FUNDAMENTOS DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO

1 FUNDAMENTOS DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO ...

Author: Luis Cevallos

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1 FUNDAMENTOS DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO

2 TRIANGULO DE DAVIS Resistencia Sensibilidad Toxicidad FarmacologíaAntibiótico Infección Inmunidad Microbio Paciente

3 Factor a) EL MICROBIO Sensibilidad - Resistencia InsensibilidadResistencia primaria Resistencia secundaria Poblaciones microbianas

5 ACTIVIDAD ANTIMICROBIANAConcentración Mínima Antibiótica CMA Concentraciones Sub-inhibitorias Sub-CMI Concentración Mínima Inhibitoria CMI Concentración Mínima Bactericida CMB Efecto Post-Antibiótico EPA

6 Farmacocinética FarmacodinámicaCIM Farmacodinámica Cmax Concentración Tiempo t1/2 ABC Para comprender la efectividad de un medicamento y poder conseguir su eficacia máxima en cada situación debemos conocer también sus cualidades farmacocinéticas y farmacodinámicas. La velocidad con que se absorbe el preparado nos indica cuanto tiempo tardará en comenzar su acción. El tiempo que tarda en conseguir la máxima concentración en sangre (tmax)nos orientará en este sentido. hasta hace pocos años las infecciones graves se identificaban con la terapia intravenosa ya que los fármacos se absorbían de forma imprecisa y lentamente. Hoy diversos antibióticos modernos -entre los que se encuentra moxifloxacino- se absorben bien por vía oral y alcanzan rápidas concentraciones séricas por lo que también podrían utilizarse en infecciones graves donde la administración oral no estuviera contraindicada. La cmax nos indica el pico de concentraciones séricas y es útil para valorar la efectividad antimicrobiana del fármaco. Pero es igualmente interesante la curva que se traza valorando el tiempo entre dosis y las concentraciones sanguíneas del fármaco (área bajo curva, AUC). Por un lado es importante conseguir una cmax muy elevada con cada administración, que confiera potente actividad antibacteriana. Por otro lado se debe mantener unas concentraciones sanguíneas de medicamento en el intervalo entre dosis que sean capaces de inhibir el crecimiento de los microorganismos, o dicho de otro modo, que se encuentre por encima de las CMI que presenta dicha bacteria frente a ese antimicrobiano. Cmin tmax

7 PK/PD. INTERACCIONES FARMACODINAMICAS

8 Concentraciones Sub-CMI. EFECTOS- Aumenta el grosor de la pared - Aumenta el septo - Se forman filamentos - Pérdida de fimbrias - Pérdida de cápsulas y proteinas externas de la pared - Disminuye la biosíntesis de enzimas y toxinas

9 EFECTO POST-ANTIBIÓTICO- Suprime el crecimiento - Disminuye la virulencia interfiriendo: La adherencia La invasibidad La liberación de toxinas

10 FACTOR b) EL ANTIMICROBIANOFARMACOCINÉTICA. Parámetros ABSORCIÓN: Biodisponibilidad Constante de absorción (Ka) DISTRIBUCIÓN: Volumen distribución (Vd) Fijación protéica METABOLISMO: % Dosis Metabolitos ELIMINACIÓN: % Dosis y vías Semivida eliminación

11 PENETRACION INTRACELULARCOCIENTE: INTRA / EXTRAC (I/E) - Actividad intracelular - Concentración en el foco de infección Estudios en : PMNs y Macrofagos

12 LOCALIZACIÓN INTRACELULARCociente I/E Aminoglucósidos: Lisosomas 1-2 Betalactámicos: no se concentran. <1 Macrólidos : Lisosomas. Citosol Quinolonas : No específica

13 PK/PD

14 FARMACODINAMIA (PK/PD)- Mecanismo de acción - Bacteriostático-Bactericida - EPA y PALE - Efecto antimicrobiano Concentración-Dependiente Tiempo-Dependiente

15 Interrelación entre factores farmacológicos (Cmax) y factores microbiológicos (CMI90)Cociente inhibitorio: factor predictivo de eficacia C.I.=Cmax/CMI90 C.I.:<1 No se puede esperar buena respuesta terapéutica C.I.: >4 Cabe esperar buena respuesta terapéutica

16 Sensibilidad del microorganismoConcentración necesaria para inhibir el crecimiento Respuesta del huésped Concentración en el lugar de la infección Características PK/PD, dosificación

17 CATEGORIAS CLINICAS. Ejemplo: Mujer diabética con fiebre y estado confusional. Cultivo de orina: Escherichia coli con CMI a gentamicina de 3 mg/L Concentración cociente CATEGORIA (Cmax./CMI) Orina 80-90mg/l 90/3=30 Sensible (S) Sangre 5-8 mg/l 6/3=2 Intermedia(MS) L.C.R. 0.2 mg/l 2/3=0.6 Resistente (R)

18 Farmacocinética FarmacodinámicaCIM Farmacodinámica Cmax Concentración Tiempo t1/2 ABC Para comprender la efectividad de un medicamento y poder conseguir su eficacia máxima en cada situación debemos conocer también sus cualidades farmacocinéticas y farmacodinámicas. La velocidad con que se absorbe el preparado nos indica cuanto tiempo tardará en comenzar su acción. El tiempo que tarda en conseguir la máxima concentración en sangre (tmax)nos orientará en este sentido. hasta hace pocos años las infecciones graves se identificaban con la terapia intravenosa ya que los fármacos se absorbían de forma imprecisa y lentamente. Hoy diversos antibióticos modernos -entre los que se encuentra moxifloxacino- se absorben bien por vía oral y alcanzan rápidas concentraciones séricas por lo que también podrían utilizarse en infecciones graves donde la administración oral no estuviera contraindicada. La cmax nos indica el pico de concentraciones séricas y es útil para valorar la efectividad antimicrobiana del fármaco. Pero es igualmente interesante la curva que se traza valorando el tiempo entre dosis y las concentraciones sanguíneas del fármaco (área bajo curva, AUC). Por un lado es importante conseguir una cmax muy elevada con cada administración, que confiera potente actividad antibacteriana. Por otro lado se debe mantener unas concentraciones sanguíneas de medicamento en el intervalo entre dosis que sean capaces de inhibir el crecimiento de los microorganismos, o dicho de otro modo, que se encuentre por encima de las CMI que presenta dicha bacteria frente a ese antimicrobiano. Cmin tmax

19 ABs. con ACTIVIDAD CONCENTRACION DEPENDIENTELa acción bactericida se incrementa con las concentraciones de Ab. Efecto máximo concentraciones :10 x CMI Objetivo terapéutico. Alta concentración máxima Eficacia: concentraciones sericas superiores a 10 veces la CMI del microorganismo. C max CMI

20 Indices PK/PD: predicción de eficaciaCmax Cmax/CIM ABC/CIM t1/2 Concentración CMI %Texposición>CIM Para comprender la efectividad de un medicamento y poder conseguir su eficacia máxima en cada situación debemos conocer también sus cualidades farmacocinéticas y farmacodinámicas. La velocidad con que se absorbe el preparado nos indica cuanto tiempo tardará en comenzar su acción. El tiempo que tarda en conseguir la máxima concentración en sangre (tmax)nos orientará en este sentido. hasta hace pocos años las infecciones graves se identificaban con la terapia intravenosa ya que los fármacos se absorbían de forma imprecisa y lentamente. Hoy diversos antibióticos modernos -entre los que se encuentra moxifloxacino- se absorben bien por vía oral y alcanzan rápidas concentraciones séricas por lo que también podrían utilizarse en infecciones graves donde la administración oral no estuviera contraindicada. La cmax nos indica el pico de concentraciones séricas y es útil para valorar la efectividad antimicrobiana del fármaco. Pero es igualmente interesante la curva que se traza valorando el tiempo entre dosis y las concentraciones sanguíneas del fármaco (área bajo curva, AUC). Por un lado es importante conseguir una cmax muy elevada con cada administración, que confiera potente actividad antibacteriana. Por otro lado se debe mantener unas concentraciones sanguíneas de medicamento en el intervalo entre dosis que sean capaces de inhibir el crecimiento de los microorganismos, o dicho de otro modo, que se encuentre por encima de las CMI que presenta dicha bacteria frente a ese antimicrobiano. Tiempo

21 Indices PK/PD: predicción de eficaciaCmax Aminoglicósidos Fluorquinolonas Cmax/CIM Tetraciclinas Glicopétidos Fluorquinolonas Linezolid Macrólidos ABC/CIM t1/2 Concentración CMI Para comprender la efectividad de un medicamento y poder conseguir su eficacia máxima en cada situación debemos conocer también sus cualidades farmacocinéticas y farmacodinámicas. La velocidad con que se absorbe el preparado nos indica cuanto tiempo tardará en comenzar su acción. El tiempo que tarda en conseguir la máxima concentración en sangre (tmax)nos orientará en este sentido. hasta hace pocos años las infecciones graves se identificaban con la terapia intravenosa ya que los fármacos se absorbían de forma imprecisa y lentamente. Hoy diversos antibióticos modernos -entre los que se encuentra moxifloxacino- se absorben bien por vía oral y alcanzan rápidas concentraciones séricas por lo que también podrían utilizarse en infecciones graves donde la administración oral no estuviera contraindicada. La cmax nos indica el pico de concentraciones séricas y es útil para valorar la efectividad antimicrobiana del fármaco. Pero es igualmente interesante la curva que se traza valorando el tiempo entre dosis y las concentraciones sanguíneas del fármaco (área bajo curva, AUC). Por un lado es importante conseguir una cmax muy elevada con cada administración, que confiera potente actividad antibacteriana. Por otro lado se debe mantener unas concentraciones sanguíneas de medicamento en el intervalo entre dosis que sean capaces de inhibir el crecimiento de los microorganismos, o dicho de otro modo, que se encuentre por encima de las CMI que presenta dicha bacteria frente a ese antimicrobiano. %Texposición>CIM Beta-lactámicos Tiempo

22 Abs.con ACTIVIDAD TIEMPO-DEPENDIENTELa muerte bacteriana NO se incrementa con la concentración del antimicrobiano sino con el tiempo en que actua. Objetivo terapéutico. Aumentar el tiempo en que las concentraciones del Ab superan la CMI de la bacteria. Eficacia. Cuando en el 45-50% del intervalo entre dosis las concentraciones superan la CMI Ejem. Penicilinas. Cefalosporinas. Eritromicina

23 Indices PK/PD: predicción de eficaciaCmax Cmax/CIM ABC/CIM t1/2 Concentración CMI Para comprender la efectividad de un medicamento y poder conseguir su eficacia máxima en cada situación debemos conocer también sus cualidades farmacocinéticas y farmacodinámicas. La velocidad con que se absorbe el preparado nos indica cuanto tiempo tardará en comenzar su acción. El tiempo que tarda en conseguir la máxima concentración en sangre (tmax)nos orientará en este sentido. hasta hace pocos años las infecciones graves se identificaban con la terapia intravenosa ya que los fármacos se absorbían de forma imprecisa y lentamente. Hoy diversos antibióticos modernos -entre los que se encuentra moxifloxacino- se absorben bien por vía oral y alcanzan rápidas concentraciones séricas por lo que también podrían utilizarse en infecciones graves donde la administración oral no estuviera contraindicada. La cmax nos indica el pico de concentraciones séricas y es útil para valorar la efectividad antimicrobiana del fármaco. Pero es igualmente interesante la curva que se traza valorando el tiempo entre dosis y las concentraciones sanguíneas del fármaco (área bajo curva, AUC). Por un lado es importante conseguir una cmax muy elevada con cada administración, que confiera potente actividad antibacteriana. Por otro lado se debe mantener unas concentraciones sanguíneas de medicamento en el intervalo entre dosis que sean capaces de inhibir el crecimiento de los microorganismos, o dicho de otro modo, que se encuentre por encima de las CMI que presenta dicha bacteria frente a ese antimicrobiano. %Texposición>CIM Tiempo

24 Indices PK/PD: predicción de eficaciaCmax Cmax/CIM ABC/CIM t1/2 Concentración Para comprender la efectividad de un medicamento y poder conseguir su eficacia máxima en cada situación debemos conocer también sus cualidades farmacocinéticas y farmacodinámicas. La velocidad con que se absorbe el preparado nos indica cuanto tiempo tardará en comenzar su acción. El tiempo que tarda en conseguir la máxima concentración en sangre (tmax)nos orientará en este sentido. hasta hace pocos años las infecciones graves se identificaban con la terapia intravenosa ya que los fármacos se absorbían de forma imprecisa y lentamente. Hoy diversos antibióticos modernos -entre los que se encuentra moxifloxacino- se absorben bien por vía oral y alcanzan rápidas concentraciones séricas por lo que también podrían utilizarse en infecciones graves donde la administración oral no estuviera contraindicada. La cmax nos indica el pico de concentraciones séricas y es útil para valorar la efectividad antimicrobiana del fármaco. Pero es igualmente interesante la curva que se traza valorando el tiempo entre dosis y las concentraciones sanguíneas del fármaco (área bajo curva, AUC). Por un lado es importante conseguir una cmax muy elevada con cada administración, que confiera potente actividad antibacteriana. Por otro lado se debe mantener unas concentraciones sanguíneas de medicamento en el intervalo entre dosis que sean capaces de inhibir el crecimiento de los microorganismos, o dicho de otro modo, que se encuentre por encima de las CMI que presenta dicha bacteria frente a ese antimicrobiano. CMI %Texposición>CIM Tiempo

25 INDICADORES DE EFICACIA PK/PDConcentraciones séricas. Ab. NO UNIDO a PROTEINAS Concentr. Dependientes. C máx. /CMI o ABC24/CMI Tiempo-Dependientes. T>CMI

26 POSOLOGIA. OBJETIVO Aumentar al máximo y durante el mayor tiempo posible las concentraciones del AB. que superen la CMI de la bacteria infectante. Límites. Entre la potencia intrínseca (CMI) y la toxicidad.

27 EFECTOS DE LA FARMACODINAMIAVariar dosis e intervalos Efecto sinérgico Efecto post-antibiótico Dosis única diaria Infusión continua

28 c) El paciente . FACTORES QUE INFLUENCIAN SU RESPUESTA1. Estado del paciente (neutropenia...) 2. Grado de sensibilidad de la bacteria infectante 3. Concentración de antimicrobiano en el lugar de la infección 4. Localización de la infección 5. Historia natural de la infección (Brucella, F. tifoidea)

29 Indices PK/PD: predicción de eficaciaCmax Cmax/CIM ABC/CIM t1/2 Concentración CMI Para comprender la efectividad de un medicamento y poder conseguir su eficacia máxima en cada situación debemos conocer también sus cualidades farmacocinéticas y farmacodinámicas. La velocidad con que se absorbe el preparado nos indica cuanto tiempo tardará en comenzar su acción. El tiempo que tarda en conseguir la máxima concentración en sangre (tmax)nos orientará en este sentido. hasta hace pocos años las infecciones graves se identificaban con la terapia intravenosa ya que los fármacos se absorbían de forma imprecisa y lentamente. Hoy diversos antibióticos modernos -entre los que se encuentra moxifloxacino- se absorben bien por vía oral y alcanzan rápidas concentraciones séricas por lo que también podrían utilizarse en infecciones graves donde la administración oral no estuviera contraindicada. La cmax nos indica el pico de concentraciones séricas y es útil para valorar la efectividad antimicrobiana del fármaco. Pero es igualmente interesante la curva que se traza valorando el tiempo entre dosis y las concentraciones sanguíneas del fármaco (área bajo curva, AUC). Por un lado es importante conseguir una cmax muy elevada con cada administración, que confiera potente actividad antibacteriana. Por otro lado se debe mantener unas concentraciones sanguíneas de medicamento en el intervalo entre dosis que sean capaces de inhibir el crecimiento de los microorganismos, o dicho de otro modo, que se encuentre por encima de las CMI que presenta dicha bacteria frente a ese antimicrobiano. %Texposición>CIM Tiempo

30 VALOR PREDICTIVO DEL ANTIBIOGRAMA1.- La CMI no es una medida química ó física 2.- Los factores del huésped son los más importantes 3.- La sensibilidad no garantiza el éxito. La Resistencia sí predice el fracaso

31 CATEGORIAS CLINICAS: En función del grado de respuesta del paciente al tratamientoSensible: Respuesta favorable en más del 95% de los pacientes infectados Intermedia: Respuesta favorable en el % de los pacientes Resistente: Respuesta favorable en menos del 90% de los pacientes

32 FINALIDADES DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANOCuración clínica del paciente Erradicación del patógeno (curación microbiológica) No producir efectos indeseables No seleccionar bacterias resistentes No alterar el medio ambiente

33 SELECCIÓN DEL ANTIMICROBIANOFundamento microbiológico Farmacocinética/Farmacodinamia (PK/PD) Pocos efectos indeseables Efectos beneficiosos no antibióticos Eficacia clínica y microbiológica Aceptación y cumplimiento

34 “EFECTOS COLATERALES”Los antimicrobianos no solo actuan sobre las bacterias que queremos erradicar, sino también sobre toda la flora del cuerpo humano. “EFECTOS COLATERALES”

36 TERAPEUTICA ANTIMICROBIANAEl objetivo del tratamiento es conseguir concentrar en el lugar de la infección suficiente cantidad de Ab. para inhibir ó destruir a los microorganismos Eagle 1948

37 EFECTO DE LAS ASOCIACIONES DE ANTIMICROBIANOSSinergismo A+B>2A ó 2B Antagonismo A+B Indiferencia A+B=A ó B Sumación A+B=2A ó 2B

38 REGLAS DE JAWETZ (1952) Bacteriostático + Bacteriostático = SumaciónBacteriostático+Bactericida = Puede ser antagónico Bactericida + Bactericida = Puede ser sinérgico

39 INDICACIONES DE LAS ASOCIACIONES1.- En espera de resultados en infecciones graves 2.- Infecciones mixtas no cubiertas por un solo antimicrobiano 3.- Reducir la dosis de un antimicrobiano tóxico 4.- Prevenir la aparición de resistencias 5.- Conseguir sinergias con bacterias multirresistentes

40 CONTROL TTO. ANTIMICROBIANOInformación para modificación del tratamiento empírico. Resultados del cultivo y antibiograma. Determinación de Niveles de Abs. Poder Bactericida del Suero del Paciente. Evaluación del fracaso del Tto.Resistencias.

41 NIVELES DE ANTIMICROBIANOS IndicacionesÍndice de eficacia terapéutica Infecciones graves con mala respuesta Penetración imprevisible (meningitis) Control de riesgo de toxicidad Aminoglucósidos Glucopéptidos Estudios básicos/ensayos clínicos.

42 NIVELES DE ANTIMICROBIANOS MuestrasSUERO DEL PACIENTE “PICO”: Aprox min. tras la dosis “VALLE”: Inmediatamente antes de la siguiente dosis

43 PODER BACTERICIDA DEL SUEROMÉTODO “IN VITRO” QUE CONSIDERA: PACIENTE (SUERO) MICROORGANISMO ANTIMICROBIANO(S)

44 PODER BACTERICIDA DEL SUERO IndicacionesENDOCARDITIS INFECCIOSA Osteomelitis aguda (Artritis séptica) Bacteríemia en neutropénicos

45 PODER BACTERICIDA DEL SUERO ValoraciónDilución del suero que mata al 99.9% del inóculo inicial ADECUADO: Pico: ≥1/32 Valle: ≥1/8 INADECUADO: Pico/Valle ≤ 1/2

46 FRACASO TTO. de ORIGEN MICROBIOLÓGICOSobreinfección: Microorganismos resistentes al tratamiento empleado (e.j. Enterococcus-cefalosporinas) Selecc.de Resistencias durante el tratamiento: Cultivo y Antibiograma Comparación de cepas para establecer su relación clonal

47 PRINCIPALES PROBLEMAS MUNDIALES DE RESISTENCIAStreptococcus pneumoniae Salmonella spp. Neisseria gonorrhoeae Mycobacterium tuberculosis Patógenos nosocomiales Multi-R. Plasmodium falciparum Hepatitis B Virus de la inmunodeficiencia humana

48 PRINCIPALES PATÓGENOS NOSOCOMIALES MULTIRRESISTENTESStaphylococcus aureus Resistente Meticilina Enterococcus Resistentes a Glucopéptidos Enterobacterias B.L.E.E. Enterobacterias hiperproductoras de AmpC Pseudomonas aeruginosa Multi-R Acinetobacter baumannii Multi-R