1 Fisiopatología de la Fibrilación AuricularJosé Jalife Ann Arbor, MI

2 Mecanismos de la FA La patogénesis de la FA puede ser multifacética, ya que la arritmia puede acompañar a una gran variedad de condiciones patológicas y también puede presentarse en el corazón normal. El aumento de la masa auricular, la disminución de la velocidad de conducción y la disminución del periodo refractario auricular con aumento en la dispersión son todos factores pro-fibrilatorios.

3 Las hipótesis más prevalentes para explicar la FAOndas multiples Rotores Fuentes focales

4 Gatillos y Sustratos Cualesquiera que sean los mecanismos, la génesis y el sostenimiento de la FA requieren de un evento disparador de la arritmia (“gatillo” o “trigger”) y también de la existencia de algún sustrato que contribuya a perpetuar la reentrada. Otros Factores, por ejemplo, la inflamación, la fibrosis, o el aumento en el tono vegetativo, pueden también contribuir a modular y a facilitar la génesis así como la persistencia de la FA.

5 El circulo vicioso de la FASustrato gatillo Rotores Remodelado auricular Excitación a alta frecuencia Fibrilación auricular

6 Las venas pulmonares albergan a más del 80% de los gatillos de la FAsuperior vena cava inferior Aurícula Derecha Aurícula Izquierda Septum coronary sinus fossa ovalis pulmonary veins 6 11 17 31 “triggers” en las VPs Haissaguerre: NEJM 1998; 339:659-66

7 “Mangas” de las Venas PulmonaresPV sleeve VPSI (Gracias al Prof. D. Pauza) Vaitkevicius et Heart Rhythm, 2009

8 Focos de las venas pulmonaresAislamiento de las venas pulmonares

9 Rompimiento de ondas eléctricas en la unión de las venas pulmonares con la pared posterior de la aurícula izquierda Los frentes de onda que se generan en una VP pueden romperse cuando llegan a la AI y formar torbellinos eléctricos similares a los que ocurren en aguas turbulentas

10 La fibrilación auricular sostenida es un problema que depende principalmente de la reentrada (rotores). F(t) t Mapeo óptico con alta resolución del endocardio de la pared posterior de la aurícula izquierda del corazón de oveja durante la FA. Videocámara con 4009 pixeles; 800 cuadros/s Cortesía de Massie Yamazaki

11 Que tipo de sustrato anatómico facilita el rompimiento de ondas que se disparan de las venas pulmonares?

12 Heart musculature of the atria.Papez JW. Heart musculature of the atria. Am J Anat.1920;27:255–285. El haz septopulmonar

13 Orientación de las fibras musculares en la pared posterior de la aurícula izquierda humana.El haz septo pulmonar Everted LA Markides, V. et al. Circulation 2003;107:

14 Activación de la pared posterior de la AI por un estimulo prematuro aplicado a la vena pulmonar superior derecha justo antes del inicio de la FA Pared posterior de la aurícula izquierda del corazón de oveja Klos M et al 2008

15 El haz septo pulmonar forma un sustrato estructural idóneo para la génesis de la reentrada y la FAPulsos aplicados a la vena pulmonar superior derecha Pulsos aplicados a la vena pulmonar inferior izquierda Klos M, et al. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. 2008;1:

16 Que factores contribuyen a la perpetuacion de la FA?

17 Dispersion de la refractariedadEl periodo refractario de la aurícula izquierda es mas corto que el periodo refractario de la aurícula derecha.

18 Las longitudes del ciclo son más cortas en la AI que en la ADVCI Morillo C, et al. Circulation. 1995;91:

19 7.4 Hz 7.7 Hz 7.2 Hz 7.6 Hz 9.1 Hz 9.3 Hz 10.6 Hz 11.1 Hz Morillo et al, 1995

20 La aurícula izquierda:Alberga rotores mas rápidos y mas estables que la aurícula derecha

21 Mapeo óptico simultaneo de ambas orejuelas auriculares durante la FA en el corazón aislado de ovejaF(t) t Mapa de fases Fases del PA AI 2 videocámaras; 4009 pixeles/camera 800 cuadros/seg Cortesía de Alexey Zaitzev

22 Mapa de frecuencias dominates en un paciente con FA paroxística3 2 4 1 A sample DF map for a PAF patient. The DF of each recording site is color coded (from red to purple) and positioned on the 3D geometry surface created by the CARTO system seen from two different angles. Sites A-C correspond to the signals presented above. Note the distinctively high DF near the RIPV (point A). This is the global DFmax. Other sites with DF higher than the DFs in their vicinity are local DFmax (for example LSPV). SVC, superior vena cava; TA, tricuspid annulus; MA, mitral annulus; LSPV, LIPV, RSPV, RIPV are left superior, left inferior, right superior and right inferior pulmonary vein, respectively. N = ~120 sitios In paroxysmal AF the highest DF are found In the posterior left atrium near the PVs Sanders P, et al Circulation, 2005

23 Remodelado eléctrico inducido por la FA

24 La FA genera FA Fig. 1. Left: prolongation of the duration of episodes of electrically induced AF in the goat as a result of electrical remodeling (from Wijffels et al. [1]). M.C. Wijffels, C.J. Kirchhof, R. Dorland and M.A. Allessie , Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation 92 (1995), pp. 1954–1968.

25 Acortamiento del periodo refractario efectivo durante la FA sostenidaTime course of shortening of the AERP by AF (pacing interval 400 ms). In the inset monophasic action potentials are superimposed recorded from the free wall of the right atrium during control and after cardioversion of chronic AF (CAF). Note that the duration of the MAP is reduced by about 50% H.M.W. Van der Velden, L. van der Zee, M.C. Wijffels, C. van Leuven, R. Dorland, M.A. Vos, H.J. Jongsma and M.A. Allessie , Atrial fibrillation in the goat induces changes in monophasic action potential and mRNA expression of ion channels involved in repolarization. J Cardiovasc Electrophysiol 11 (2000), pp. 1262–1269.

26 El efecto de la FA es similar al efecto del bloqueo de la corriente de calcio por nifedipina

27 El remodelado eléctrico se asocia con reducciones en ICa y en los transientes de Ca2+ intracelularB C D E F G

28 La reducción de ICa-L producida por la estimulación auricular crónica acorta la duración del PADay 0 Day 42 Day 0 Day 1 Day 7 Day 42 Voltage–current relationships of ICa during control (P0) and after 1, 7 and 42 days of rapid atrial pacing in the dog. The density of ICa was progressively reduced with the duration of rapid pacing. (D) Action potentials recorded at 0.1 (&z.cirf;) and 2 Hz (♦) in control atrial cells (P0) and after 42 days of rapid atrial pacing (P42). Addition of nifedipine (C) mimicked the effects of electrical remodeling, whereas the Ca-agonist BayK 8644 restored the plateau phase of the action potential (D) L. Yue, J. Feng, R. Gaspo, G.R. Li, Z. Wang and S. Nattel , Ionic remodeling underlying action potential changes in a canine model of atrial fibrillation. Circ Res 81 (1997), pp. 512–525.

29 Cambios iónicos en las aurículas de pacientes con FA crónicaVan Wagoner et al., Circ Res 1997 Ito  ICaL  Ikur  IK1  Bosch et al., Cardiovasc. Res. 1999 Ikur = Brandt et al., J. Mol Cell. Cardiol. 2000 Workman et al., Cardiovasc Res. 2001 Voigt et al, Irc. Res. 2010 IK,ACh Caballero et al. JACC ITo1 LAA>RAA Ikur RAA>LAA IKs This led to a revisit of different studies for human atrial myocytes in chronic AF (4 such studies, one additional study by Van wagoner /Nerbonne in 1999) Van Wagoner et al., 1997; Circ. Res. 80: Van Wagoner et al., 1999; Circ. Res. 85: Bosch et al., 1999; Cardiovasc. Res. 44: Brandt et al., 2000; J. Mol. Cell. Cardiol. 32: Workman et al., 2001; Cardiovasc. Res. 44: Interestingly, 2 studies show a reduction in Ikur, whereas the other 2 studies show that this current remains unchanged. It is not very clear as to what these differences might be due to. May be due to LV dysfunction or other disease states.

30 Mecanismos iónicos del remodelado eléctrico en la FA crónica500 1000 -80 -40 40 mV Control Chronic AF Chronic AF + IK1  (doubled) Ito , ICaL , Ikur  IK1 ms

31 Durante la FA crónica el remodelado eléctrico produce un aumento en las frecuencias dominantes Regional distribution of dominant frequencies in patients with paroxysmal (white) and persistent (black) AF. Sanders P, et al Circulation, 2005

32 El remodelado eléctrico es reversible después de la conversión a las siete semanas de FATop: an example of reverse remodeling of the atrial effective refractory period (AERP) after conversion of 7 weeks of AF. Within 3 days of sinus rhythm the AERP returned to its control value (modified from Wijffels et al. [1]). Bottom: reversal of atrial electrical remodeling after cardioversion of long-term AF in man. Both in the right atrial appendage (RAA) and the distal coronary sinus (DCS) the refractory period gradually prolonged and reached control steady state values within 3 days of sinus rhythm. PCL, pacing cycle length; D, day L. Yue, J. Feng, R. Gaspo, G.R. Li, Z. Wang and S. Nattel , Ionic remodeling underlying action potential changes in a canine model of atrial fibrillation. Circ Res 81 (1997), pp. 512–525.

33 Remodelado EstructuralLa FA causa fibrosis, dilatación, aumento en la distensibilidad y reducción de la contractilidad. Hay cambios estructurales en los miocitos, la así llamada des-diferenciación, porque el miocito retorna a su fenotipo fetal. Estos cambios incluyen a la hipertrofia, la acumulación de glicógeno, miolisis, alteraciones en la expresión de conexinas, cambios en la morfología de las mitocondrias y fragmentación del retículo sarcoplasmic.

34 Fibrosis Cardiaca Rohr S, Heart Rhythm. 2009Atrial Fibrillation One of the most common consequence from MI is cardiac fibrosis. Not only ischemia and infarction, but pressure/volume overload, genetic disorders and old age will make the normal myocardium fibrotic. This will result in damage of mechanical function, which lead to pump failure; and also will impair the uniform impulse conduction and lead to arrhythmia. Rohr S, Heart Rhythm. 2009

35 Cambios histológicos en 3 pacientes con FA post-quirúrgica30 años de edad Ritmo sinusal 54 años de edad 74 años de edad Fibrilación post-quirurgica Cambios histológicos en 3 pacientes con FA post-quirúrgica Figure 3 Swartz M et al, Heart Rhythm 2009

36 Monocapa de miocitos y miofibroblastos co-cultivados en una caja de petri y tenidos con -actinina sarcomerica (rojo), -actina de musculo liso (verde), y tinción nuclear de DAPI (azul) 100 µm Cells are either cardiomyocytes (red) or myofibroblasts (green) Zlochiver S, et al, 2008

37 confluent monolayer triple-stained for sarcomeric -actinin (red), -SMA (green), and DAPI nuclear probe (blue) 100 µm Las celulas son cardiomicocitos(rojo) o miofibroblastos (verde) Zlochiver S, et al, 2008

38 Anti-Cx43; anti-α-actinina sarcomerica; DAPI nuclearExpresion de Conexina43 Bars – 10mm Anti-Cx43; anti-α-actinina sarcomerica; DAPI nuclear Zlochiver S, et al, 2008

39 Consecuencias eléctricas de la distribución azarosa de miofibroblastos en monocapas de miocitosZlochiver S, et al, Biophys J. 2008

40 Conclusiones (I) La fisiopatología de la FA persistente es muy compleja. Comprende cambios en: Genes múltiples que codifican o que modulan diferencialmente a los canales iónicos de los miocitos de ambas aurículas. La duración del potencial de acción y el periodo refractario de las aurículas. La dinámica de la propagación de las ondas fibrilatorias. La frecuencia dominante de la FA auricular, con predominancia de la auricula izquierda.

41 Conclusiones (I) La fisiopatología de la FA persistente es muy compleja. Comprende cambios en: La estructura subcelular de los miocitos, que adquieren un fenotipo fetal. La matriz extracelular con proliferación de miofibroblastos y desarrollo de fibrosis Las interacciones paracrinas y eléctricas de los miocitos con los miofibroblastos que los rodean, lo que contribuye al remodelado eléctrico y estructural con consecuente pro-arritmia

42 Center for Arrhythmia Research Damian Sanchez-QuintanaAgradecimientos Omer Berenfeld David Filgueiras Rama Felipe Atienza Jérôme Kalifa Michael Swartz Karen Vikstrom Matthew Klos Masatoshi Yamazaki Sergey Mironov Dainius Pauza Damian Sanchez-Quintana Steven Ennis Alexey Zaitsev El NHLBI y la Fondation Leducq

43 The End