhibitory pompy protonowejInterakcje o potencjalnym znaczeniu klinicznym: fenytoina – zalecane monitorowanie stężenia fenytoiny acenokumarol, warfaryna – zalecane ścisłe monitorowanie INR klopidogrel klarytromycyna, roksytromycyna
55 Inhibitory pompy protonowejHipergastrynemia hipersekrecja kwasu solnego po odstawieniu IPP przyspieszenie zanikowego zapalenia żołądka u pacjentów zakażonych Helicobacter pylori diagnostyka w kierunku zakażenia Helicobacter pylori przed włączeniem terapii IPP lub antagonistami receptorów H2
56 Inhibitory pompy protonowejDYSBAKTERIOZA PRZEWODU POKARMOWEGO badanie pacjenci patogen wzrost ryzyka Akhtar AJ i wsp. J Natl Med Assoc, 2007 hospitalizowani n=1290 Clostridium difficile 2 - krotny Dial S i wsp. JAMA, 2005 ambulatoryjni n=1672 3 - krotny García Rodríguez LA i wsp. Clin Gastroenterol Hepatol 2007 ambulatoryjni n = 6414 Campylobacter Salmonella 2 – 3 - krotny CMAJ, 2006 ambularotyjni n = 317 Clostridium dificille CMAJ, 2004 hospitalizowani n=1187
57 Selektywne leki osłaniającecytrynian potasowo-bizmutawy sukralfat
58 Selektywne leki osłaniająceadhezja do chorobowo zmienionej błony śluzowej oraz nasilenie syntezy prostaglandyn, nasilenie wydzielania śluzu, działanie przeciwbakteryjne na Helicobacter pylori (bizmut) wchłanianie z przewodu pokarmowego (<5%) wydalanie przez przewód pokarmowy (>95%) i nerki (<5%)
59 Selektywne leki osłaniająceleki powinien być przyjmowany pomiędzy posiłkami oraz przed snem dawkowanie 4 x dziennie możliwość kumulacji w niewydolności nerek
60 Pochodne kwasu 5-aminosalicylowegoSulfasalazyna Mesalazyna Olsalazyna
61 Pochodne kwasu 5-aminosalicylowegokwas 5-aminosalicylowy (5-ASA) działanie przeciwzapalne ( ↓ PGE2, PGI2, TxA2) wchłania się w niewielkim stopniu w przewodzie pokarmowym (5 – 30 %) metabolizm w ścianie przewodu pokarmowego i w wątrobie metabolity wydalane z kałem (70–95 %) i moczem (5–30 %)
62 Pochodne kwasu 5-aminosalicylowegokwas 5-aminosalicylowy przyjmowanie preparatów po posiłku dawkowanie 3 – 4 x dziennie
63 Pochodne kwasu 5-aminosalicylowegoDziałania niepożądane 5-ASA: reakcje alergiczne (skóra, układ oddechowy) zapalenie trzustki śródmiąższowe zapalenie nerek zapalenie osierdzia methemoglobinemia
64 Pochodne kwasu 5-aminosalicylowegoPrzeciwwskazania do 5-ASA nadwrażliwość na lek nadwrażliwość na salicylany ostra porfiria
65 Pochodne kwasu 5-aminosalicylowegosulfasalazyna sulfapirydyna + kwas 5-aminosalicylowy 80 % kwasu 5-aminosalicylowego uwalnia się w jelicie grubym zastosowanie w procesie chorobowym zajmującym jelito grube
66 Pochodne kwasu 5-aminosalicylowegoSulfasalazyna Sulfapirydyna modyfikuje aktywność limfocytów, komórek NK, komórek tucznych hamuje iNOS wchłania się w przewodzie pokarmowym > 30 % dobrze przenika do tkanek metabolizm sulfapirydyny zachodzi w wątrobie metabolity wydalane z moczem
67 Pochodne kwasu 5-aminosalicylowegoSulfasalazyna Działania niepożądane reakcje alergiczne (skóra, stawy) niedobór kwasu foliowego powikłania hematologiczne (niedokrwistość hemolityczna, granulocytopenia) uszkodzenie komórki wątrobowej zaburzenia spermatogenezy
68 Pochodne kwasu 5-aminosalicylowegoSulfasalazyna suplementacja kwasu foliowego przez pierwsze 3 miesiące terapii co 1 miesiąc kontrola obrazu krwi i czynności wątroby
69 Pochodne kwasu 5-aminosalicylowegoSulfasalazyna Przeciwwskazania: nadwrażliwość na lek nadwrażliwość na sulfonamidy granulocytopenia ciężka niewydolność wątroby i nerek
70 Pochodne kwasu 5-aminosalicylowegoMesalazyna (monomer kwasu 5-aminosalicylowego) 80 % kwasu 5-aminosalicylowego uwalnia się w jelicie cienkim zastosowanie w procesie chorobowym zajmującym jelito cienkie i proksymalny odcinek jelita grubego wchłania się w przewodzie pokarmowym w 10 – 20 %
71 Pochodne kwasu 5-aminosalicylowegoOlsalazyna (dimer kwasu 5-aminosalicylowego) 99 % kwasu 5-aminosalicylowego uwalnia się w jelicie grubym zastosowanie w procesie chorobowym zajmującym jelito grube wchłania się w przewodzie pokarmowym w < 1 % Działania niepożądane olsalazyny występują rzadko
72 Zastosowanie pochodnych 5-ASAFarmakoterapia nieswoistych chorób zapalnych: wrzodziejące zapalenie jelita grubego choroba Leśniowskiego – Crohna nieokreślone zapalenie okrężnicy 2. choroby reumatologiczne (sulfasalazyna)