1 FITOTERAPIA: SEGURIDADDr.Q.F. Roberto Ybañez Julca UNIVERSIDAD ANTONIO GUILLERMO URRELO HEPATOTOXICIDAD

2 Búsqueda del Fármaco Ideal

3 CONTEXTO ACTUAL: PUNTA DE ICEBERGFitofarmaco Eficiente Recuperación de la Salud Eficacia Visión Intergral en el Problema de Salud Reacciones Adversas Interacciones Historia Natural de la Enfermedad

4 INCREMENTO DE ERRORES EN LA MEDICACION EN EEUU ENTRE 1983 Y 1993INCREMENTO DE ERRORES EN LA MEDICACION EN EEUU ENTRE 1983 Y LANCET. 1998

5 RETIRO DEL MERCADO MUNDIALEXLAX (FENOLFTALEINA): LAXANTE ESTRICNINA : CEREGEN MULTIVITAMINICO TERFENADINA : ANTIHISTAMINICO *AZOSULFAMIDA ( ASEPTIL ROJO): ANTISEPTICO

6 Productos Naturales un problema más de salud pública Efectos adversos y las interacciones un problema más de salud pública  mito de que “lo natural”  no es “nocivo”

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12 Anis estrella: Neurotoxicidad

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15 RAM : Tamaño y severidad del ProblemaMETA-ANALISIS: 39 estudios prospectivos realizados en Hospitales de USA. Incidencia total de RAM serias: 6.7 % Incidencia total de RAM fatales: 0.32% (106,000 individuos) 4° causa de muerte después de las enfermedades cardiacas, cáncer y ACV Fuente: Lazarou et al JAMA 1998, 279:

16 AUTORIZACION: USO EN FASE CLINICA COMERCIALIZACION FCOVIGILANCIA

17 Reacción adversa (Adverse Reaction)“Una respuesta a un medicamento que es nociva y no intencionada, y que se produce con las dosis utilizadas normalmente en el hombre”. VIGILANCIA DE LA SEGURIDAD DE LOS MEDICAMENTOS tHE UPPSALA MONITORING CENTRE, 2001

18 PUNTA DE ICEBERG: INFRANOTIFICACION

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23 RETIRO DE PRODUCTOS QUE CONTIENEN ALERTA DIGEMID N° RETIRO DE PRODUCTOS QUE CONTIENEN KAVA KAVA POR RIESGO DE HEPATOTOXICIDAD La Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) del Ministerio de Salud, comunica a los profesionales de la salud, instituciones, establecimientos farmacéuticos y al público en general la cancelación del Registro Sanitario de los productos naturales que contienen como sustancia activa extractos de la planta KAVA KAVA (Piper methysticum), tradicionalmente usada para trastornos de la ansiedad, estrés, insomnio y síndrome premenstrual. El motivo para asumir esta medida regulatoria se basa en la Alerta N° 105 emitida por la Organización Mundial de la Salud en la que se informa el retiro del mercado Alemán de los productos que contienen KAVA-KAVA y KAVAKAINA debido al riesgo de hepatotóxicidad (hepatitis, cirrosis e insuficiencia hepática) y a la insuficiente información que respalde su eficacia.

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28 Funciones del Hígado

29 Introducción Del total de RAMs , 6% son reportadas en daño hepático ; 14.7% son RAMs letales. Fármacos, juegan rol importante, 25% o más de los casos de Necrosis Hepática. Z IMMERMAN HJ . Hepatotoxicity. Dis Mon ; 10:678

30 Introducción Más de 600 drogas han sido implicadas en la producción de hepatotoxicidad

31 Hepatotoxicidad Injuria hepática causado por drogas u otras sustancias químicas Reacción adversa a drogas

32 PATOGENIA La toxicidad de los fármacos con frecuencia se debe a su transformación en metabolitos reactivos tóxicos (principalmente por los citocromos P450 hepáticos).

33 Función Mitocondrial DROGA P 450 METABOLITO RADICAL LIBRE METABOLITO ELECTROFILO PEROXIDACION DE LOS LIPIDOS FIJACION COVALENTE A MACROMOLECULAS HEPATICAS DAÑO DE LA MEMBRANA MUERTE CELULAR Homeostasis de Ca2  Bombas de membrana  Función Mitocondrial 

34 Factores de riesgo Edad Sexo Historial genético Exposición previaExposición concomitante con otros drogas Consumo de alcohol Hepatopatia previa Estado nutricional Factores de riesgo

35 Hepatotoxicidad Las lesiones hepatotóxicas se pueden clasificar en hepatocelulares, colestásicas o mixtas. Cuando no se cumplen estos criterios, hablaremos de "ALTERACIONES DE LA BIOQUÍMICA HEPÁTICA".

36 ALERTA DIGEMID N° 6 – 2000 RETIRO DEL MERCADO NACIONAL DEL PRINCIPIO ACTIVO TROGLITAZONA POR SEVERO DAÑO HEPATICO La Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) del Ministerio de Salud, comunica a los profesionales de la salud, instituciones, establecimientos farmacéuticos y público en general, que la empresa WARNER LAMBER PERU S.A. decidió retirar voluntariamente del mercado el principio activo TROGLITAZONA indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II en combinación con insulina o sulfonilureas; y posteriormente la DIGEMID decidió cancelar su Registro Sanitario. El motivo de esta decisión es el severo daño hepático reportado por el uso de este medicamento y a reciente información sobre su seguridad en comparación con principios activos similares y disponibles en el mercado nacional

37 RETIRO DE PRODUCTOS QUE CONTIENEN ALERTA DIGEMID N° RETIRO DE PRODUCTOS QUE CONTIENEN KAVA KAVA POR RIESGO DE HEPATOTOXICIDAD La Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) del Ministerio de Salud, comunica a los profesionales de la salud, instituciones, establecimientos farmacéuticos y al público en general la cancelación del Registro Sanitario de los productos naturales que contienen como sustancia activa extractos de la planta KAVA KAVA (Piper methysticum), tradicionalmente usada para trastornos de la ansiedad, estrés, insomnio y síndrome premenstrual. El motivo para asumir esta medida regulatoria se basa en la Alerta N° 105 emitida por la Organización Mundial de la Salud en la que se informa el retiro del mercado Alemán de los productos que contienen KAVA-KAVA y KAVAKAINA debido al riesgo de hepatotóxicidad (hepatitis, cirrosis e insuficiencia hepática) y a la insuficiente información que respalde su eficacia.

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39 Lesiones HepatotóxicasCouncils for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS)[ Dato Bioq Hepat Colest Mixta ALT x2 – x2 FA – x x2 R >=5 <=2 2 < R<5 R = cociente entre el número de veces que está la ALT por encima de lo normal y el número de veces que está la FA por encima de lo normal. Bénichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting. J Hepatol 1990; 11:

40 Calculando y comparando con la Tabla anteriorDividamos ALT en muestra entre el Promedio del valor Normal: 35 Dividamos FA en muestra entre el Promedio del valor Normal: 120

41 CASOS CLINICOS RF es un paciente con insomnio, utiliza mg de un extracto acuoso de valeriana 2v/d, el viene tomando durante 1 mes y es llevado a Emergencia con malestar general…

42 PRUEBAS DE LABORATORIO

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44 SEN: LAXANTE (Casia angustifolia)

45 Caso clínico Nº Como interpreta estos resultados ?Mujer 38 años, con uso de KAVASEDON 50 mg /d CAPSULAS por problemas de ansiedad, luego de 2 semanas con disminución del apetito, no ictérico, orinas algo aumentadas de color. Se solicita perfil hepático, con los siguientes resultados: TGO= 700u/L , TGP= 800u/L, fosfatasa alcalina=40u/L, BT= 1.8mg/dL. BD=1.1mg/dL, Proteína Total= 7g/dL, albúmina=4g/dL Como interpreta estos resultados ?

46 Tratamiento Hepatoprotectores? Nunca tienen indicación, no se ha demostrado su utilidad clínica Otros agentes pueden actuar indirectamente por interferencia en actividad metabólica esencial de la función celular. Medicación discontinuada , tratamiento dietético incluye dieta elevada en carbohidratos, moderadamente en proteínas y adecuada en calorías (2000 a calorías ) .Tratamiento de soporte.

47 PROF. ROBERTO YBAÑEZ JULCA UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLOGRACIAS PROF. ROBERTO YBAÑEZ JULCA UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

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50 HEPATOTOXICIDAD POR DROGASTotal 32 pacientes UNIDAD DE FARMACIA CLINICA HCPNP ENE-JUN 2002